不同劑量司庫(kù)奇尤單抗治療中、重度強(qiáng)直性脊柱炎療效與安全性的Meta分析

蒲曉峰 劉亮 馮碧敏 何成松 王國(guó)俊

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同劑量司庫(kù)奇尤單抗治療中、重度強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的療效與安全性，為臨床治療AS提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Medline、PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以及ClinicalTrials.gov，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年3月。收集不同劑量（75、150、300 mg）司庫(kù)奇尤單抗（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑（對(duì)照組）治療中、重度AS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)司庫(kù)奇尤單抗治療AS的療效[在國(guó)際社會(huì)脊椎關(guān)節(jié)炎評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)量表中改善了20%的患者所占比例（ASAS20）;ASAS40;與AS相關(guān)的6個(gè)常規(guī)臨床領(lǐng)域中，至少5個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分改善≥20%、其余領(lǐng)域沒(méi)有惡化的患者所占比例（ASAS5/6）;從基線到16周時(shí)的Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）緩解值;規(guī)定時(shí)間內(nèi)在4個(gè)ASAS領(lǐng)域中國(guó)際社會(huì)脊椎關(guān)節(jié)炎評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)量表得分≤2分的患者所占比例（ASAS PR）]與安全性[因不良反應(yīng)撤出治療發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、一般不良反應(yīng)（鼻咽炎、頭痛、腹瀉）發(fā)生率]進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5項(xiàng)RCT，合計(jì)1 624例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ASAS20[總體：OR=2.62，95%CI（2.14，3.20），P<0.000 01;75 mg：OR=2.63，95%CI（1.28，5.40），P=0.008;150 mg：OR=2.58，95%CI（2.01，3.32），P<0.000 01;300 mg：OR=2.63，95%CI（1.37，5.06），P=0.004]、ASAS40[總體：OR=2.82，95%CI（2.13，3.74），P<0.000 01;75 mg：OR=3.14，95%CI（1.86，5.31），P<0.000 1;150 mg：OR=2.79，95%CI（1.85，4.20），P<0.000 01;300 mg：OR=2.73，95%CI（1.33，5.58），P=0.006]、ASAS5/6[總體：OR=3.82，95%CI（2.61，5.59），P<0.000 01;75 mg：OR=5.59，95%CI（3.29，9.49），P<0.000 01;150 mg：OR=3.45，95%CI（2.08，5.70），P<0.000 01;300 mg：OR=3.85，95%CI（1.75，8.47），P=0.000 8]、ASAS PR[總體：OR=4.69，95%CI（3.07，7.16），P<0.000 01;75 mg：OR=5.48，95%CI（2.50，11.99），P<0.000 1;150 mg：OR=3.71，95%CI（2.19，6.29），P<0.000 01;300 mg：OR=20.0，95%CI（2.58，155.14），P=0.004]均顯著高于對(duì)照組，BASDAI緩解值[總體：WMD=-1.15，95%CI（-1.50，-0.79），P<0.000 01;75 mg：WMD=-1.40，95%CI（-2.08，-0.72），P<0.000 1;150 mg：WMD=-1.03，95%CI（-1.52，-0.54），P<0.000 1;300 mg：WMD=-1.20，95%CI（-2.03，-0.37），P=0.005]顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組患者總體[OR=1.77，95%CI（1.22，2.57），P=0.003]以及150 mg劑量亞組[OR=1.84，95%CI（1.18，2.86），P=0.007]的鼻咽炎發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，其他安全性指標(biāo)總體及各劑量下比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：75、150、300 mg的司庫(kù)奇尤單抗治療中、重度AS的療效和安全性均較好，但150 mg可能會(huì)增加鼻咽炎的發(fā)生率。

關(guān)鍵詞 司庫(kù)奇尤單抗;中、重度強(qiáng)直性脊柱炎;療效;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy and safety of different doses of Secukinumab in the treatment of medium and severe ankylosing spondylitis （AS）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of AS. METHODS： Retrieved from Medline， PubMed， Cochrane Library， Embase， VIP， CJFD， Wanfang database and ClinicalTrials.gov， during the inception to March 2020， randomized controlled trials （RCTs） about different doses of secukinumab （75， 150， 300 mg） versus placebo in the treatment of medium and severe AS were collected. After data extraction of clinical studies met the inclusion criteria， quality evaluation with Cochrane risk bias evaluation tool 5.1.0， Rev Man 5.3 statistical software was used for Meta-analysis of therapeutic efficacy [in the international society for the evaluation of spondyloarthritis scale， the proportion of 20% patients improved （ASAS20）;ASAS40;among 6 routine clinical areas related to AS， the scores of at least 5 areas improved by at least 20%， and there was no patients receiving treatment due to deterioration in other areas （ASAS 5/6）; remission value of Bath ankylosing spondylitis disease activity index （BASDAI） from baseline to 16th week， the proportion of the patients with the international society for the evaluation of ankylosing spondyloarthritis （ASAS PR） score no higher than 2 in the 4 ASAS fields within the specified time] and safety [the incidence of withdrawal from treatment due to ADR， the incidence of serious ADR， the incidence of general ADR （nasopharyngitis， headache， diarrhea）]. RESULTS： A total of 5 RCTs were included， involving 1 624 patients. Meta-analysis showed that ASAS20 [total： OR=2.62， 95%CI （2.14， 3.20）， P<0.000 01; 75 mg： OR=2.63， 95%CI （1.28， 5.40）， P=0.008; 150 mg： OR=2.58， 95%CI （2.01， 3.32）， P<0.000 01; 300 mg： OR=2.63， 95%CI （1.37， 5.06）， P=0.004]， ASAS40 [total： OR=2.82， 95%CI （2.13， 3.74）， P<0.000 01; 75 mg： OR=3.14， 95%CI （1.86， 5.31）， P<0.000 1; 150 mg： OR=2.79， 95%CI （1.85， 4.20）， P<0.000 01; 300 mg： OR=2.73， 95%CI （1.33， 5.58）， P=0.006]， ASAS5/6 [total： OR=3.82， 95%CI （2.61， 5.59）， P<0.000 01; 75 mg： OR=5.59， 95%CI （3.29， 9.49）， P<0.000 01; 150 mg： OR=3.45， 95%CI （2.08， 5.70）， P<0.000 01; 300 mg： OR=3.85， 95%CI （1.75， 8.47）， P=0.000 8]， ASAS PR [total： OR=4.69， 95%CI （3.07， 7.16）， P<0.000 01; 75 mg： OR=5.48， 95%CI （2.50， 11.99）， P<0.000 1; 150 mg： OR=3.71， 95%CI （2.19， 6.29）， P<0.000 01; 300 mg： OR=20.0， 95%CI （2.58， 155.14）， P=0.004] in trial group was significantly higher than control group; BASDAI improvement [total： WMD=-1.15， 95%CI （-1.50， -0.79）， P<0.000 01; 75 mg： WMD=-1.40， 95%CI （-2.08， -0.72）， P<0.000 1; 150 mg： WMD=-1.03， 95%CI （-1.52， -0.54）， P0.05）.? CONCLUSIONS： 75 mg， 150 mg and 300 mg of secukinumab are all effective and well tolerated for medium and severe AS patients， and 150 mg of secukinumab may increase the incidence of nasopharyngitis.

KEYWORDS? ?Secukinumab; Medium and severe ankylosing spondylitis; Therapeutic efficacy; Safety; Meta-analysis

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為中軸骨骼和骶髂關(guān)節(jié)的病變，同時(shí)也可影響周圍關(guān)節(jié)與關(guān)節(jié)外器官系統(tǒng)[1-2]。中、重度AS相關(guān)的炎癥性背痛和僵硬會(huì)導(dǎo)致機(jī)體功能性損害和患者生活質(zhì)量降低[3]。前期流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，AS在我國(guó)的發(fā)病率約為0.3%[4]。AS對(duì)患者造成了巨大的心理負(fù)擔(dān)，也導(dǎo)致社會(huì)勞動(dòng)能力的喪失，已成為較嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，迫切需要有效且安全的治療措施來(lái)改善患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量[5]。根據(jù)國(guó)際脊椎關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的推薦，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和疾病修飾類抗風(fēng)濕藥（DMARDs）通常作為傳統(tǒng)的一線治療藥物[6]。但是這些傳統(tǒng)藥物常被報(bào)道不能有效改善AS相關(guān)癥狀[7-8]。有研究顯示，腫瘤壞死因子α抑制劑（TNFi）和白細(xì)胞介素17A（IL-17A）抑制劑等生物制劑能夠有效改善AS相關(guān)癥狀，現(xiàn)已被國(guó)際脊椎關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟推薦用于AS的治療[6-7]。然而，許多患者對(duì)TNFi治療反應(yīng)不充分或耐受不良，停藥后病情易復(fù)發(fā)，使得該藥存在較嚴(yán)重的安全性問(wèn)題[9-10]。因此，IL-17A抑制劑成為了當(dāng)前治療AS患者非常重要的藥物之一。司庫(kù)奇尤單抗（Secukinumab，研究代碼：AIN475，商品名：可善挺、Cosentyx，曾譯名：蘇金單抗）是一種具有高親和力、全人源的選擇性結(jié)合并中和IL-17A 的免疫球蛋白（Ig）G1k單克隆抗體，對(duì)AS有效且具有良好的耐受性，可作為TNFi治療的替代藥物[11]。司庫(kù)奇尤單抗在2015年1月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療斑塊型銀屑病，并在2016年1月更新標(biāo)簽用于治療AS，其推薦劑量方案為150 mg，每4周1次，或300 mg，每4周1次[12]。該藥已經(jīng)在2019年3月被我國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療斑塊性銀屑病，但尚未獲批用于AS的治療;且筆者在檢索文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，也有較多研究使用了75 mg劑量的司庫(kù)奇尤單抗治療AS，同時(shí)尚未見(jiàn)不同劑量司庫(kù)奇尤單抗治療AS的Meta分析。因此，筆者在本研究中采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同劑量司庫(kù)奇尤單抗治療中、重度AS的療效與安全性，以期為臨床上AS患者的治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的司庫(kù)奇尤單抗治療AS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合1984年修訂后的紐約AS診斷標(biāo)準(zhǔn)，在臨床上診斷為中度到重度的AS，并記錄有影像學(xué)證據(jù)（X射線）的患者?；颊吣挲g大于18歲，性別和種族不限，治療前期使用過(guò)NSAIDs但療效不佳。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予不同劑量（75、150、300 mg）司庫(kù)奇尤單抗;對(duì)照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①在國(guó)際社會(huì)脊椎關(guān)節(jié)炎評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)量表中改善了20%的患者所占比例（ASAS20）;②ASAS40;③與AS相關(guān)的6個(gè)常規(guī)臨床領(lǐng)域中，至少5個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分改善≥20%、其余領(lǐng)域沒(méi)有惡化的患者所占比例（ASAS5/6）;④從基線到16周時(shí)的Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）緩解值，分值減少越多（即緩解值越大）則說(shuō)明癥狀改善越明顯;⑤規(guī)定時(shí)間內(nèi)在4個(gè)ASAS領(lǐng)域中國(guó)際社會(huì)脊椎關(guān)節(jié)炎評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)量表（評(píng)分為0～10分，分值越高則表明病情越重）得分≤2分的患者所占比例（ASAS PR）;⑥因不良反應(yīng)撤出治療的發(fā)生率;⑦嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率;⑧一般不良反應(yīng)（鼻咽炎、頭痛、腹瀉）發(fā)生率。其中，①～⑤為療效指標(biāo)，⑥～⑧為安全性治療;①為主要結(jié)局指標(biāo)，②～⑧為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除病例對(duì)照、隊(duì)列研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及重復(fù)發(fā)表的研究;排除含有胸部X光檢查有感染或惡性進(jìn)展、曾接觸過(guò)除TNFi外的任何生物免疫調(diào)節(jié)劑的患者的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Medline、PubMed、Cochrane 圖書館、Embase、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。同時(shí)查閱ClinicalTrials.gov以獲取尚未發(fā)表的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年3月。采用主題詞和自由詞的搭配進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括“蘇金單抗”“司庫(kù)奇尤單抗”“可善挺”“強(qiáng)直性脊柱炎”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”;英文檢索詞包括“Secukinumab”“AIN475”“Cosentyx”“Ankylosing spondylarthritis”“AS”“Spondyloarthritis”“Ankylopoietica”“Randomized controlled trial”“RCT”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

數(shù)據(jù)由兩位研究者獨(dú)立提取，提取信息包括以下條目：第一作者及發(fā)表年限、患者基本特征信息、樣本量、干預(yù)措施、治療周期以及結(jié)局指標(biāo)。從原始文獻(xiàn)中進(jìn)行提取資料，提取后由兩位研究者交叉核對(duì)，不一致時(shí)討論解決。

采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具5.1.0對(duì)納入的研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估[13]，評(píng)估項(xiàng)目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配隱藏，對(duì)患者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，選擇性報(bào)告，其他偏倚來(lái)源。若納入文獻(xiàn)完全符合上述條目要求時(shí)評(píng)為A，提示文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)最低;部分滿足上述要求時(shí)評(píng)為B，提示其存在輕中度的偏倚風(fēng)險(xiǎn);全部都不符合要求時(shí)評(píng)為C，表示其存在最高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，不一致時(shí)討論解決，若討論仍然不能解決分歧則加入第三位研究者進(jìn)行判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量的結(jié)局采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%置信區(qū)間（CI） 作為效應(yīng)評(píng)估指標(biāo)，二分類變量的結(jié)局使用比值比（OR）及其95%CI作為效應(yīng)評(píng)估指標(biāo)。使用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P<0.1，I 2>50%，則表示有各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，同時(shí)分析異質(zhì)性來(lái)源;反之，則提示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。根據(jù)司庫(kù)奇尤單抗劑量的不同進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共獲取到356篇文獻(xiàn)，經(jīng)去掉重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目與摘要后排除、閱讀全文排除后，最終納入5篇（項(xiàng)）RCT[14-18]，合計(jì)1 624例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

3項(xiàng)研究[15-17]提到隨機(jī)序列具體生成方式，2項(xiàng)[14，18]僅提及隨機(jī)但未描述具體方法。對(duì)于分配隱藏，5項(xiàng)研究[14-18]中均未具體描述，故無(wú)法判斷其風(fēng)險(xiǎn)。因納入的文獻(xiàn)均為“四盲”（對(duì)參與者、護(hù)理提供者、研究者、結(jié)果評(píng)估者均施盲），故納入研究在盲法這方面的風(fēng)險(xiǎn)較低。4項(xiàng)研究[14-17]對(duì)結(jié)局資料完整性做了詳細(xì)描述和解釋，且無(wú)選擇性發(fā)表。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ASAS20 5項(xiàng)研究[14-18]（1 624例患者）均報(bào)道了ASAS20。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.31，I 2=15%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ASAS20顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.62，95%CI（2.14，3.20），P<0.000 01]。根據(jù)司庫(kù)奇尤單抗的劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，75 mg[OR=2.63，95%CI（1.28，5.40），P=0.008]、150 mg[OR=2.58，95%CI（2.01，3.32），P<0.000 01]和300 mg[OR=2.63，95%CI（1.37，5.06），P=0.004]的劑量下，試驗(yàn)組患者ASAS20均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 ASAS40 5項(xiàng)研究[14-18]（1 624例患者）均報(bào)道了ASAS40。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I 2=40%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ASAS40顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.82，95%CI（2.13，3.74），P<0.000 01]。根據(jù)司庫(kù)奇尤單抗的劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，75 mg[OR=3.14，95%CI（1.86，5.31），P<0.000 1]、150 mg[OR=2.79，95%CI（1.85，4.20），P<0.000 01]和300 mg[OR=2.73，95%CI（1.33，5.58），P=0.006]的劑量下，試驗(yàn)組患者ASAS40均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 ASAS5/6 5項(xiàng)研究[14-18]（1 624例患者）均報(bào)道了ASAS5/6。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.003，I 2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ASAS5/6顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.82，95%CI（2.61，5.59），P<0.000 01]。根據(jù)司庫(kù)奇尤單抗的劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，75 mg[OR=5.59，95%CI（3.29，9.49），P<0.000 01]、150 mg[OR=3.45，95%CI（2.08，5.70），P<0.000 01]和300 mg[OR=3.85，95%CI（1.75，8.47），P=0.000 8]的劑量下，試驗(yàn)組患者ASAS5/6 均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由亞組分析結(jié)果可知，異質(zhì)性主要來(lái)源于150 mg劑量組（I 2=74%），剔除研究[17]后，異質(zhì)性降為43%，但合并的效應(yīng)值改變不大。

2.3.4 BASDAI緩解值 4項(xiàng)研究[14-17]（1 166例患者）報(bào)道了BASDAI緩解值。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I 2=61%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者BASDAI緩解值顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.15，95%CI（-1.50，-0.79），P<0.000 01]。根據(jù)司庫(kù)奇尤單抗的劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，? ?75 mg[WMD=-1.40，95%CI（-2.08，-0.72），P<0.000 1]、150 mg[WMD=-1.03，95%CI（-1.52，-0.54），P<0.000 1]和300 mg[WMD=-1.20，95%CI（-2.03， -0.37），P=0.005]的劑量下，試驗(yàn)組患者BASDAI緩解值均顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由亞組分析結(jié)果可知，劑量可能不是異質(zhì)性的主要來(lái)源。

2.3.5 ASAS PR 4項(xiàng)研究[14-16，18]（1 274例患者）報(bào)道了ASAS PR。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.64，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ASAS PR 顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.69，95%CI（3.07，7.16），P<0.000 01]。根據(jù)司庫(kù)奇尤單抗的劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，75 mg[OR=5.48，95%CI（2.50，11.99），P<0.000 1]、150 mg[OR=3.71，95%CI（2.19，6.29），P<0.000 01]和300 mg[OR=20.0，95%CI（2.58，155.14），P=0.004]的劑量下，試驗(yàn)組患者ASAS PR 均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.6 安全性指標(biāo) 試驗(yàn)組患者總體[OR=1.77，95%CI（1.22，2.57），P=0.003]以及150 mg劑量亞組[OR=1.84，95%CI（1.18，2.86），P=0.007]的鼻咽炎發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，其他安全性指標(biāo)總體及各劑量組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表2。

3 討論

AS是一種常見(jiàn)的炎癥性關(guān)節(jié)炎，遺傳因素是其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的主要決定因素[19]。AS的全基因組關(guān)聯(lián)研究涉及特定的免疫通路，其中就包括IL-17、IL-23通路。IL-17是一種炎癥細(xì)胞因子，參與防御細(xì)菌和真菌感染。IL-17A是IL-17家族的成員之一，相較于其他成員，IL-17A在炎癥性疾病中發(fā)揮著最重要的作用[19]。IL-17A已顯示在AS的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，有研究表明，AS患者循環(huán)和關(guān)節(jié)軟骨下骨髓中產(chǎn)生IL-17A的細(xì)胞數(shù)量增加[20]。司庫(kù)奇尤單抗是第一個(gè)用于治療AS的IL-17A抑制劑，特別是對(duì)于那些使用TNFi療效不佳的中、重度AS患者，司庫(kù)奇尤單抗也能顯示出較好的療效。

本研究納入的5項(xiàng)研究均為隨機(jī)、四盲的RCT，患者基本特征相似，具有可比性。Meta分析結(jié)果顯示，在療效方面，75、150、300 mg劑量的司庫(kù)奇尤單抗在改善患者ASAS20、ASAS40、ASAS5/6、ASAS PR以及BASDAI方面均顯著優(yōu)于安慰劑，提示3種劑量的方案對(duì)AS的治療均具有較好的療效。在安全性方面，Meta分析結(jié)果顯示其在嚴(yán)重不良反應(yīng)、因不良反應(yīng)撤出治療、頭痛以及腹瀉的發(fā)生率方面與安慰劑相當(dāng)。在一般不良反應(yīng)中鼻咽炎的發(fā)生率方面，司庫(kù)奇尤單抗高于安慰劑，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果主要由150 mg劑量導(dǎo)致，而75、300 mg劑量組和安慰劑組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但150 mg劑量組只納入了一組數(shù)據(jù)，故鼻咽炎發(fā)生率是否與司庫(kù)奇尤單抗的劑量有關(guān)還需要更多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明?？傮w而言，司庫(kù)奇尤單抗耐受性良好且較安全。該藥在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，其中也包括了在我國(guó)進(jìn)行的試驗(yàn)（Huang F等[18]的研究），研究結(jié)果顯示出司庫(kù)奇尤單抗具有良好的療效和安全性，提示該藥的使用可能沒(méi)有地域或人種的局限性。目前，美國(guó)FDA只批準(zhǔn)了司庫(kù)奇尤單抗150、300 mg治療AS[12]，但本研究提示75 mg劑量同樣有效且安全性較好，或也可成為臨床治療AS患者的一種選擇方案。但這一結(jié)論還需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

該研究存在的局限性包括：（1）某些療效性指標(biāo)存在異質(zhì)性，通過(guò)敏感性分析顯示研究[17]可能是導(dǎo)致異質(zhì)性升高的原因，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其研究中的一組患者在前4周未使用負(fù)荷劑量，而另一組患者使用的負(fù)荷劑量方案與其他研究不同，這或許是合并研究結(jié)果時(shí)導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。盡管該研究結(jié)果顯示150 mg 司庫(kù)奇尤單抗負(fù)荷劑量和不使用負(fù)荷劑量?jī)煞N方案對(duì)療效的影響差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在前4周使用不同的劑量方案可能會(huì)導(dǎo)致差異的產(chǎn)生，這需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。（2）75 mg和300 mg劑量只納入了2項(xiàng)或1項(xiàng)研究，故不能合并得出足夠大樣本的數(shù)據(jù)，同時(shí)也不能進(jìn)行劑量間的直接比較，無(wú)法找出劑量間的差異。因此，未來(lái)的臨床試驗(yàn)可以設(shè)計(jì)更多的75、300 mg的劑量組，以充分比較3種劑量間的差異，為司庫(kù)奇尤單抗臨床用藥劑量提供有意義的參考。

綜上所述，3種劑量的司庫(kù)奇尤單抗均能有效改善AS患者的癥狀，并具有良好的耐受和安全性，同時(shí)該藥的使用無(wú)人群地域的限制，或可成為我國(guó)AS治療的一種選擇。150 mg司庫(kù)奇尤單抗會(huì)導(dǎo)致一般不良反應(yīng)鼻咽炎的發(fā)生率升高，但需要更多數(shù)據(jù)來(lái)加以評(píng)估。后續(xù)的臨床試驗(yàn)可以設(shè)計(jì)更多的包含75 mg和300 mg劑量的設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的大樣本RCT，以充分比較3種劑量間的差異，為司庫(kù)奇尤單抗臨床合理用藥劑量提供更充分的循證證據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] DOUGADOS M，BAETEN D. Spondyloarthritis[J]. Lancet，2011，377（9783）：2127-2137.

[ 2 ] GARG N，VAN DEN BOSCH F，DEODHAR A. The concept of spondyloarthritis：where are we now？[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol，2014，28（5）：663-672.

[ 3 ] BRAUN J，SIEPER J. Ankylosing spondylitis[J]. Lancet，2007，369（9769）：1379-1390.

[ 4 ] NG SC，LIAO Z，YU DT，et al. Epidemiology of spondyloarthritis in the Peoples Republic of China：review of the literature and commentary[J]. Semin Arthritis Rheum，2007，37（1）：39-47.

[ 5 ] 吳珊珊，段振華，潘發(fā)明.強(qiáng)直性脊柱炎流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，48（8）：988-992.

[ 6 ] BRAUN J，VAN DEN BERG R，BARALIAKOS X，et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis，2011，70 （6）：896-904.

[ 7 ] VAN DER HEIJDE D，RAMIRO S，LANDEWE R，et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis[J]. Ann Rheum Dis，2017. DOI：10.1136/annrheumdis2016-210770.

[ 8 ] 賀玉杰，劉升云，張磊.來(lái)氟米特治療強(qiáng)直性脊柱炎療效的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2011，22（16）：1498-1501.

[ 9 ] BARALIAKOS X，LISTING J，BRANDT J，et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of conti- nuous treatment with infliximab[J]. Arthritis Res Ther，2005，7（3）：439-444.

[10] VAN DER HEIJDE D，SCHIFF MH，SIEPER J，et al. Adalimumab effectiveness for the treatment of ankylosing spondylitis is maintained for up to 2 years：long-term results from the ATLAS trial[J]. Ann Rheum Dis，2009，68（6）：922-929.

[11] BAETEN D，BARALIAKOS X，BRAUN J，et al. Antiinterleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis：a randomised，double- blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet，2013，382（9906）：1705-1713.

[12] Novartis. COSENTYX?（Secukinumab） injection：US prescribing information[EB/OL].（2020-03-23）[2020-04- 15]. https：//www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshot-cosentyx-secukinumab.

[13] HIGGINS JP，ALTMAN DG，G?TZSCHE PC，et al. The cochrane collaborations tool for assessing risk of bias in randomised trials[J]. BMJ，2011. DOI：10.1136/bmj.d5928.

[14] DEODHAR AA，DOUGADOS M，BAETEN DL，et al. Effect of Secukinumab on patient-reported outcomes in patients with active ankylosing spondylitis：a phase Ⅲ randomized trial （MEASURE 1）[J]. Arthritis Rheumatol，2016，68（12）：2901-2910.

[15] MARZO-ORTEGA H，SIEPER J，KIVITZ A，et al. Se- cukinumab and sustained improvement in signs and symptoms of patients with active ankylosing spondylitis through two years：results from a phase Ⅲ study[J]. Arthritis Care Res：Hoboken，2017，69（7）：1020-1029.

[16] PAVELKA K，KIVITZ A，DOKOUPILOVA E，et al. Efficacy，safety，and tolerability of secukinumab in patients with active ankylosing spondylitis：a randomized，double-blind phase 3 study，MEASURE 3[J]. Arthritis Res Ther，2017，19（1）：285-288.

[17] KIVITZ AJ，WAGNER U，DOKOUPILOVA E，et al. Efficacy and safety of secukinumab 150 mg with and without loading regimen in ankylosing spondylitis：104-week results from MEASURE 4 study[J]. Rheumatol Ther，2018，5 （2）：447-462.

[18] HUANG F，SUN F，WAN W，et al. FRI0414? secukinu- mab provides rapid and significant improvement in the signs and symptoms of ankylosing spondylitis：primary （16-week） results from a phase 3 China-centric study，MEASURE 5[J]. Ann Rheum Dis，2019，78（4）：894-895.

[19] HANSON A，BROWN MA. Genetics and the causes of ankylosing spondylitis[J]. Rheum Dis Clin North Am，2017，43（3）：401-414.

[20] BLAIR HA. Secukinumab：a review in ankylosing spondylitis[J]. Drugs，2019，79（4）：433-443.

（收稿日期：2020-04-29 修回日期：2020-06-20）

（編輯：劉明偉）