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    小柴胡軟膠囊制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究

    2015-07-13 13:12:09鐘彩金劉俊紅邱建波張秀娟邱燕祥
    廣東教育·職教版 2015年5期
    關(guān)鍵詞:質(zhì)量控制方法制備工藝

    鐘彩金 劉俊紅 邱建波 張秀娟 邱燕祥

    摘 要:本文對(duì)小柴胡軟膠囊制備工藝進(jìn)行了研究,提出了降低生產(chǎn)成本,提高生產(chǎn)效率的方法,為患者提供多一種劑型選擇;通過建立和完善小柴胡軟膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。

    關(guān)鍵詞:小柴胡軟膠囊;制備工藝;質(zhì)量控制方法

    中圖分類號(hào):G917 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1005-1422(2015)05-0105-03

    《中國藥典》2010年版原小柴胡片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【1】增加了君藥柴胡、臣藥姜半夏和佐藥黨參的鑒別項(xiàng),使質(zhì)量更可控和合理;因原工藝提取物料有一定的揮發(fā)性和熱不穩(wěn)定性成分入藥,在實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)所得干浸膏由于含有較多的糖類等物質(zhì),易吸濕,受熱易軟化,而且片劑制備工藝復(fù)雜,改成軟膠囊后,較原劑型更能與其工藝相適應(yīng),生產(chǎn)成本降低,生產(chǎn)效率提高;軟膠囊劑較片劑的外觀美觀,質(zhì)量穩(wěn)定,易于服用,崩解、釋放迅速,生物利用度高,患者更易接受。適合工業(yè)化大生產(chǎn)的新劑型小柴胡軟膠囊劑,為患者提供了更多的劑型選擇。

    一、制備工藝的研究

    1.工藝內(nèi)容物處方

    處方:柴胡 355.7g 姜半夏 177.5g 黃芩 133.5g 黨參 133.5g 甘草 133.5g 生姜 133.5g 大棗

    處方來源是根據(jù)《中國藥典》2010年版原小柴胡片的處方進(jìn)行調(diào)整而得,根據(jù)目前軟膠囊劑的生產(chǎn)技術(shù)水平,軟膠囊劑的內(nèi)容物含固體量一般不宜超過50%,而在45%左右在大生產(chǎn)上較易于控制,每粒裝量一般在0.65g以下,經(jīng)研究擬將相當(dāng)于4片片劑的藥材量制成5粒軟膠囊,每粒含藥材量為1.2g,規(guī)格為每粒裝0.62g,每次服用量為5~7粒,原片劑處方藥材總量為1502g,可制成1251粒軟膠囊(1502/1.2=1251),則制成1000粒軟膠囊的處方中各藥應(yīng)為原片劑處方的1000/1251倍,即為上述小柴胡軟膠囊的處方。

    2.制法

    以上七味,黨參66.7g及甘草粉碎成細(xì)粉,取142.2g采用濕熱滅菌法滅菌,備用,其余細(xì)粉與剩余黨參及柴胡、黃芩、大棗加水煎煮二次,第一次加7倍水,第二次加6倍水,每次煎煮1.5小時(shí),合并煎液,濾過,濾液減壓濃縮至適量;姜半夏、生姜照流浸膏與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄 I O),用70%的乙醇作溶劑,浸漬24小時(shí)后,以每分鐘1~3ml的速度緩緩滲漉,收集漉液1333.3ml,回收乙醇,與濃縮液合并,減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30~1.40(60℃)的稠膏,加入上述細(xì)粉,混勻,干燥,研細(xì),加輔料適量,混勻,壓制成1000粒膠丸,即得。

    3.丸芯配制工藝考查

    實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,當(dāng)小柴胡軟膠囊藥粉為45.0g,助懸劑蜂蠟的用量為4.5g (即4.5%),乳化劑大豆卵磷脂的用量為3.0g(即3.0%),加色拉油至100g時(shí),可滿足本產(chǎn)品的工藝及膠丸內(nèi)容物物理穩(wěn)定性方面的要求。

    4.制丸工藝

    (1)配制膠液。

    【處方】明 膠 100g 甘 油 50g 尼泊金乙酯 0.5g 三氧化二鐵 1.25g 純化水 100g

    【制法】先將尼泊金乙酯溶于二倍量的乙醇中;三氧化二鐵加6倍量純化水,研磨均勻,備用。取明膠、甘油及剩余水置不銹鋼夾層鍋內(nèi)密封,在真空下攪拌,等混勻后,加熱至75℃使鍋內(nèi)明膠熔化。緩緩放去鍋內(nèi)真空,在連續(xù)攪拌下加入三氧化二鐵漿液、尼泊金乙酯醇液,待攪拌均勻后減壓濃縮至水分約30%,取出,濾過,保溫備用。

    (2)壓丸,采用旋轉(zhuǎn)模壓法進(jìn)行壓丸。

    (3)定型干燥、洗丸、揀丸、包裝。新制的軟膠囊在溫度20~24℃,相對(duì)濕度30%以下的條件下在定型轉(zhuǎn)籠中定型干燥4小時(shí)以上, 用乙醇洗去膠丸外層蠟質(zhì),揮去乙醇,再送入干燥房?jī)?nèi),同條件下干燥約16小時(shí),直至膠丸干爽,硬度適中,取出,挑去不合格丸,用鋁塑泡罩包裝,外加鋁袋包裝,即得。

    按以上工藝進(jìn)行三批試生產(chǎn)研究,結(jié)果所得產(chǎn)品的各檢查項(xiàng)目均符合要求。

    5.小結(jié)

    綜上所述,小柴胡軟膠囊生產(chǎn)工藝確定為:以上七味,黨參66.7g及甘草粉碎成細(xì)粉,取142.2g,用熱壓法滅菌,備用,其余細(xì)粉與剩余黨參及柴胡、黃芩、大棗加水煎煮二次,第一次加7倍水,第二次加6倍水,每次煎煮1.5小時(shí),合并煎液,濾過,濾液減壓濃縮至適量;姜半夏、生姜照流浸膏與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法,用70%的乙醇作溶劑,浸漬24小時(shí)后,以每分鐘1~3ml的速度緩緩滲漉,收集漉液1333.3ml,回收乙醇,與濃縮液合并,減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30~1.40(60℃)的稠膏,加入上述細(xì)粉,混勻,70℃下干燥,粉碎過100目篩,所得細(xì)粉加處方量4.5%的蜂蠟和3.0%的大豆卵磷脂,并加適量色拉油調(diào)整每粒重量為0.62g,研磨配制成具有適宜流動(dòng)性、勻質(zhì)的囊芯液,壓丸,每丸裝0.62g,干燥,包裝,即得。

    二、三批樣品中試工藝研究

    為進(jìn)一步驗(yàn)證該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝,投料進(jìn)行三批次中試生產(chǎn)研究,每批按10倍處方量進(jìn)行投料。

    小柴胡軟膠囊制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究

    1.設(shè)備與藥品

    設(shè)備:TQ-6直筒式提取罐,DJE-2000三效濃縮蒸發(fā)器,CT-C-II熱風(fēng)循環(huán)烘箱,30 B萬能高效粉碎機(jī)組,F(xiàn)S0.6×1.5方形振蕩篩、RJNJ-2水浴式化膠罐,RJWJ-II軟膠囊機(jī),RJWG軟膠囊轉(zhuǎn)籠干燥機(jī),DPP-250II自動(dòng)泡罩包裝機(jī)等。

    藥品:柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗,蜂蠟、大豆卵磷脂、色拉油、明膠、甘油、三氧化二鐵、尼泊金乙酯,乙醇等。

    2.方法與結(jié)果

    (1)中試方法。處方中各藥按10倍處方量配齊,按上述擬定的制備方法制得膠丸。

    (2)中試結(jié)果。按上述擬定的制備工藝條件,生產(chǎn)三批中試樣品,測(cè)定各工藝過程中收率,結(jié)果如表1。

    3.結(jié)果分析

    由以上三批樣品中試結(jié)果可知,小柴胡軟膠囊生產(chǎn)各工藝過程:提取粉碎、囊芯液配制、制丸等收率數(shù)據(jù)較為穩(wěn)定、物料平衡,表明該工藝是符合生產(chǎn)要求的。

    三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

    1. 方法與結(jié)果

    (1)黃芩、甘草的薄層鑒別:因工藝無質(zhì)的變化,故參照2010版《中國藥典》中原小柴胡片項(xiàng)下黃芩、甘草的薄層鑒別方法[1]。

    (2)如法進(jìn)行試驗(yàn),供試品色譜中,在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置,顯相同顏色的斑點(diǎn)。取缺黃芩或甘草的陰性樣品進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果陰性對(duì)照在與黃芩或甘草對(duì)照藥材色譜的相應(yīng)的位置上無干擾。

    (3)柴胡的薄層鑒別。取本品內(nèi)容物2g加甲醇40ml,超聲20分鐘(59kHz,45W),濾過,濾液濃縮至5ml,作為供試品溶液。取缺柴胡的陰性樣品,同法制得陰性對(duì)照溶液。另取柴胡對(duì)照藥材1g,同法制得對(duì)照藥材溶液。分別吸取上述三種試液5μl,點(diǎn)于同一硅膠G板上,以乙酸乙酯-乙醇-水(8∶2∶1)展開,取出,晾干,噴以2%對(duì)二甲氨基苯甲醛的40%硫酸溶液,60℃加熱至斑點(diǎn)清晰,日光及紫外燈(365nm)檢視,可見供試品溶液在與對(duì)照藥材溶液斑點(diǎn)相同位置呈相同顏色斑點(diǎn),而缺柴胡的陰性樣品色譜在相應(yīng)位置上無干擾。

    (4)黨參的薄層鑒別(新增)[2]:取本品內(nèi)容物5g,加正丁醇20mL,超聲處理20min(59kHz,45W),濾過,濾液濃縮至0.5mL,作為供試品溶液。另取黨參對(duì)照藥材1g,同法制得對(duì)照藥材溶液。按處方配比,取除黨參外的其他藥材按工藝制成內(nèi)容物,再按供試品溶液制備方法制得陰性樣品溶液。照薄層色譜法(《中華人民共和國藥典》2010年版一部附錄VI B)實(shí)驗(yàn),吸取上述三種溶液5~10uL,分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上,以正丁醇-乙醇-水(15∶3∶2)為展開劑,展開,取出,晾干,噴以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中,在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的主斑點(diǎn),而陰性對(duì)照無此斑點(diǎn)。

    (5)姜半夏薄層色譜鑒別(新增)[3]:取本品內(nèi)容物10g加甲醇50mL,加熱回流30min,濾過,濾液濃縮至約0.5mL,作為供試品溶液。 另取姜半夏對(duì)照藥材3g,同法制得對(duì)照藥材溶液。按處方配比,取除姜半夏外的其他藥材按工藝制成內(nèi)容物,再按供試品溶液制備方法制得陰性樣品溶液。照薄層色譜法(《中華人民共和國藥典》2010年版一部附錄VI B)實(shí)驗(yàn),吸取上述四種溶液各10uL,分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上,以石油醚(60~90℃)-乙酸乙酯-冰醋酸(10∶7∶0.1)為展開劑,展開,取出,晾干,噴以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中,在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的主斑點(diǎn),而陰性對(duì)照無此斑點(diǎn)。

    2. 含量測(cè)定

    本品由小柴胡片劑改劑型而得。原2010版《中國藥典》小柴胡片劑標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下已有黃芩苷含量測(cè)定的指標(biāo)。故本品參照2010版《中國藥典》第509頁黃芩苷含量測(cè)定方法[1],該法操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好、專屬性高,可作為含量測(cè)定的方法。其方法學(xué)研究如下。

    (1)檢測(cè)波長(zhǎng)的確定:參照文獻(xiàn)[1]選用315nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。

    (2)流動(dòng)相的確定:參照文獻(xiàn)[1],選用甲醇-水-磷酸(47∶53∶0.2)為流動(dòng)相,經(jīng)過試驗(yàn),選用甲醇-水-磷酸(47∶53∶0.2)時(shí),樣品峰形對(duì)稱,理論板數(shù)按黃芩苷峰計(jì)算不低于3000。黃芩陰性樣品溶液在相同色譜條件下未見有干擾色譜峰。

    (3)供試品溶液制備:取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物,精密稱定約0.5g,置具塞錐形瓶中,精密加入70%乙醇50ml,密塞,稱定重量,超聲處理30min,放冷,再稱重,用70%乙醇補(bǔ)足減失的重量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液5ml,用70%乙醇稀釋,定容至10ml,即得。

    (4)對(duì)照品溶液制備:取黃芩苷對(duì)照品適量,精密稱定,加70%乙醇制成每1ml含黃芩苷60μg的溶液,即得。

    (5)線性關(guān)系考察。精密吸取濃度為0.061μg/μl的黃芩苷對(duì)照品溶液2.5μl 、5.0μl、 7.5μl、10.0μl、15μl、20.0μl,分別注入液相色譜儀,按上述色譜條件測(cè)定,記錄對(duì)照品峰面積, 以注入的對(duì)照品溶液所含黃芩苷的含量為橫坐標(biāo)(X), 對(duì)照品峰面積的積分值為縱坐標(biāo)(Y), 繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,求得回歸方程為: Y=6997+6.433e+005X, R=0.9998。結(jié)果表明, 注入的對(duì)照品溶液黃芩苷在0.1525μg~1.22μg間呈良好線性關(guān)系。

    (6)精密度考察。取同一供試品,按[含量測(cè)定]項(xiàng)下方法重復(fù)測(cè)定5次,試驗(yàn)結(jié)果平均峰面積為336657,峰面積的RSD為0.52% 。由此可知儀器的精密度符合要求。

    (7)穩(wěn)定性考察:取同一批樣品,按樣品制備方法制備供試品溶液,精密吸取10μl,間隔2小時(shí)測(cè)定其含量,測(cè)定供試品溶液峰面積RSD為0.77% ( n=5), 結(jié)果表明供試品溶液在10h內(nèi)穩(wěn)定。

    (8)回收率考察:采用加樣回收法,分別精密稱取已知含量(9.934mg/g)的樣品適量,分別加入0.061ug/ul的黃芩苷對(duì)照品溶液1ml使其含量為100%,按樣品測(cè)定方法制備供試液,依法測(cè)定,結(jié)果平均回收率=99.83%(n=6),RSD=1.29% 。由上述結(jié)果說明方法回收率較好。

    (9)樣品測(cè)定:分別取三批小柴胡軟膠囊,按樣品制備方法制備樣品。分別精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10μl,注入液相色譜儀,以外標(biāo)法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果140801批, 140802批140803批中黃芩苷的平均含量( mg/粒 )分別為6.363, 5.702, 6.056。

    四、結(jié)論與討論

    鑒別方法項(xiàng)下樣品和供試品色譜行為良好,特征斑點(diǎn)明顯,專屬性強(qiáng),可作為小柴胡軟膠囊的鑒別標(biāo)準(zhǔn)。

    含量測(cè)定方法學(xué)考察項(xiàng)目指標(biāo)均達(dá)到要求,證明該含量測(cè)定方法可行。參考原標(biāo)準(zhǔn)中小柴胡片的黃芩苷限量,即本品每片(每片相當(dāng)于總藥材1.5g)含黃芩以黃芩苷計(jì),不得少于含量2.0mg,同時(shí)考慮到藥材的來源并參考三批樣品的含量測(cè)定的結(jié)果,暫定小柴胡軟膠囊中黃芩苷的限量標(biāo)準(zhǔn),即本品每粒(相當(dāng)于總藥材1.2g)含黃芩以黃芩苷計(jì),不低于2.0mg/粒,我們將在生產(chǎn)中繼續(xù)積累相關(guān)數(shù)據(jù),制定更為合理的含量限度。

    參考文獻(xiàn):

    [1]中國藥典委員會(huì). 中國藥典(一部)[M]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

    [2]車曉彥.養(yǎng)陰降糖片的薄層色譜鑒別[J] .時(shí)珍國醫(yī)國藥,2001(5).

    [3] 蔣俊春.仙術(shù)健胃膠囊中半夏的薄層色譜鑒別方法[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2010(16).

    責(zé)任編輯 陳春陽

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