七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血有效性和安全性的Meta分析*

劉東亮，段妍琴，余輝云，李湘勝，龔友蘭，侯光菡

（1.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長(zhǎng)沙 410006；2.長(zhǎng)沙市第四醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410006）

腦出血發(fā)病兇險(xiǎn)，病情變化快，致死、致殘率高，≥70%患者伴早期血腫擴(kuò)大或累及腦室。急性腦出血后水腫的形成和擴(kuò)大會(huì)導(dǎo)致腦組織的血供、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的紊亂，進(jìn)而引起顱內(nèi)壓升高，最終導(dǎo)致腦疝，危及生命[1]。因此，積極有效地控制腦水腫、降低顱內(nèi)壓是腦出血急性期治療的重要環(huán)節(jié)。目前甘露醇仍是治療腦出血繼發(fā)腦水腫的首選藥物，但大劑量、長(zhǎng)時(shí)間地應(yīng)用甘露醇易導(dǎo)致急性腎功能損害，甚至導(dǎo)致急性腎功能不全，易出現(xiàn)低血容量、高滲透狀態(tài)、電解質(zhì)紊亂及心功能損害等不良反應(yīng)。近10 余年來研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)使用甘露醇的基礎(chǔ)上配合藥性溫和、作用持久的七葉皂苷鈉能有效降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，降低甘露醇對(duì)腎臟、水電解質(zhì)代謝的不良反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能的及早恢復(fù)[2-4]。但是目前缺乏對(duì)該方案的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，本研究全面搜集公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta 分析對(duì)七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血的有效性及安全性做出相對(duì)客觀的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，以期為指導(dǎo)臨床治療腦出血提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和篩選

采用計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、CNKI、維普及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)檢索的時(shí)間從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年10月。中文檢索詞： 腦出血、七葉皂苷鈉和甘露醇。英文檢索詞： cerebral hemorrhage、aescinate和mannitol。采用主題詞和自由詞結(jié)合檢索，檢索范圍包括： 題名、摘要和關(guān)鍵詞。由2 位研究人員按制定的篩選標(biāo)準(zhǔn)，通過Note Express 軟件獨(dú)自開展文獻(xiàn)的有效信息篩選并交叉核對(duì)，如雙方存在不同意見，通過討論或由第3 位研究人員做出判定。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究，語(yǔ)種限制為中文或英文。

1.2.2 研究對(duì)象①符合腦血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]或經(jīng)CT 明確診斷為腦出血。對(duì)照組為甘露醇聯(lián)合常規(guī)治療（降壓、護(hù)胃、預(yù)防感染、鎮(zhèn)靜、吸氧、心電監(jiān)護(hù)和補(bǔ)液營(yíng)養(yǎng)支持治療），試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用七葉皂苷鈉。觀察兩組臨床療效、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、腦血腫、腦水腫體積、不良反應(yīng)和病死率。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、科普、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無法獲取全文、存在嚴(yán)重錯(cuò)誤或者關(guān)鍵數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過制作資料提取表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行內(nèi)容提取，主要包括： 第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究例數(shù)、性別、年齡、臨床干預(yù)措施、治療療程、結(jié)果指標(biāo)、分配隱藏、盲法。采用Cochrane Handbook 軟件中隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)開展質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包含： 是否采用了隨機(jī)方法，是否采用了盲法，是否采用了分配隱藏，是否對(duì)研究者和受試者施盲，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，是否選擇性的報(bào)告，其他偏倚來源對(duì)研究作出偏倚風(fēng)險(xiǎn)低、不確定或高的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用RevMan 5.3 軟件。二分類變量指標(biāo)以相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR）作為效應(yīng)量，連續(xù)性變量指標(biāo)以加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference,WMD）作為效應(yīng)量，均采用95% CI。對(duì)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）的研究運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析；反之運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)超過10 個(gè)指標(biāo)時(shí)，繪制漏斗圖判斷是否存在偏倚，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索出與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)共142 篇。采用Note Express 軟件剔除掉重復(fù)的文獻(xiàn)后得到83 篇，通過閱讀文獻(xiàn)的題目及摘要后，去除動(dòng)物、基礎(chǔ)和觀察性研究21 篇，初步納入文獻(xiàn)62 篇。精讀全文后去除研究對(duì)象、藥物使用、結(jié)局指標(biāo)與本研究不符的文獻(xiàn)35 篇，然后閱讀全文復(fù)篩，去除無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)8 篇，最終納入Meta 分析的文獻(xiàn)19 篇。

2.2 納入研究基本情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究包括1 829 例腦出血患者，其中試驗(yàn)組919 例，對(duì)照組910 例；18 項(xiàng)研究采用了隨機(jī)分組，1 項(xiàng)未提及；6 項(xiàng)研究詳細(xì)說明了隨機(jī)分組的方法，其他研究未闡述隨機(jī)的詳細(xì)實(shí)施方案；所有研究沒有報(bào)告隨機(jī)分配方案隱藏情況；僅1 項(xiàng)研究使用雙盲法，其余研究未提及；所有研究沒有選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)。見表1和圖1。

表1 納入研究的基本情況

續(xù)表1

2.3 Meta 分析

2.3.1 臨床有效率所有納入的文獻(xiàn)研究都報(bào)道了臨床有效率，各研究臨床有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=0%，P=0.490）。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的臨床有效率高于對(duì)照組[=1.27（95% CI： 1.22，1.33），P=0.000]。見圖2。

圖2 兩組患者臨床有效率的森林圖

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分7 項(xiàng)研究報(bào)道了治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分情況，各研究神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=60%，P=0.020）。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后神經(jīng)功能缺損改善情況優(yōu)于對(duì)照組[WMD=6.98（95% CI： 6.34，7.62），P=0.000]。見圖3。

2.3.3 腦血腫量5 項(xiàng)研究報(bào)道了治療前后腦血腫量，各研究治療前后腦血腫量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=75%，P=0.000）。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組經(jīng)治療后腦血腫吸收情況優(yōu)于對(duì)照組[WMD=4.38（95% CI： 3.45，5.31），P=0.000]。見圖4。

圖3 兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分的森林圖

圖4 兩組患者治療后腦血腫量的森林圖

2.3.4 不良反映情況8 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究不良反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=28%，P=0.200）。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組[=0.40（95%CI： 0.24，0.65），P=0.000]。見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚

以臨床有效率作為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，各研究效應(yīng)點(diǎn)呈基本對(duì)稱的倒漏斗形分布，提示納入研究的文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。見圖6。

圖5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的森林圖

圖6 臨床有效率漏斗圖

3 討論

急性腦出血的腦水腫高峰期一般在3 ～7 d，雖然目前甘露醇仍是治療腦出血繼發(fā)腦水腫的首選藥物，但是大劑量、長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用易導(dǎo)致急性腎功能損害，甚至導(dǎo)致急性腎功能不全；還易出現(xiàn)低血容量、高滲透狀態(tài)、電解質(zhì)紊亂及心功能損害等不良反應(yīng)，單獨(dú)用于治療腦出血繼發(fā)腦水腫療效欠佳且不宜長(zhǎng)期使用[1]。七葉皂苷鈉是從中藥娑羅子成熟果實(shí)中提取出的三萜皂苷鈉鹽單體，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其具有消炎、抗?jié)B出、改善血液循環(huán)、增加靜脈張力、糾正腦功能失常等作用。臨床上常用于治療腦水腫、創(chuàng)傷或手術(shù)所致腫脹，也用于靜脈回流障礙性疾病，因其副作用小，不易引起顱內(nèi)壓反跳、水鹽代謝紊亂及腎功能損傷，價(jià)格低廉，在臨床中應(yīng)用較為廣泛[2-4]。本研究采用Meta 分析法，根據(jù)近幾十年的臨床研究系統(tǒng)比較七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血的有效性及安全性。對(duì)所有納入的文獻(xiàn)臨床有效率采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的臨床有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中7 項(xiàng)研究分析治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分情況，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組經(jīng)治療后神經(jīng)功能缺損改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中5 項(xiàng)研究分析了治療前后腦血腫量情況，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組經(jīng)治療后腦血腫吸收情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單用甘露醇的對(duì)照組相比，七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血的試驗(yàn)組能顯著提高臨床有效率，改善神經(jīng)功能缺損情況，促進(jìn)腦血腫吸收，且不良反應(yīng)發(fā)生率也有顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

雖然筆者通過全面的檢索、異質(zhì)性和偏倚的深入分析，但本研究仍然存在一定的局限性： ①納入研究均為國(guó)內(nèi)研究，文獻(xiàn)的整體質(zhì)量相對(duì)不高，只有少數(shù)研究提及隨機(jī)分配方法和盲法，分配隱藏未提及，研究結(jié)論的可信度可能會(huì)相對(duì)降低；②各研究的干預(yù)措施尚不完全一致，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚；③納入研究對(duì)神經(jīng)功能缺損情況、腦血腫吸收情況和不良反應(yīng)報(bào)道較少，可能存在發(fā)表偏倚，導(dǎo)致研究結(jié)果存在誤差。④部分納入文獻(xiàn)樣本量較小，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。故本評(píng)價(jià)的結(jié)論僅供臨床實(shí)踐與研究參考。

綜上所述，當(dāng)前研究證據(jù)表明，七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血雖然有效性和安全性顯著優(yōu)于單用甘露醇，但受納入研究質(zhì)量方面的限制，上述結(jié)論還需通過開展更多、更高層次的研究，特別是諸如大樣本、前瞻性及多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來加以驗(yàn)證，以得出更科學(xué)、可靠的研究結(jié)論。