不同濃度左乙拉西坦對(duì)高熱驚厥患兒病情復(fù)發(fā)及血清相關(guān)指標(biāo)的影響*

張潤(rùn)春，王玉珍，李樹華，張靜

（唐山市婦幼保健院 河北 唐山 063000）

高熱驚厥好發(fā)于＜6 歲的患兒，其病情具有反復(fù)發(fā)作的特征。有文獻(xiàn)指出，該病具有較高的復(fù)發(fā)率，高達(dá)34.8%?；純喝艚?jīng)歷持續(xù)性或者反復(fù)性驚厥發(fā)作，將引起小兒腦組織受損，進(jìn)而導(dǎo)致心智發(fā)育障礙，甚至出現(xiàn)記憶力障礙或者行為異常等神經(jīng)系統(tǒng)疾患[1]。腦電圖異常及發(fā)熱是熱性驚厥的前兆，患兒出現(xiàn)上述軀體征兆時(shí)，要及時(shí)開展針對(duì)性防治舉措，可有效降低高熱驚厥的發(fā)作頻次，進(jìn)而防治小兒腦組織受損等不良事件的發(fā)生，以此來提高生存質(zhì)量[2]。左乙拉西坦是有效的抗癲癇類藥品，患兒在口服藥物方面具有良好的依從性，該藥物的生物利用率相對(duì)較高，藥物進(jìn)入體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)良好[3]。該藥能有效治療新生兒難治性高熱驚厥，但關(guān)于該藥物治療驚厥的最佳給藥劑量與濃度，臨床報(bào)道相對(duì)較少。本研究旨在對(duì)左乙拉西坦的不同給藥濃度進(jìn)行比較研究，以進(jìn)一步剖析該藥物應(yīng)用于小兒高熱驚厥所產(chǎn)生的臨床效果，以及借助腦電圖作為工具，進(jìn)一步探究該藥物對(duì)腦電圖相關(guān)指標(biāo)的影響，以期為患兒高熱驚厥的最優(yōu)化給藥方案提供循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2019年2月唐山市婦幼保健院收治的84 例高熱驚厥患兒，所有患兒來院就診期間均遵照醫(yī)囑接受相應(yīng)影像學(xué)及生物化學(xué)指標(biāo)檢查，明確為高熱驚厥。參照人民衛(wèi)生出版社出版的第9 版《兒科學(xué)》教材高熱驚厥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)左乙拉西坦的給藥濃度不同[5]，將納入對(duì)象分為A、B 組[5]，每組42 例。A 組男性27 例，女性15 例；年齡（3.9±0.4）歲；驚厥次數(shù)（8.4±1.2）次；單純性高熱驚厥18 例，復(fù)雜性高熱驚厥24 例。B 組男性26 例，女性16 例；年齡（4.0±0.5）歲；驚厥次數(shù)（8.6±1.3）次；單純性高熱驚厥20 例，復(fù)雜性高熱驚厥22 例。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡＜6 周歲；②發(fā)作時(shí)體溫＞39℃；③患兒家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①存在顱腦損傷史；②伴有腦出血病史；③存在顱腦占位性腫塊；④伴有水、電解質(zhì)紊亂；⑤伴有水中毒；⑥存在先天性代謝性異常；⑦伴有神經(jīng)皮膚綜合征。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患兒均接受左乙拉西坦（比利時(shí)UCB Pharma S.A.公司生產(chǎn)，批號(hào)H20110409）治療，在服藥期間均密切監(jiān)測(cè)患兒體溫。患兒出院后，隨訪1.5年，每3 個(gè)月隨訪1 次。每半年對(duì)患兒進(jìn)行1 次24 h 腦電圖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

1.2.1 A組患兒自接診入院首日口服左乙拉西坦15 mg/kg，2 次/d。7 d 后逐漸減少給藥劑量，第8 ～12 天將劑量減少至10 mg/kg；第13 ～15 天將劑量減少至5 mg/kg，16 d 時(shí)停止用藥。

1.2.2 B組患兒自接診入院首日口服左乙拉西坦30 mg/kg，2 次/d。7 d 后逐漸減少給藥劑量，第8 ～12 天將劑量減少至10 mg/kg，第13 ～15 天將劑量減少至5 mg/kg，16 d 時(shí)停止用藥。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①兩組患兒在追蹤隨訪期間，由專人負(fù)責(zé)記錄其發(fā)熱頻次、高熱驚厥復(fù)發(fā)例數(shù)及復(fù)發(fā)頻次。②利用視頻腦電圖等技術(shù)監(jiān)測(cè)兩組患兒在治療前及治療后6 個(gè)月的24 h 動(dòng)態(tài)腦電圖。③對(duì)兩組患兒在治療前及治療后6 個(gè)月末的血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）與酸性鈣結(jié)合蛋白（acid calcium binding protein, S-100β）濃度進(jìn)行檢測(cè)。④比較兩組患兒用藥期間不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒發(fā)熱頻次、高熱驚厥復(fù)發(fā)情況比較

A 組與B 組發(fā)熱頻次、高熱驚厥復(fù)發(fā)頻次比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A 組與B 組高熱驚厥復(fù)發(fā)比例比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)腦電圖異常發(fā)生率比較

A 組與B 組治療前腦電圖異常發(fā)生率分別為66.7%（28/42）和64.3%（27/42），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.891，P=0.157）。A 組與B 組治療后腦電圖異常發(fā)生率均為28.6%（12/42），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.073，P=0.251）。

表1 兩組患兒發(fā)熱頻次、高熱驚厥復(fù)發(fā)情況比較（n =42）

2.3 兩組治療前后NSE、S-100β 比較

兩組治療前后NSE、S-100β 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.520 和4.347，均P=0.000），A 組低于B 組。見表2。

2.4 兩組患兒不良事件發(fā)生情況比較

A 組與B 組不良事件總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.278，P=0.413）。見表3。

表2 兩組治療前后NSE、S-100β 的差值比較（n=42，±s）

表2 兩組治療前后NSE、S-100β 的差值比較（n=42，±s）

組別 NSE/（μg/L） S-100β/（ng/L）A 組治療前 10.91±2.12 0.92±0.17治療后 9.42±2.13 0.54±0.16差值 1.49±0.13 0.38±0.04 B 組治療前 11.12±2.23 0.94±0.18治療后 9.39±2.09 0.50±0.17差值 1.73±0.20 0.44±0.08

表3 兩組患兒不良事件發(fā)生情況比較 （n =42）

3 討論

患兒出現(xiàn)單純性或者短階段性質(zhì)的高熱驚厥不會(huì)對(duì)腦組織造成損害，如果驚厥持續(xù)性發(fā)作，將極易引起腦組織受損，進(jìn)而誘發(fā)癲癇事件或者其他神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的出現(xiàn)。當(dāng)前其反復(fù)發(fā)作的高熱驚厥機(jī)制尚未明確，可能的發(fā)病機(jī)制為反復(fù)出現(xiàn)的高熱驚厥誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)AMPA 通道，對(duì)腦組織中的神經(jīng)元細(xì)胞鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)渠道有所影響，使離子通道基因出現(xiàn)異常性表達(dá)[6]；持續(xù)發(fā)作的高熱驚厥將大大增加突觸前大麻素受體Ⅰ的數(shù)量，從而反饋性影響γ-氨基丁酸的釋放，使神經(jīng)元細(xì)胞出現(xiàn)高度興奮狀態(tài)[7]。就患兒來說，其神經(jīng)元長(zhǎng)期處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，如果出現(xiàn)癲癇，將影響個(gè)體的日常學(xué)習(xí)、情感狀況、行為方式，不利于個(gè)體的健康成長(zhǎng)[8]。

如果高熱驚厥小兒出現(xiàn)病情反復(fù)發(fā)作，實(shí)施基于癥狀層面的對(duì)癥干預(yù)，能減少癲癇的發(fā)生率[9]。苯巴比妥、地西泮與丙戊酸鈉等藥物在防治高熱驚厥方面具有良好效果，但是上述藥物所致的毒副反應(yīng)亦相對(duì)明顯，對(duì)小兒腎功能、肝功能與神經(jīng)功能均會(huì)產(chǎn)生不良影響。所以，為這類患兒選擇安全性更高、毒副作用更低的干預(yù)藥品成為當(dāng)今研究的重點(diǎn)課題[10]。

左乙拉西坦屬于吡拉西坦衍生物，早期應(yīng)用該藥能有效控制癲癇發(fā)作。伴隨著該藥物治療安全系數(shù)的提升，通過口服的方式能有效控制部分患兒癲癇的發(fā)作。該藥極易溶于水劑，不易與血漿蛋白相結(jié)合，進(jìn)入人體后不需經(jīng)過肝臟代謝，主要通過乙酰胺水解酶的代謝方式，其產(chǎn)物不具備藥理活性，由腎臟直接排除體外，所以該藥物對(duì)人體的肝臟與腎臟無明顯毒副作用[11]。有文獻(xiàn)指出，左乙拉西坦能透過人體的血腦屏障，直接進(jìn)入大腦的腦皮質(zhì)與海馬區(qū)，從而有效抑制癲癇的放電效應(yīng)[12]。關(guān)于左乙拉西坦給藥濃度的研究，有學(xué)者在動(dòng)物身上開展過大量實(shí)驗(yàn)，高濃度給藥組與低濃度給藥組在改善高熱驚厥復(fù)發(fā)率方面無差異[13]。本研究數(shù)據(jù)表明，兩組患兒治療有效率、發(fā)熱頻次、驚厥復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)次數(shù)及腦電圖異常發(fā)生率比較無差異，表明不同給藥濃度的左乙拉西坦防治高熱驚厥的效果大致相當(dāng)。分析可能的原因在于左乙拉西坦口服給藥后，能被人體快速吸收，能有效抑制癲癇的放電狀態(tài)，其生物利用度高達(dá)100%。該藥物進(jìn)入人體后的血藥濃度達(dá)到一定濃度時(shí)，其臨床療效已趨向于最佳水平，再增加給藥劑量也不會(huì)明顯提高療效[14-15]。

血清相關(guān)指標(biāo)NSE、S-100β 屬于大腦損傷敏感性標(biāo)志物，若大腦神經(jīng)中樞受損，將使上述2 項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)異常升高[16]。本研究數(shù)據(jù)表明，兩組患兒的上述指標(biāo)相較于治療前有一定下降，但是兩組比較無差異。表明左乙拉西坦在防治大腦神經(jīng)元受損方面具有一定效果，而2 種不同給藥濃度的干預(yù)效果接近，但是其具體的發(fā)病機(jī)制是否與上述2 項(xiàng)指標(biāo)有關(guān)仍不清楚，還需后續(xù)臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究予以明確。本研究數(shù)據(jù)還表明，兩組患兒不良事件的總發(fā)生率比較無差異，這表明不同給藥濃度的左乙拉西坦在治療高熱驚厥患兒方面的效果基本一致。

綜上所述，左乙拉西坦能有效防治高熱驚厥，且能降低異常腦電圖的發(fā)生率，但是給藥濃度的高低對(duì)臨床療效無明顯影響。本研究在設(shè)計(jì)上仍存有一定缺陷，不同劑量的分組數(shù)較少，納入的病例數(shù)相對(duì)有限，且尚未對(duì)左乙拉西坦的治療安全性與其他藥物展開多元化比較，所以還需在后續(xù)研究中進(jìn)一步增大病例數(shù)，使結(jié)論更具科學(xué)性。