2010－2019年某CRO公司藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目盲態(tài)審核中方案偏離的相關(guān)數(shù)據(jù)分析

董玉君 王蓉 余秋鈿 程國(guó)華

摘 要 目的：研究方案偏離對(duì)藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，為提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理水平提供參考。方法：收集廣州某合同研究組織（CRO）公司2010-2019年藥物臨床試驗(yàn)的盲態(tài)數(shù)據(jù)審核表，分析方案偏離總體特征、“722公告”（指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年7月22日發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》）前后的方案偏離情況以及方案偏離對(duì)全分析集（FAS）人群劃分的影響，并提出相應(yīng)建議。結(jié)果：最終納入45個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目，涉及454個(gè)中心、14 304例病例和5 562例次方案偏離。最常見的方案偏離類型依次是超窗、違背納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、脫落，分別占方案偏離的36.88%、20.71%、18.43%。不同試驗(yàn)分期和不同藥物類型的項(xiàng)目發(fā)生方案偏離的程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而“722公告”前后不同階段項(xiàng)目發(fā)生方案偏離的程度有顯著性差異（P<0.05）;“722公告”后的超窗、違背納入與排除標(biāo)準(zhǔn)和服藥依從性的偏離發(fā)生率有所升高。發(fā)生方案偏離的病例有82.07%可以進(jìn)入FAS，納入FAS且未進(jìn)入符合方案集（PPS）的人群占總體偏離人群的53.99%，其中脫落、合并用藥偏離分別占19.51%、4.29%，服藥依從性偏離的人群均未進(jìn)入PPS。結(jié)論：脫落、違背納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、超窗是造成臨床試驗(yàn)方案偏離的主要因素。“722公告”對(duì)藥物臨床試驗(yàn)人員的質(zhì)量管理意識(shí)的提高起到了一定的促進(jìn)作用。建議應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法控制偏倚，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)、人員培訓(xùn)及機(jī)構(gòu)管理建設(shè)各方面加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，減少方案偏離的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 方案偏離;藥物臨床試驗(yàn);盲態(tài)審核;質(zhì)量管理

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the effects of protocol deviation on the results of clinical trials， and to provide reference for rising the quality management of drug clinical trials. METHODS： Blind data review forms for clinical trials of a contract research organzation （CRO） company in Guangzhou from 2010 to 2019 were collected to analyze general characteristics of protocol deviation， the situation of protocol deviation before and after the “722 announcement” （Announcement on Carrying Out Self-inspection and Verification of Drug Clinical Trial Data issued by CFDA on July 22， 2015） as well as the effects of protocol deviation on full analysis set （FAS） population division. The suggestions were put forward. RESULTS： A total of 45 trials were included， involving 454 centers， 14 304 disease cases and 5 562 cases of protocol deviation. The most common types of protocol deviations were over-window， violation of criteria of the inclusion and exclusion， and drop-out， which accounted for 36.88%， 20.71% and 18.43% respectively. There was no statistical significance in protocol deviation degree of clinical trials with different stages or drug types （P>0.05）; there was significant difference in the degree of protocol deviations in clinical trials with different stages before and after the “722 announcement” （P<0.05）; the incidence of deviations from over-window， violation of cirteria of the inclusion and exclusion， and medication compliance had increased after the “722 announcement”; 82.07% of cases with protocol deviations could enter FAS， and the population who included in FAS but did not enter per protocol set （PPS） accounted for 53.99% of the total deviation， of which deviations from drop-out and combined medication accounted for 19.51% and 4.29% respectively. All cases with deviation from medication compliance did not enter PPS. CONCLUSIONS： Drop-out， violation of criteria of the inclusion and exclusion， and over-window are the main factors that cause clinical trial protocol deviations. The “722 announcement” played a certain role on improving the quality management awareness of the personnel in drug clinical trial. Appropriate statistical methods should be selected to control bias， and to strengthen the quality management of drug clinical trials and reduce protocol deviations， by paying attention to trial design， staff training， institutional management and construction.

KEYWORDS? ?Protocol deviation; Drug clinical trial; Blind review; Quality management

任何有意或無(wú)意偏離或違反《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）或試驗(yàn)方案的行為被稱作方案偏離（Protocol deviation）或方案違背（Protocol violation）[1]。當(dāng)方案偏離積累到某種程度時(shí)將會(huì)影響試驗(yàn)的有效性和安全性評(píng)價(jià)結(jié)果。盲態(tài)審核是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的關(guān)鍵步驟，是數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析銜接的橋梁[2]。試驗(yàn)結(jié)束到揭盲之前，主要研究者、醫(yī)學(xué)總監(jiān)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家、數(shù)據(jù)管理員和申辦者會(huì)在盲態(tài)的情況下對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行核對(duì)評(píng)估，對(duì)偏離方案的人群是否進(jìn)入全分析集（Full analysis set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per protocol set，PPS）、安全性分析集（Safety set，SS）進(jìn)行討論，以便確定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃[3]。對(duì)盲態(tài)審核中方案偏離情況的分析和評(píng)價(jià)是研究結(jié)果科學(xué)可靠的必要保證。

為保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性和完整性，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2015年7月22日發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（以下簡(jiǎn)稱“722公告”）[4]，該公告規(guī)定已申報(bào)生產(chǎn)并且待審的新藥申請(qǐng)以及相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目均需申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行自行檢查。這是我國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查理念變革的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，代表著我國(guó)藥企、合同研究組織（Contract research organization，CRO）與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)將積極推動(dòng)臨床試驗(yàn)的合規(guī)性。為了解我國(guó)臨床試驗(yàn)管理中常出現(xiàn)的問(wèn)題，進(jìn)一步完善我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)法規(guī)與指導(dǎo)原則，本研究以某CRO公司的盲態(tài)數(shù)據(jù)審核表中臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的試驗(yàn)分期、藥物種類、所處“722公告”前后時(shí)期作為分類標(biāo)準(zhǔn)，歸納項(xiàng)目所出現(xiàn)的偏離類型，分析偏離方案中的人群劃分情況。通過(guò)偏離類型、方案偏離的差異性及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響分析，反映臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制中存在的問(wèn)題，提出改進(jìn)措施，為藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理提供參考，促進(jìn)臨床試驗(yàn)高質(zhì)量地完成。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集廣州某CRO公司2010-2019年完成藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的盲態(tài)數(shù)據(jù)審核表。由于Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要為藥動(dòng)學(xué)（PK）或藥效學(xué)（PD）分析，偏離情況與其他分期差異較大，不易于合并分析，故本研究不納入Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

1.2 研究方法

1.2.1 收集試驗(yàn)項(xiàng)目基本信息 收集項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)分期、藥物類型、試驗(yàn)時(shí)間、病例數(shù)、中心數(shù)等信息。本研究中的不同臨床試驗(yàn)分期包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和未分期臨床試驗(yàn)，不同藥物類型包括中藥、化學(xué)藥及生物制品;另外以“722公告”為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，將試驗(yàn)項(xiàng)目分為“722公告”前結(jié)束的項(xiàng)目（以下簡(jiǎn)稱“722公告”前）、“722公告”前啟動(dòng)且“722公告”后完成的項(xiàng)目（以下簡(jiǎn)稱跨越“722公告”）和“722公告”后啟動(dòng)的項(xiàng)目（以下簡(jiǎn)稱“722公告”后）三個(gè)階段。

1.2.2 分析項(xiàng)目方案偏離總體特征 按照盲態(tài)數(shù)據(jù)審核表的方案偏離情況進(jìn)行劃分，定義超窗、違背納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、脫落、合并用藥、未完成相應(yīng)檢查、服藥依從性等不同方案偏離的類型。將參加試驗(yàn)的受試者的偏離情況進(jìn)行分析、歸類、量化、統(tǒng)計(jì)，將結(jié)果記錄于數(shù)據(jù)提取表中。方案偏離的類型定義見表1。

1.2.3 分析“722公告”前后的方案偏離情況 對(duì)“722公告”前后的方案偏離情況進(jìn)行亞組分析，比較“722公告”前、跨越“722公告”和“722公告”后三個(gè)階段的項(xiàng)目所發(fā)生的方案偏離情況。

1.2.4 分析方案偏離對(duì)FAS人群劃分的影響 FAS是最大程度將入組的受試者都納入統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)集，對(duì)于已經(jīng)被分配隨機(jī)號(hào)的受試者以最合理的方式最少地剔除，一般只有在發(fā)生重大方案違背、誤納、未服用過(guò)試驗(yàn)藥物或隨機(jī)分配后無(wú)任何觀測(cè)數(shù)據(jù)的情況下才不納入FAS[5]。PPS是FAS中更加符合方案的病例。分析盲態(tài)數(shù)據(jù)審核表中方案偏離對(duì)FAS的影響以及方案偏離對(duì)納入FAS的人群是否納入PPS的影響，再結(jié)合方案偏離情況進(jìn)一步分析對(duì)試驗(yàn)療效結(jié)果的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率表示;通過(guò)集中趨勢(shì)和離散趨勢(shì)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)與四分位間距M（P25，P75）表示。不同試驗(yàn)分期和試驗(yàn)時(shí)間所發(fā)生方案偏離的差異用多個(gè)樣本比較的Kruskal-Wallis檢驗(yàn)分析，不同藥物類型發(fā)生方案偏離的差異用兩樣本比較的Mann-Whitney檢驗(yàn)分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入項(xiàng)目的基本情況

通過(guò)歸類分析，最終納入45個(gè)符合條件的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，共涉及454個(gè)中心、14 304例病例及5 562例次方案偏離。納入研究的基本情況見表2[表中方案偏離指數(shù)代表每100個(gè)病例發(fā)生偏離的例次數(shù)，方案偏離指數(shù)=100×（偏離病例次數(shù)/病例數(shù)）。

由表2可知，分別對(duì)不同臨床試驗(yàn)分期、不同藥物類型、“722公告”前后的偏離方案的差異性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，不同試驗(yàn)分期和不同藥物類型的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目發(fā)生方案偏離的程度沒(méi)有顯著性差異（P>0.05）;“722公告”前、跨越“722公告”和“722公告”后臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的方案偏離指數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.325，P<0.001），可認(rèn)為三個(gè)階段方案偏離的程度顯著不同。

2.2 對(duì)盲態(tài)審核中臨床試驗(yàn)方案偏離類型的總體分析

方案偏離常見類型的分布情況見表3。

由表3可知，臨床試驗(yàn)中最常見的方案偏離類型依次是超窗、違背納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、脫落，分別占總體偏離情況的36.88%、20.71%、18.43%。

2.3 “722公告”前后偏離方案的亞組分析

以所處“722公告”前后時(shí)期為分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)比“722公告”前、跨越“722公告”以及“722公告”后三個(gè)階段方案偏離的分布情況，結(jié)果見表4。

由表4可知，“722公告”前后藥物臨床試驗(yàn)方案偏離情況的分布存在差異：跨越“722公告”期間的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目出現(xiàn)超窗偏離的比例高達(dá)51.01%，“722公告”后期開展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目出現(xiàn)超窗、違背納入與排除標(biāo)準(zhǔn)和服藥依從性等偏離的比例均大于“722公告”前結(jié)束的試驗(yàn)項(xiàng)目所出現(xiàn)的情況。

2.4 方案偏離對(duì)FAS人群劃分的影響

本研究入選的項(xiàng)目中可納入FAS的方案偏離有2 507例次，F(xiàn)AS中未進(jìn)入PPS的方案偏離例次占53.99%，其中脫落、合并用藥和服藥依從性偏離例次分別占19.51%、4.29%和2.00%。而進(jìn)入與未進(jìn)入PPS的超窗和違背納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的方案偏離例次比例相當(dāng)。方案偏離中納入FAS中的PPS情況如表5所示。

3 討論與建議

3.1 方案偏離類型的分析

超窗是臨床試驗(yàn)中最常出現(xiàn)的問(wèn)題，訪視時(shí)間的延后或提前會(huì)引起高估或低估藥物的療效。根據(jù)超窗對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響程度可分為嚴(yán)重超窗與輕度超窗兩種類型：嚴(yán)重超窗是指受試者關(guān)鍵檢查或訪視日期遠(yuǎn)超出規(guī)定的時(shí)間窗口，會(huì)明確影響試驗(yàn)藥物的有效性評(píng)價(jià)，如果涉及到主要療效指標(biāo)嚴(yán)重超窗的情況，最后會(huì)從FAS集中剔除;輕度超窗是時(shí)間窗在可容忍的范圍內(nèi)，依從性符合要求或非關(guān)鍵檢查超窗，不影響有效性評(píng)價(jià)。超窗通常由受試者或者研究者依從性不佳引起[6]，如受試者對(duì)試驗(yàn)不配合、態(tài)度不重視或研究者對(duì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不恰當(dāng)、不熟悉。本研究出現(xiàn)的超窗多由研究者間接造成，因此試驗(yàn)前應(yīng)對(duì)研究者進(jìn)行全方位的培訓(xùn)，增強(qiáng)研究者的GCP意識(shí)和對(duì)方案的熟悉程度，研究人員在訪視前也需提前通知受試者。

違背納入與排除標(biāo)準(zhǔn)也是臨床試驗(yàn)中常出現(xiàn)的問(wèn)題，多為研究人員對(duì)方案執(zhí)行意識(shí)的薄弱導(dǎo)致誤納入，以及由于納入受試者病情較為復(fù)雜，在試驗(yàn)期間發(fā)生不可控的生理或病理變化引起。遵守納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、篩選合格的受試者是藥物臨床試驗(yàn)順利開展的前提條件。篩選受試者時(shí)應(yīng)去除病情過(guò)于復(fù)雜、可能影響療效評(píng)價(jià)、不適合參與試驗(yàn)的人群，一般包括妊娠婦女、肝腎功能不全、對(duì)試驗(yàn)藥物可能過(guò)敏或合并其他重大疾病等人群[7-8]。方案執(zhí)行前，研究者需對(duì)方案的科學(xué)性以及可操作性進(jìn)行評(píng)估。在對(duì)臨床監(jiān)查員（CRA）和臨床協(xié)調(diào)員（CRC）進(jìn)行培訓(xùn)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，指出易違背的關(guān)鍵點(diǎn)，要求其嚴(yán)格按照方案執(zhí)行，研究者及CRC需對(duì)相關(guān)結(jié)果認(rèn)真核對(duì)，減少病例誤納入的可能性。在試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)上，還應(yīng)向研究者強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)操作應(yīng)以方案要求為準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中的疑問(wèn)需及時(shí)記錄并反饋給CRA或者項(xiàng)目組成員。

脫落為臨床試驗(yàn)中較易發(fā)生的問(wèn)題之一，可能會(huì)引起臨床試驗(yàn)的療效指標(biāo)和安全指標(biāo)缺失，產(chǎn)生結(jié)果偏倚。病例脫落與受試者的依從性存在較大的相關(guān)性。受試者常因外出打工、交通不方便、換工作、搬家、家人反對(duì)或懷疑試驗(yàn)藥物的效果而要求退出或者失訪。受試者的年齡、性別、受教育程度、性格、成長(zhǎng)環(huán)境、病情程度不同，其對(duì)臨床試驗(yàn)的依從性也會(huì)有所差異。研究者在篩選受試者時(shí)應(yīng)多方面評(píng)估受試者的依從性，優(yōu)先選擇依從性良好的受試者;試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)方面，盡可能減少訪視點(diǎn)，簡(jiǎn)化試驗(yàn)流程，增加方案的可操作性[9]。CRA訪視時(shí)要關(guān)注受試者的用藥情況，通過(guò)查看病歷報(bào)告、溯源醫(yī)院信息系統(tǒng)、門診開藥信息，來(lái)確認(rèn)合并治療情況;一旦發(fā)現(xiàn)受試者合并使用方案禁止的其他藥物，須及時(shí)記錄，并報(bào)告方案偏離。

本研究表明，大部分偏離原因與質(zhì)量保證和質(zhì)量控制有關(guān)。在藥物臨床試驗(yàn)中，應(yīng)加強(qiáng)第三方稽查、研究者監(jiān)督、項(xiàng)目組成員質(zhì)控及CRA的監(jiān)查等，發(fā)生質(zhì)量問(wèn)題后及時(shí)采取糾正措施;對(duì)于多中心發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)進(jìn)行匯總分析，若項(xiàng)目存在共性問(wèn)題，可對(duì)同類問(wèn)題采取預(yù)防措施，降低同類型問(wèn)題再次發(fā)生的概率。

3.2 方案偏離的差異性分析

“722公告”后，CFDA不斷完善臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)，頒布臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理有關(guān)的指導(dǎo)規(guī)范與指南。在借鑒國(guó)際規(guī)范、技術(shù)指南并結(jié)合我國(guó)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，CFDA于2016年發(fā)布《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》《臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》，以確保藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的規(guī)范性、完整性和真實(shí)性。2017年6月1日，CFDA成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonization，ICH）成員，加入ICH是國(guó)際對(duì)我國(guó)藥品監(jiān)管水平和能力認(rèn)可的標(biāo)志，也意味著對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量提出了更高的要求[10]。

本研究結(jié)果顯示，“722公告”后，超窗、違背納入與排除標(biāo)準(zhǔn)及服藥依從性偏離情況的發(fā)生率升高，但這一趨勢(shì)不代表“722公告”后開展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)際發(fā)生的偏離率較之前高?！?22公告”核查公告的原則為自查糾錯(cuò)從寬、被查處理從嚴(yán)、嚴(yán)懲故意造假、允許規(guī)范補(bǔ)正，專家組成員需在此原則下開展現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整與可靠性，確保受試者的安全和權(quán)益受到保護(hù)。面對(duì)有史以來(lái)最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求，大部分項(xiàng)目被撤回或整改，以往被忽略的違背方案或者漏報(bào)的試驗(yàn)項(xiàng)目紛紛上報(bào)?？缭健?22公告”階段的項(xiàng)目正好面臨整改階段，方案偏離被發(fā)現(xiàn)并且上報(bào)的數(shù)量要高于“722公告”前開展的項(xiàng)目?？烧J(rèn)為“722公告”政策出臺(tái)后，研究者主動(dòng)報(bào)告、自查等因素致使被發(fā)現(xiàn)并且上報(bào)的方案偏離更接近實(shí)際情況，發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查公告后相關(guān)人員的GCP意識(shí)有所提升，對(duì)質(zhì)量的控制更加規(guī)范，更加關(guān)注數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性。

3.3 方案偏離對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響

臨床試驗(yàn)包括優(yōu)效性、等效性和非劣效性臨床試驗(yàn)，F(xiàn)AS和PPS常用于試驗(yàn)藥物的療效性分析，兩者在不同的試驗(yàn)中所起的作用不同[11]。由于FAS的分析結(jié)果比較保守，依從性差的受試者的加入可能導(dǎo)致藥物療效被低估，在優(yōu)效性試驗(yàn)中宜采用FAS作為主要分析集。PPS可顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定使用的效果，相對(duì)于上市后的藥物療效，可能高估了實(shí)際療效。在對(duì)等效性或非劣效性臨床試驗(yàn)的再統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，用FAS所得到的結(jié)果不一定保守，此時(shí)可以結(jié)合PPS的分析結(jié)果。

[ 4 ] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告[EB/OL]. （2015-07-22） [2020- 03-02]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2182/299803.html.

[ 5 ] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則[S]. 2016-06-01.

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（收稿日期：2020-04-08 修回日期：2020-07-03）

（編輯：劉明偉）