維生素B₁₂聯(lián)合葉酸對冠心病患者同型半胱氨酸水平調(diào)控效果研究

李富利 巨名飛 趙艷軍

摘?要：目的：觀察維生素B12聯(lián)合葉酸對冠心病患者同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平的調(diào)控效果。方法：選取2018年8月—2019年12月來我院就診的120例冠心病患者，按照隨機數(shù)字表分為對照組和干預(yù)組，同期從本院隨機選取60例健康體檢者作為健康對照組。對照組給予常規(guī)藥物治療;干預(yù)組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上增加維生素B12和葉酸聯(lián)合干預(yù)4周;健康對照組不給予任何干預(yù)措施。采集所有研究對象在干預(yù)前和干預(yù)后晨起空腹靜脈血測定血清Hcy水平以及干預(yù)組和對照組干預(yù)前后血清NO、ET-1、sICAM-1水平，觀察3組間血清Hcy水平差異，各組干預(yù)前后血清Hcy水平差異，以及干預(yù)組和對照組經(jīng)干預(yù)后血清NO、ET-1、sICAM-1水平的變化和兩組間的差異。結(jié)果：維生素B12和葉酸聯(lián)合干預(yù)前，對照組和干預(yù)組患者血清Hcy水平高于健康對照組，而對照組和干預(yù)組患者血清Hcy水平無差異。聯(lián)合干預(yù)后，干預(yù)組患者血清Hcy水平明顯降低[（15.105±2.998 vs 21.370±2.891）μmol/L]，且低于對照組[（15.105±2.998 vs 20.037±3.367）μmol/L]（P<0.05）;干預(yù)組和對照組患者血清NO水平均較干預(yù)前增高（P<0.05），且干預(yù)組患者血清NO水平明顯高于對照組[（69.555±5.277 vs 62.248±5.283）μmol/L]（ P<0.05）;兩組患者血清ET-1[（59.680±6.109 vs 69.047±4.917）pg/mL]和sICAM-1[（202.375±5.951 vs 230.838±8.208）μg/L]水平均明顯下降，且干預(yù)組下降更明顯（P<0.05）。結(jié)論：冠心病患者血清Hcy水平高于正常對照者，而維生素B12和葉酸聯(lián)合干預(yù)可明顯降低冠心病患者血清Hcy水平，調(diào)整血管內(nèi)皮因子水平。

關(guān)鍵詞：冠心病;同型半胱氨酸;維生素B12;葉酸;血管內(nèi)皮因子

冠心病病理因素研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞功能障礙被認為是冠心病發(fā)生的關(guān)鍵病理因素，而同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）可通過氧化應(yīng)激等途徑引起內(nèi)皮細胞損傷和功能障礙[1]。流行病學(xué)研究也認為，冠心病患者血清Hcy水平與疾病嚴重程度呈正相關(guān)，且患者死亡率也隨著血清Hcy水平的增加而增加[2-3]。而葉酸、維生素B6以及維生素B12是Hcy代謝酶的輔酶因子，其缺乏會引起Hcy水平的升高[4]。研究表明，葉酸及B組維生素的攝入可降低Hcy水平，進而降低冠心病的發(fā)生率[1]，但在應(yīng)用葉酸和B族維生素干預(yù)冠心病時，其對冠心病的治療效果卻存在不同的結(jié)果，有研究認為其可降低冠心病死亡率，但也有研究認為其對冠狀動脈疾病無益處，并且可能促進疾病進展[5-6]。另外，葉酸可調(diào)整冠心病患者血清血管內(nèi)皮因子水平[7]，但維生素B12聯(lián)合葉酸干預(yù)冠心病患者，是否可調(diào)整血管內(nèi)皮因子水平仍不清楚。本研究分析維生素B12聯(lián)合葉酸對冠心病患者Hcy水平的調(diào)控效果和對血管內(nèi)皮因子水平的影響。

1?材料與方法

1.1?一般資料

選取2018年8月—2019年12月就診我院并接受治療的120例冠心病患者為研究對象，詳細記錄姓名、年齡、性別、吸煙史、高血壓病史等臨床資料，冠心病經(jīng)臨床檢查和冠狀動脈造影確診。排除標準為合并腦血管、肝、腎、血液系統(tǒng)等疾病，合并感染性疾病、腫瘤等疾病，營養(yǎng)不良，半年內(nèi)服用B族維生素、葉酸類、抗癲癇藥物及甲氨蝶呤等影響外周血Hcy水平的藥物。將120例冠心病患者按照隨機數(shù)字表均分為對照組和干預(yù)組，其中對照組患者男性30例、女性30例，年齡（64.67±4.241）歲;干預(yù)組男性28例、女性32例，年齡（64.63±4.916）歲。同期從本院隨機選取60例健康體檢者作為健康對照組，男性31例、女性29例，年齡（63.22±4.748）歲。3組研究對象的性別、年齡、病程長短間均無差異（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2?干預(yù)方法

對照組給予常規(guī)藥物治療，包括硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑及阿司匹林腸溶片等。干預(yù)組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上增加維生素B12（500 μg/片，1日2次，口服）和葉酸（0.4 mg/片，1日2次，口服）聯(lián)合干預(yù)，共干預(yù)4周。健康對照組不給予任何干預(yù)措施。

1.3?觀察指標

采集所有研究對象在干預(yù)前和干預(yù)后晨起空腹肘靜脈血5 mL于裝有促凝劑和分離膠的離心管中，靜置1 h凝血，3 000 r/min離心20 min，取上層血清即刻檢測。血清Hcy、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、人可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平采用電化學(xué)發(fā)光法和酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定。比較3組間血清Hcy水平差異，和各組干預(yù)前后血清Hcy水平的差異;比較干預(yù)組和對照組經(jīng)干預(yù)后血清NO、ET-1、sICAM-1水平的變化和兩組間的差異。

1.4?統(tǒng)計分析

采用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，3組間年齡比較采用卡方檢驗，各組間血清Hcy水平兩兩比較采用LSD檢驗，干預(yù)組和對照組病程長短比較、干預(yù)前后血清Hcy水平比較、干預(yù)組和對照組經(jīng)干預(yù)后血清血管內(nèi)皮因子水平的變化和兩組間的差異采用t檢驗;計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果與分析

2.1?維生素B12和葉酸聯(lián)合干預(yù)對血清Hcy水平的影響

如表2所示，維生素B12和葉酸聯(lián)合干預(yù)前，對照組和干預(yù)組患者血清Hcy水平明顯高于健康對照組[（20.863±3.361 vs 10.103±2.228，21.370±2.891 vs 10.103±2.228）μmol/L]（P<0.05），而對照組和干預(yù)組相比無差異[（20.863±3.361 vs 21.370±2.891）μmol/L]（P>0.05）。維生素B12和葉酸聯(lián)合干預(yù)后，干預(yù)組患者血清Hcy水平顯著低于對照組[（15.105±2.998 vs 20.037±3.367）μmol/L]（P<0.05），且干預(yù)組經(jīng)干預(yù)后，血清Hcy水平與干預(yù)前相比顯著降低[（15.105±2.998 vs 21.370±2.891）μmol/L]（P<0.05）。

2.2?維生素B12和葉酸聯(lián)合干預(yù)對血管內(nèi)皮因子的影響

如表3所示，兩組冠心病患者干預(yù)前血清NO、ET-1、sICAM-1水平無差異。干預(yù)后，干預(yù)組和對照組患者血清NO水平均較干預(yù)前增高（P<0.05），且干預(yù)組患者血清NO水平明顯高于對照組[（69.555±5.277 vs 62.248±5.283）μmol/L]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)維生素B12和葉酸聯(lián)合干預(yù)后，兩組患者血清ET-1水平均明顯下降，且干預(yù)組下降程度高于對照組[（59.680±6.109 vs 69.047±4.917）pg/mL]（P<0.05）。血清sICAM-1水平也出現(xiàn)相同結(jié)果，兩組患者經(jīng)干預(yù)后，sICAM-1水平均下降，且干預(yù)組下降更明顯[（202.375±5.951 vs 230.838±8.208）μg/L]（P<0.05）。

3?討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的逐漸西方化、人口老齡化，我國冠心病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，對防治的要求越來越高[8]。據(jù)統(tǒng)計，我國現(xiàn)有冠心病患者約1 100萬，且每年新增冠心病患者約100萬，給家庭與社會均帶來沉重的負擔(dān)[9]。冠心病是中老年人的常見病、多發(fā)病，可并發(fā)心力衰竭、栓塞等并發(fā)癥，現(xiàn)臨床上常規(guī)用藥包括抗血小板藥、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等[8]。有研究表明，年齡、超重/肥胖、吸煙史、高鹽高脂飲食、高血壓病、血脂異常、2型糖尿病及冠心病家族史是冠心病的獨立危險因素[10-11]。

Hcy紊亂可通過損傷血管內(nèi)皮、促進血管炎癥反應(yīng)等機制引起冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，且血清Hcy水平與冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)[12]。影響血清Hcy水平的因素有很多，包括性別（女性較男性高）、年齡（隨著年齡的增長而升高）、飲食習(xí)慣（飲食中缺乏葉酸、維生素B12、維生素B6）、生活習(xí)慣（飲酒、吸煙、久坐等不良生活方式）等[1]。Hcy 代謝期間需要維生素 B12活化形式（甲基鈷胺素）作為其輔酶，而葉酸則是轉(zhuǎn)甲基期間的基本原料，維生素B12和葉酸的缺乏均會引起高同型半胱氨酸血癥[13]。研究表明，與正常對照組患者相比，冠心病患者組血清Hcy水平更高，而血清葉酸和維生素B12水平更低[13-14]。在本研究也得到相同結(jié)果，冠心病患者血清Hcy水平明顯高于健康對照組。另外，補充葉酸可能有誘發(fā)或掩蓋與維生素B12缺乏有關(guān)的神經(jīng)性臨床表現(xiàn)的潛在風(fēng)險，因此在補充葉酸的同時還應(yīng)給予維生素B [13]12。在臨床應(yīng)用上，葉酸聯(lián)合維生素B12治療老年冠心病慢性心力衰竭伴同型半胱氨酸血癥時，可有效降低血清Hcy[15]。在用葉酸干預(yù)冠心病時，結(jié)果顯示，患者每天服用5 mg葉酸較服用15 mg葉酸均可有效降低Hcy水平[7]。本研究將維生素B12和葉酸聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示，此干預(yù)方法可有效降低冠心病患者血清Hcy水平。

冠心病病理研究顯示，血管內(nèi)皮損傷是主要的病理因素。血管內(nèi)皮細胞是直接與血液接觸的細胞，血液中的各種機械刺激、化學(xué)刺激等均可造成內(nèi)皮細胞損傷。當血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷時，可誘發(fā)血管收縮、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血栓形成等病理改變，促進不良心血管事件的發(fā)生[16-17]。血清NO、ET-1、sICAM-1水平可作為血管內(nèi)皮損傷的標記物，臨床上常用血清NO、ET-1、sICAM-1等水平間接反映血管內(nèi)皮損傷程度[18]。NO是一種舒張血管平滑肌的氣體分信號因子，且有抑制血管平滑肌痙攣、抑制脂質(zhì)過氧化、抗血栓等生物學(xué)效應(yīng);ET-1是NO的天然反向調(diào)節(jié)劑，具有收縮血管維持血管基礎(chǔ)張力、促進血管平滑肌增殖等作用，在出現(xiàn)內(nèi)皮損傷時釋放增加;sICAM-1屬于免疫球蛋白超家族，是一種介導(dǎo)細胞與細胞間、細胞與細胞外基質(zhì)間相互結(jié)合起黏附作用的細胞表面跨膜糖蛋白，其表達量隨著內(nèi)皮損傷程度和病變加重呈現(xiàn)上升趨勢[18]。在臨床上，用葉酸干預(yù)冠心病患者可有效升高冠心病患者血清NO水平，降低ET-1、sICAM-1水平，且低劑量可更好地調(diào)整反應(yīng)性充血指數(shù)及頸動脈內(nèi)膜中層厚度[7]。用葉酸聯(lián)合維生素B12治療老年冠心病慢性心力衰竭伴同型半胱氨酸血癥時，在降低血清Hcy水平的同時，血清NO水平也明顯增高[15]。本研究用維生素B12聯(lián)合葉酸干預(yù)冠心病患者，經(jīng)過4周的干預(yù)，結(jié)果顯示，干預(yù)組患者相比對照組患者表現(xiàn)出更高的NO水平和更低的ET-1、sICAM-1水平。

綜上所述，冠心病患者血清Hcy水平明顯高于健康對照組，在維生素B12和葉酸聯(lián)合干預(yù)后，血清Hcy水平得到了有效降低，但維生素B12和葉酸降低血清Hcy水平的機制和合適的干預(yù)劑量仍不清楚，故進一步的研究仍需進行。

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