酚酸類化合物抗肝細(xì)胞癌作用機(jī)制及應(yīng)用的研究進(jìn)展

趙健 張露瀠 李婉螢 陳浩坤 曾榛 李赫偉 宋家樂(lè)

摘 要 目的：總結(jié)酚酸類化合物抗肝細(xì)胞癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展。方法：以“酚酸”“肝細(xì)胞癌”“抗癌機(jī)制”“Hepatocellular carcinoma”“HCC”“Phenolic acid”“Anti-cancer mechanism”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2000年1月-2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)酚酸類化合物抗肝細(xì)胞癌的作用機(jī)制，以及在藥物研發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：酚酸類化合物主要通過(guò)阻滯細(xì)胞周期，減緩細(xì)胞有絲分裂速率，調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子抑制肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，通過(guò)調(diào)控微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）-Ⅱ信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬，以及激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。其作用機(jī)制主要是抑制肝癌細(xì)胞增殖（如柯里拉京、齊墩果酸、藤黃酸、熊果酸等）、抑制肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移（如銀杏酸、科羅索酸、藤黃酸等）、促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬（如松蘿酸、鼠尾草酸、甘草次酸等）、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡（如土荊酸乙酯、沒(méi)食子酸、柯里拉京等）等;同時(shí)，酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發(fā)中具有降低化療藥物對(duì)正常組織器官的毒副作用以及提高其抗癌活性等作用（如齊墩果酸納米粒、熊果酸納米粒、熊果酸納米粒等）。但是，由于酚酸類化合物抗肝細(xì)胞癌機(jī)制復(fù)雜，常激活多條通路協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，因此其作用機(jī)制尚需更深入研究。

關(guān)鍵詞 酚酸類化合物;肝細(xì)胞癌;作用機(jī)制;應(yīng)用

肝癌是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其大部分屬于肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），后文簡(jiǎn)稱為肝癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2018年全球新發(fā)肝癌約84.1萬(wàn)例，其中中國(guó)新發(fā)病例數(shù)占46.7%[1]。肝癌的發(fā)病原因至今尚不明確，大量研究表明，病毒感染、黃曲霉毒素、血脂紊亂、酒精、遺傳因素、高血壓、性激素紊亂等均與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)[2-3]。目前，臨床仍以手術(shù)為肝癌的主要治療手段，但由于肝癌發(fā)病早期病情隱匿，且無(wú)明顯癥狀，確診時(shí)多已為中晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，故術(shù)后患者的滿意度及生存率均較差，因此積極尋找有效的肝癌防治藥物是目前研究的熱點(diǎn)。

酚酸類化合物廣泛分布于自然界中，屬植物次生代謝物，按其結(jié)構(gòu)的不同可分為羥基苯甲酸型和羥基肉桂酸型。常見(jiàn)的羥基苯甲酸型包括沒(méi)食子酸、鞣花酸、銀杏酸等;羥基肉桂酸型包括綠原酸、咖啡酸、丹酚酸等。酚酸類化合物作用多樣，具有抗菌[4]、抗病毒[5]、抗氧化[6]等生物學(xué)活性。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)酚酸類化合物可通過(guò)阻滯細(xì)胞周期，減緩細(xì)胞有絲分裂速率，激活白介素相關(guān)因子、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）等信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞增殖;通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGFR）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）信號(hào)通路及其下游因子調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子抑制肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移;通過(guò)調(diào)控LC3-Ⅱ、磷酯酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）等信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬，以及影響p53、凋亡前體蛋白（Bax）、MAPK等信號(hào)因子，激活胱天蛋白酶3（Caspase- 3）誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡;同時(shí)酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發(fā)中具有降低化療藥物對(duì)正常組織器官的毒副作用以及提高其抗癌活性等作用[7]。因此，筆者以“酚酸”“肝細(xì)胞癌”“抗癌機(jī)制”“Hepatocellular carcinoma”“HCC”“Phenolic acid”“Anti-cancer mechanism”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2000年1月-2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。本文就近年來(lái)酚酸類化合物抗肝癌作用機(jī)制及應(yīng)用方面取得的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為肝癌的臨床防治提供更多的理論依據(jù)。

1 酚酸類化合物抗肝癌的主要機(jī)制

1.1 抑制肝癌細(xì)胞的增殖

阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)具有重要的作用。細(xì)胞分裂周期蛋白2（Cdc2）是一種重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，是絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶家族成員，在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞周期活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。細(xì)胞周期蛋白B1（Cyclin B1）與Cdc2結(jié)合形成Cyclin B1/Cdc2復(fù)合物后可加速細(xì)胞的有絲分裂[9]。Ming Y等[10]發(fā)現(xiàn)，采用柯里拉京處理肝癌SMMC- 7721細(xì)胞24 h后，細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，細(xì)胞內(nèi)? ? Cyclin B1與Cdc2蛋白的表達(dá)水平顯著下降，這提示柯里拉京可通過(guò)調(diào)控Cyclin B1/Cdc2復(fù)合物的生成，從而抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。低濃度的齊墩果酸同樣具有抑制Cyclin B1/Cdc2復(fù)合物生成的作用，可使肝癌Bel-7402細(xì)胞阻滯于G2/M期，減緩其進(jìn)行有絲分裂，從而抑制Bel-7402細(xì)胞增殖[11]。高表達(dá)的UNC119蛋白可通過(guò)分泌型糖蛋白/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號(hào)通路促進(jìn)惡性腫瘤的增殖[12]，而藤黃酸可通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)UNC119蛋白的表達(dá)，抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）/β-catenin信號(hào)通路，阻滯肝癌Hep3B細(xì)胞周期于G0/G1期，抑制其增殖，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[13]。

此外，酚酸類化合物可通過(guò)干擾、調(diào)控細(xì)胞增殖的相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用，如通過(guò)p38 MAPK信號(hào)通路可調(diào)節(jié)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的活性，從而調(diào)控氧化應(yīng)激、炎癥、增殖、凋亡等多種生物學(xué)功能[14]。研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸可增加胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）及其下游轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子O3a（FOXO3a）的表達(dá)，促進(jìn)p38 MAPK磷酸化，進(jìn)而抑制肝癌HepG2、Bel-7402細(xì)胞的增殖活性[15]。同時(shí)，熊果酸可通過(guò)激活膽固醇調(diào)節(jié)元件蛋白2（SREBP-2）的表達(dá)，增加膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的合成，減弱增殖相關(guān)信號(hào)的傳導(dǎo)，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖[16]。綠原酸可通過(guò)下調(diào)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的蛋白表達(dá)，抑制MAPK信號(hào)通路，阻滯HepG2細(xì)胞周期于S期，從而抑制其生長(zhǎng)。綠原酸可通過(guò)下調(diào)HepG2移植瘤裸鼠腫瘤組織中基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）的蛋白水平，降低MMP-2與組織抑制劑金屬蛋白酶2（TIMP-2）的比值，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，發(fā)揮腫瘤的抑制作用[17]。此外，沒(méi)食子酸可通過(guò)調(diào)控白細(xì)胞介素（IL）-8的水平，從而抑制HepG2細(xì)胞增殖[18];綠原酸聯(lián)合5-氟尿嘧啶可抑制HepG2、Hep3B細(xì)胞增殖[19];柯里拉京聯(lián)合順鉑能抑制Hep3B細(xì)胞增殖[20]。上述研究均證明，部分酚酸類化合物對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用與其調(diào)控增殖相關(guān)信號(hào)通路的傳導(dǎo)有關(guān)。具有抑制肝癌細(xì)胞增殖作用的酚酸類化合物詳見(jiàn)表1。

1.2 抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

侵襲和轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶脫落，穿越基底膜進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)，并隨血液和淋巴擴(kuò)散至全身各組織器官的多因素、多步驟共同參與調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程，是惡性腫瘤重要的生物學(xué)特性之一[21]。MMPs是具有降解基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)能力的一類蛋白水解酶，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)?；啄さ闹饕煞质洽粜湍z原蛋白，MMP-2和MMP-9均為Ⅳ型膠原蛋白的特異性降解酶，有助于腫瘤細(xì)胞突破基底膜發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。體外研究發(fā)現(xiàn)，銀杏酸能上調(diào)HepG2細(xì)胞中E-鈣黏蛋白（E-cadherin）與緊密連接蛋白1（ZO-1）的表達(dá)，并抑制MMP-2、MMP-9、波形蛋白（Vimentin）、N-cadherin的表達(dá)，通過(guò)調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子活化起到抑制肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[23]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2/酪氨酸激酶/黏著斑激酶（VEGFR2/Src/FAK）是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子跨膜信號(hào)傳遞中的一條下游通路，與細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)等多種生物學(xué)行為密切相關(guān)[24]?？屏_索酸可通過(guò)抑制VEGFR2/Src/FAK/Cdc42軸中VEGFR2磷酸化，下調(diào)酪氨酸蛋白激酶表達(dá)，減少FAK磷酸化，降低Cdc42蛋白表達(dá)，抑制肌動(dòng)蛋白重排，最終抑制肝癌Huh7細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[25]。此外，整合素β1（Integrin β1）和Ras homologous（Rho）也參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移：Integrin β1負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附作用;Rho作為重要的分子開(kāi)關(guān)，通過(guò)促進(jìn)應(yīng)力纖維的形成和伸展、肌動(dòng)蛋白束收縮，進(jìn)而影響細(xì)胞極性、形態(tài)、侵襲和轉(zhuǎn)移等多種重要的細(xì)胞活動(dòng)[26-27]。Park MS等[28]發(fā)現(xiàn)，藤黃酸通過(guò)下調(diào)Integrin β1和RhoA等蛋白表達(dá)，抑制Integrin β1/Rho家族介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制細(xì)胞骨架和肌動(dòng)蛋白重排，并能通過(guò)降低MMP-2、MMP-9以及核因子κB（NF-κB）蛋白表達(dá)，從而抑制高轉(zhuǎn)移性肝癌SK-Hep1細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。具有抑制肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移作用的酚酸類化合物詳見(jiàn)表2。

1.3 促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬

自噬是一種由溶酶體介導(dǎo)的高保守性細(xì)胞的死亡過(guò)程，其通過(guò)細(xì)胞組分的自我分解或清除受損細(xì)胞器來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。LC3-Ⅱ在自噬中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是自噬啟動(dòng)的標(biāo)志性蛋白之一[29]。Yurdacan B等[30]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)松蘿酸處理后肝癌HepG2、SNU-449細(xì)胞中LC3-Ⅱ蛋白的表達(dá)水平顯著提高，細(xì)胞內(nèi)雙層膜結(jié)構(gòu)形成自噬囊泡，從而誘發(fā)細(xì)胞自噬。Wu Q等[31]通過(guò)耐索拉非尼人肝癌HCO2細(xì)胞和索拉非尼敏感人肝癌Huh7細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸和維生素D聯(lián)合索拉非尼可通過(guò)激活LC3蛋白，促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬的發(fā)生。盡管大部分研究顯示，酚酸類化合物可誘發(fā)殺傷性自噬效應(yīng)，但在某些情況下，酚酸類化合物也表現(xiàn)為保護(hù)性自噬。韋慶祝等[32]以甘草次酸聯(lián)合胺碘酮處理HepG2細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，甘草次酸能誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞通過(guò)提高LC3-Ⅱ蛋白水平啟動(dòng)自噬，從而減緩胺碘酮造成的細(xì)胞毒性損傷，發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞的作用。

mTOR是細(xì)胞自噬中重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可由PI3K/Akt、MAPK等上游信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控，當(dāng)其受抑制時(shí)可促進(jìn)自噬活動(dòng)[33]。研究提示，齊墩果酸可通過(guò)調(diào)控肝癌細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平，影響細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制PI3K/Akt/mTOR通路，使LC3-Ⅱ表達(dá)水平升高，從而誘發(fā)自噬[34]。丹酚酸B可通過(guò)抑制Akt/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)SK-Hep1、Bel-7402細(xì)胞發(fā)生自噬，并通過(guò)線粒體凋亡途徑誘發(fā)肝癌細(xì)胞凋亡，與自噬協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用[35]。此外，積雪草酸也能負(fù)調(diào)控mTOR的表達(dá)，通過(guò)非p53依賴方式激活LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)來(lái)增強(qiáng)SMMC-7721細(xì)胞自噬[36]。具有促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬作用的酚酸類化合物詳見(jiàn)表3。

1.4 誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱Ⅰ型程序性細(xì)胞死亡，是指在一定的生理和病理?xiàng)l件下通過(guò)嚴(yán)密的基因調(diào)控，自發(fā)、有序地清除細(xì)胞，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的過(guò)程。在細(xì)胞中，線粒體是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的主要細(xì)胞器，線粒體凋亡通路可被多種刺激激活，如紫外線、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和DNA斷裂等，這些刺激最終導(dǎo)致線粒體膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而引起凋亡[37]。酚酸類化合物主要通過(guò)線粒體凋亡信號(hào)通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，例如Zhang H等[38]發(fā)現(xiàn)，土荊皮乙酸能夠抑制Akt/GSK-3β/β-catenin信號(hào)通路，通過(guò)上調(diào)Bax和Caspase-3的表達(dá)，并下調(diào)PARP蛋白表達(dá)，通過(guò)線粒體凋亡途徑來(lái)誘發(fā)肝癌HepG2、SK-Hep1、Hub7細(xì)胞等發(fā)生凋亡。同時(shí)，沒(méi)食子酸也能誘導(dǎo)肝癌SMMC- 7721細(xì)胞發(fā)生線粒體途徑凋亡，從而抑制其增殖[39-40]。此外，Deng Y等[41]發(fā)現(xiàn)，柯里拉京通過(guò)p53蛋白和細(xì)胞色素C介導(dǎo)線粒體凋亡途徑，來(lái)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，且能通過(guò)外源性死亡受體凋亡途徑引起肝癌細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與提高凋亡調(diào)控蛋白Fas的表達(dá)水平、引起Caspase-8活化有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，酚酸類化合物聯(lián)合放化療可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療治療的敏感性，例如Zhong C等[42]研究發(fā)現(xiàn)，鞣花酸可通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞色素C啟動(dòng)線粒體凋亡途徑，誘發(fā)HepG2、SMMC-7721細(xì)胞凋亡，顯著增強(qiáng)鞣花酸聯(lián)合阿霉素（DOX）的抗癌活性;而在裸鼠肝癌皮下瘤模型中發(fā)現(xiàn)，鞣花酸聯(lián)合低劑量DOX可顯著抑制皮下瘤的增長(zhǎng)，并降低高劑量DOX對(duì)心肌的損傷。在桂皮酸聯(lián)合順鉑干預(yù)肝癌MHCC97細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)用能夠通過(guò)Caspase-3依賴途徑誘導(dǎo)凋亡發(fā)生，明顯抑制MHCC97細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[43]。而在射線輻射的HepG2細(xì)胞模型中，鞣花酸預(yù)處理組相較未處理組的細(xì)胞存活率降低30%以上，其作用機(jī)制與促進(jìn)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)、促凋亡蛋白Bax和凋亡效應(yīng)蛋白Caspase-3的活化有關(guān)[44]。

此外，酚酸類化合物殺傷肝癌細(xì)胞的作用機(jī)制是通過(guò)多條通路協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)的。MAPK信號(hào)通路在調(diào)控細(xì)胞炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、生長(zhǎng)發(fā)育、死亡等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，部分酚酸類化合物通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[45]。Yurdacan B等[46]研究發(fā)現(xiàn)，松蘿酸聯(lián)合索拉非尼可通過(guò)抑制MAPK通路中酪氨酸激酶和Ser/Thr激酶，來(lái)誘發(fā)HepG2、SNU-449細(xì)胞凋亡。p38 MAPK和ERK1/2是MAPK信號(hào)通路的兩條主要途徑，經(jīng)藤黃酸處理后的HepG2細(xì)胞線粒體膜結(jié)構(gòu)呈腫脹、破裂，細(xì)胞核呈濃縮、碎裂等凋亡表現(xiàn);進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，藤黃酸可通過(guò)激活p38 MAPK和ERK1/2及其下游蛋白分子，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞經(jīng)線粒體凋亡途徑發(fā)生凋亡[47]。Roy G等[48]用毛冬青酸干預(yù)HepG2、SMMC- 7721細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，毛冬青酸可顯著提高自噬和凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，影響肝癌細(xì)胞增殖，其關(guān)鍵作用機(jī)制在于激活MAPK和Akt/mTOR自噬通路的傳導(dǎo)，這一結(jié)果也表明毛冬青酸是一種潛在的多靶點(diǎn)腫瘤抑制劑。具有誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡作用的酚酸類化合物詳見(jiàn)表4。

2 酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發(fā)中的應(yīng)用

酚酸類化合物的抗腫瘤效果明顯，但存在部分酚酸類化合物溶解度較差及生物利用度不高等問(wèn)題，因此積極尋找有效的載藥體系、提高其生物利用度、降低肝癌放化療的毒副作用顯得尤為重要。齊墩果酸屬五環(huán)三萜類化合物，具有抗炎、抗腫瘤、降糖等多種藥理活性，但因其水溶性差、生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用的范圍[49-50]。Khan MW等[51]發(fā)現(xiàn)，微乳液法制備的齊墩果酸和順鉑碳酸鈣納米粒能夠通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR通路并上調(diào)p53蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制其增殖。Zhao R等[52]發(fā)現(xiàn)，納米粒包封熊果酸和索拉非尼對(duì)HCC裸鼠肺部轉(zhuǎn)移瘤具有較好的抑制效果。而采用超聲震蕩法包埋法制備的熊果酸納米粒，也能抑制SMMC-7721細(xì)胞中MMP-9的活化，從而抑制細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[53]。

隨著研究的深入，如綠原酸[54]、齊墩果酸[55]、甘草次酸[56]等酚酸類化合物被制成片劑、注射劑，取得了更好的抗腫瘤效果。例如吳強(qiáng)等[57]研究發(fā)現(xiàn)，相較于桂皮酸溶液，腹腔注射桂皮酸脂質(zhì)體對(duì)裸鼠肝癌移植瘤表現(xiàn)出更好的抑制活性。肝素作為一種抗凝劑被廣泛用于臨床治療中，有研究顯示，肝素可有效抑制肝癌細(xì)胞的增殖和遷移等生物學(xué)行為[58]。金小涵等[59]將齊墩果酸脂質(zhì)體與肝素脂質(zhì)體注射到小鼠尾靜脈后發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體聯(lián)合應(yīng)用能有效抑制肝癌實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，與聯(lián)合使用齊墩果酸和肝素溶液的對(duì)照組比較，脂質(zhì)體聯(lián)合應(yīng)用組的效果更好，對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制率提高了30%以上。Qian Z等[60]采用Ⅰ期臨床試驗(yàn)對(duì)21名癌癥晚期患者（包含2例肝癌患者）進(jìn)行熊果酸脂質(zhì)體多劑量給藥治療，使用低劑量注射給藥時(shí)，未見(jiàn)患者發(fā)生明顯不良反應(yīng);使用較高劑量口服給藥時(shí)，參與試驗(yàn)的肝癌患者病情無(wú)明顯變化，但有1例肺癌患者腫瘤明顯縮小。該研究表明，酚酸類化合物具有潛在抗癌活性，對(duì)癌癥晚期患者給予一定劑量治療是安全的。酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發(fā)中的應(yīng)用情況詳見(jiàn)表5。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，酚酸類化合物因其低毒、高效、來(lái)源廣泛等特點(diǎn)，已成為研究者關(guān)注的一類極具潛在開(kāi)發(fā)價(jià)值的抗癌藥物。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，酚酸類化合物抗肝癌具有多靶點(diǎn)、多步驟、多途徑等特點(diǎn)，其作用主要通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞增殖、抑制肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡等機(jī)制實(shí)現(xiàn);同時(shí)，酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發(fā)中具有降低化療藥物對(duì)正常組織器官的毒副作用以及提高其抗癌活性等作用。目前，對(duì)酚酸類化合物的研究主要以體外研究為主，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及臨床研究開(kāi)展較少，故此類化合物在體內(nèi)的抗肝癌效果如何尚待進(jìn)一步研究。但是，由于酚酸類化合物抗肝癌機(jī)制復(fù)雜，常激活多條通路協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，筆者建議可從基礎(chǔ)研究與臨床研究?jī)蓚€(gè)層面對(duì)酚酸類化合物的抗肝癌活性展開(kāi)后續(xù)研究，并積極尋找活性更強(qiáng)的酚酸類化合物或修飾、合成酚酸類化合物，為進(jìn)一步推進(jìn)該類化合物向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化提供參考。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] BRAY F，F(xiàn)ERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al. Glo- bal cancer statistics 2018：globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[ 2 ] SAGNELLI E，MACERA M，RUSSO A，et al. Epidemiological and etiological variations in hepatocellular carcinoma[J]. Infection，2020，48（1）：7-17.

[ 3 ] SAYINER M，GOLABI P，YOUNOSSI ZM. Disease burden of hepatocellular carcinoma：a global perspective[J]. Dig Dis Sci，2019，64（4）：910-917.

[ 4 ] WU YH，ZHANG BY，QIU LP，et al. Structure properties and mechanisms of action of naturally originated phenolic acids and their derivatives against human viral infections[J]. Curr Med Chem，2017，24（38）：4279-4302.

[ 5 ] WU YH. Naturally derived anti-hepatitis B virus agents and their mechanism of action[J]. World J Gastroenterol，2016，22（1）：188-204.

[ 6 ] SPINOLA V，PINTO J，CASTILHO PC. Identification and quantification of phenolic compounds of selected fruits from madeira island by HPLC-DAD-ESI-MS（n） and screening for their antioxidant activity[J]. Food Chem，2015. DOI：10.1016/j.foodchem.2014.09.163.

[ 7 ] ESPINDOLA KM，F(xiàn)ERREIRA RG，NARVAEZ LE，et al. Chemical and pharmacological aspects of caffeic acid and its activity in hepatocarcinoma[J]. Front Oncol，2019. DOI：10.3389/fonc.2019.00541.

[ 8 ] ROSKOSKI R JR. ERK1/2 MAP kinases：structure，function，and regulation[J]. Pharmacol Res，2012. DOI：10. 1016/j.phrs.2012.04.005

[ 9 ] CHOI HJ，ZHU BT. Role of cyclin B1/Cdc2 in mediating Bcl-xL phosphorylation and apoptotic cell death following nocodazole-induced mitotic arrest[J]. Mol Carcinog，2014，53（2）：125-137.

[10] MING Y，ZHENG Z，CHEN L，et al. Corilagin inhibits hepatocellular carcinoma cell proliferation by inducing G2/M phase arrest[J]. Cell Biol Int，2013，37（10）：1046- 1054.

[11] 劉玲，趙建龍，王建剛.齊墩果酸誘導(dǎo)人肝癌Bel-7402細(xì)胞G2/M期阻滯及凋亡的機(jī)制研究[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40（24）：4897-4902.

[12] LIU Z，ZHANG Y，XU Z. UNC119 promotes the growth and migration of hepatocellular carcinoma via Wnt/beta-catenin and TGF-beta/EMT signaling pathways[J]. J BUON，2018，23（1）：185-187.

[13] WU L，GUO H，SUN H，et al. UNC119 mediates gambo- gic acid-induced cell-cycle dysregulation through the? Gsk3β/β-catenin pathway in hepatocellular carcinoma cells[J]. Anticancer Drugs，2016，27（10）：988-1000.

[14] NAM YJ，LEE CS. Protocatechuic acid inhibits Toll-like receptor-4-dependent activation of NF-kappaB by suppressing activation of the Akt，mTOR，JNK and p38- MAPK[J]. Int Immunopharmacol，2018. DOI：10.1016/j. intimp.2017.12.024.

[15] YANG LJ，TANG Q，WU J，et al. Inter-regulation of IGFBP1 and FOXO3a unveils novel mechanism in ursolic acid-inhibited growth of hepatocellular carcinoma cells[J]. J Exp Clin Cancer Res，2016. DOI：10.1186/s13046-016- 0330-2.

[16] KIM GH，KAN SY，KANG H，et al. Ursolic acid suppre- sses cholesterol biosynthesis and exerts anti-cancer effects in hepatocellular carcinoma cells[J]. Int J Mol Sci，2019. DOI：10.3390/ijms20194767.

[17] YAN Y，LIU N，HOU N，et al. Chlorogenic acid inhibits hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo[J]. J Nutr Biochem，2017. DOI：10.1016/j.jnutbio.2017.04.007.

[18] LIMA KG，KRAUSE GC，SCHUSTER AD，et al. Gallic acid reduces cell growth by induction of apoptosis and reduction of IL-8 in HepG2 cells[J]. Biomed Pharmacother，2016. DOI：10.1016/j.biopha.2016.10.048.

[19] YAN Y，LI J，HAN J，et al. Chlorogenic acid enhances the effects of 5-fluorouracil in human hepatocellular carcinoma cells through the inhibition of extracellular signal-regulated kinases[J]. Anticancer Drugs，2015，26（5）：540-546.

[20] GAMBARI R，HAU DK，WONG WY，et al. Sensitization of Hep3B hepatoma cells to cisplatin and doxorubicin by corilagin[J]. Phytother Res，2014，28（5）：781-783.

[21] JIANG WG，SANDERS AJ，KATOH M，et al. Tissue invasion and metastasis：molecular，biological and clinical perspectives[J]. Semin Cancer Biol，2015. DOI：10.1016/j.semcancer.2015.03.008.

[22] JABLONSKA-TRYPUC A，MATEJCZYK M，ROSOCHACKI S. Matrix metalloproteinases （MMPs），the main extracellular matrix （ECM） enzymes in collagen degradation，as a target for anticancer drugs[J]. J Enzyme Inhib Med Chem，2016，31（Supl）：177-183.

[23] LI H，MENG X，ZHANG D，et al. Ginkgolic acid suppresses the invasion of HepG2 cells via downregulation of HGF/cMet signaling[J]. Oncol Rep，2019，41（1）：369- 376.

[24] 董宏超，翟校楓. VEGFA-VEGFR2相關(guān)信號(hào)蛋白作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（9）：2231- 2233.

[25] KU CY，WANG YR，LIN HY，et al. Corosolic acid inhi- bits hepatocellular carcinoma cell migration by targeting the VEGFR2/Src/FAK pathway[J]. PLoS One，2015. DOI：10.1371/journal.pone.0126725.

[26] 肖英，程愛(ài)蘭.細(xì)胞骨架在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床，2016，43（22）：1007-1011.

[27] RIDLEY AJ. Rho GTPase signalling in cell migration[J]. Curr Opin Cell Biol，2015. DOI：10.1016/j.ceb.2015.08. 005.

[28] PARK MS，KIM NH，KANG CW，et al. Antimetastatic effects of gambogic acid are mediated via the actin cytoske- leton and NF-kappaB pathways in SK-HEP1 cells[J]. Drug Dev Res，2015，76（3）：132-142.

[29] CLARKR AJ，SIMON AK. Autophagy in the renewal，differentiation and homeostasis of immune cells[J]. Nat Rev Immunol，2019，19（3）：170-183.

[30] YURDACAN B，EGELI U，ESKILER GG，et al. The role of usnic acid-induced apoptosis and autophagy in hepatocellular carcinoma[J]. Hum Exp Toxicol，2019，38（2）：201-215.

[31] WU Q，WANG X，PHAM K，et al. Enhancement of sora- fenib-mediated death of hepatocellular carcinoma cells by carnosic acid and vitamin D2 analog combination[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2019. DOI：10.1016/j.jsbmb.2019. 105524.

[32] 韋慶祝，何黎黎，王曉云，等.胺碘酮聯(lián)合甘草次酸增強(qiáng)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡和自噬的實(shí)驗(yàn)研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，49（5）：689-693.

[33] ROUX PP，TOPISIROVIC I. Signaling pathways involved in the regulation of mRNA translation[J]. Mol Cell Biol，2018. DOI：10.1128/MCB.00070-18.

[34] SHI Y，SONG Q，HU D，et al. Oleanolic acid induced autophagic cell death in hepatocellular carcinoma cells via PI3K/Akt/mTOR and ROS-dependent pathway[J]. Korean J Physiol Pharmacol，2016，20（3）：237-243.

[35] GONG L，DI C，XIA X，et al. AKT/mTOR signaling pathway is involved in salvianolic acid B-induced autophagy and apoptosis in hepatocellular carcinoma cells[J]. Int J Oncol，2016，49（6）：2538-2548.

[36] 蘇棋，王獻(xiàn)哲，梁聰，等.積雪草酸對(duì)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖和自噬的影響[J].中國(guó)癌癥防治雜志，2019，11（2）：121-125.

[37] BURKE PJ. Mitochondria，bioenergetics and apoptosis in cancer[J]. Trends Cancer，2017，3（12）：857-870.

[38] ZHANG H，LI J C，LUO H，et al. Pseudolaric acid B exhibits anti-cancer activity on human hepatocellular carcinoma through inhibition of multiple carcinogenic signa- ling pathways[J]. Phytomedicine，2019. DOI：10.1016/j.phymed.2018.11.019.

[39] SUN G，ZHANG S，XIE Y，et al. Gallic acid as a selective anticancer agent that induces apoptosis in SMMC-7721 human hepatocellular carcinoma cells[J]. Oncol Lett，2016，11（1）：150-158.

[40] 李沐涵，王明艷，趙鳳鳴，等.沒(méi)食子酸誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721凋亡機(jī)制的探討[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，30（5）：657-661.

[41] DENG Y，LI X，LI X，et al. Corilagin induces the apoptosis of hepatocellular carcinoma cells through the mitochondrial apoptotic and death receptor pathways[J]. Oncol Rep，2018，39（6）：2545-2552.

[42] ZHONG C，QIU S，LI J，et al. Ellagic acid synergistically potentiates inhibitory activities of chemotherapeutic agents to human hepatocellular carcinoma[J]. Phytomedicine，2019. DOI：10.1016/j.phymed.2019.152921.

[43] 邵軍良，韓明芳，黎運(yùn)呈.桂皮酸聯(lián)合順鉑對(duì)人肝癌MHCC97細(xì)胞的增殖抑制和凋亡誘導(dǎo)作用[J].中國(guó)病理生理雜志，2013，29（7）：1219-1224.

[44] DAS U，BISWAS S，Chattopadhyay S，et al. Radiosensiti- zing effect of ellagic acid on growth of hepatocellular carcinoma cells：an in vitro study[J]. Sci Rep，2017. DOI：10. 1038/s41598-017-14211-4.

[45] KIM EK，CHOI EJ. Compromised MAPK signaling in human diseases：an update[J]. Arch Toxicol，2015，89（6）：867-882.

[46] YURDACAN B，EGELI U，GUNEY ESKILER G，et al. Investigation of new treatment option for hepatocellular carcinoma：a combination of sorafenib with usnic acid[J]. J Pharm Pharmacol，2019，71（7）：1119-1132.

[47] YAN F，WANG M，LI J，et al. Gambogenic acid induced mitochondrial-dependent apoptosis and referred to phospho-Erk1/2 and phospho-p38 MAPK in human hepatoma HepG2 cells[J]. Environ Toxicol Pharmacol，2012，33（2）：181-190.

[48] ROY G，GUAN S，LIU H，et al. Rotundic acid induces DNA damage and cell death in hepatocellular carcinoma through AKT/mTOR and MAPK pathways[J]. Front Oncol，2019. DOI：10.3389/fonc.2019.00545.

[49] 鮑旭，高萌，徐紅，等.兩種齊墩果酸納米粒的體外細(xì)胞攝取研究[J].中國(guó)藥房，2014，25（9）：800-803.

[50] WANG JL，REN C H，F(xiàn)ENG J，et al. Oleanolic acid inhi- bits mouse spinal cord injury through suppressing inflammation and apoptosis via the blockage of p38 and JNK MAPKs[J]. Biomed Pharmacother，2020. DOI：10.1016/j.biopha.2019.109752.

[51] KHAN MW，ZHAO P，KHAN A，et al. Synergism of cisplatin-oleanolic acid co-loaded calcium carbonate nanoparticles on hepatocellular carcinoma cells for enhanced apoptosis and reduced hepatotoxicity[J]. Int J Nanomedicine，2019. DOI：10.2147/IJN.S196651.

[52] ZHAO R，LI T，ZHENG G，et al. Simultaneous inhibition of growth and metastasis of hepatocellular carcinoma by co-delivery of ursolic acid and sorafenib using lactobionic acid modified and pH-sensitive chitosan-conjugated mesoporous silica nanocomplex[J]. Biomaterials，2017. DOI：10.1016/j.biomaterials.2017.07.030.

[53] SHEN Z，LI B，LIU Y，et al. A self-assembly nanodrug delivery system based on amphiphilic low generations of PAMAM dendrimers-ursolic acid conjugate modified by lactobionic acid for HCC targeting therapy[J]. Nanomedicine，2018，14（2）：227-236.

[54] 四川九章生物科技有限公司.一種包含異綠原酸的制劑及其應(yīng)用：中國(guó)，CN201410791034.7[P/OL].[2015-04- 08].http：//cprs.patentstar.com.cn/Search/Detail？ANE=8D- DA9HCA9GGE9CIF6EBA9DHB8ABAAHBAAIIA8FD- A9GEE7CBA.

[55] 金粟，王秀麗，李耿.甘草次酸衍生物18-GA-Gly介導(dǎo)肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體的制備及體內(nèi)相關(guān)研究[J].中國(guó)中藥雜志，2017，42（21）：4120-4126.

[56] 何峰，劉躍，唐麗，等.齊墩果酸生物黏附型緩釋膠囊的質(zhì)量控制評(píng)價(jià)[J].貴州醫(yī)藥，2013，37（11）：979-982.

[57] 吳強(qiáng)，陳興和，許雅麗.桂皮酸和桂皮酸脂質(zhì)體的體內(nèi)和體外抗癌作用的比較研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（9）：869-872.

[58] ISCAN E，GUNES A，KORHAN P，et al. The regulatory role of heparin on c-Met signaling in hepatocellular carcinoma cells[J]. J Cell Commun Signal，2017，11（2）：155- 166.

[59] 金小涵，劉穎涵，徐榮謙，等.齊墩果酸納米粒與肝素鈉納米粒聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌的體內(nèi)外研究[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，38（6）：844-850.

[60] QIAN Z，WANG X，SONG Z，et al. A phase Ⅰ trial to evaluate the multiple-dose safety and antitumor activity of ursolic acid liposomes in subjects with advanced solid tumors[J]. Biomed Res Int，2015. DOI：10.1155/2015/809714.

（收稿日期：2020-05-07 修回日期：2020-08-04）

（編輯：羅 瑞）