重癥新冠肺炎患者診療的研究進展

袁婷婷 王榮福

摘要：新型冠狀病毒傳播性強，總體死亡率偏低，但重癥患者死亡率較高，與輕癥患者對比，其病情進展迅速，影像表現(xiàn)典型，多項實驗室指標異常更為顯著，部分患者需重癥監(jiān)護室治療、機械通氣，早期診斷、密切關(guān)注病情變化和綜合治療非常重要。

關(guān)鍵詞：新型冠狀病毒肺炎;重癥患者;臨床特征

Research Progress of Diagnosis and Treatment of Severe Patients of Novel Coronavirus Pneumonia

Ting-Ting Yuan1， Rong-Fu Wang12*

1. Department of Nuclear Medicine， Peking University International Hospital， Beijing 102206， China

2. Department of Nuclear Medicine， Peking University First Hospital， Beijing 100034， China

Abstract： Novel Coronavirus Pneumonia is highly infectious and the overall mortality rate is low， but the mortality rate of severe patients is high. Compared with mild patients， the disease is progressing rapidly， imaging features are typical， and many laboratory indexes are more remarkable. Some patients need intensive care unit treatment and mechanical ventilation. Early diagnosis， close attention to the changes of the condition and comprehensive treatment are very important.

Keywords： Novel Coronavirus Pneumonia; severe patients; clinical features

一、前言

2019年12月，我國新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，COVID-19）病例首例確診，疫情先后在我國武漢市、意大利、伊朗爆發(fā)，國內(nèi)防控初見成效，但境外疫情形勢嚴峻，截至北京時間2020年3月11日17時期間，接連2日，境外單日新增患者4000例，國外確診37371例，其中有1130例已經(jīng)死亡。經(jīng)研究，COVID-19重癥患者的致死率，不低于50%，死亡風險在老年患者（>65歲）伴合并癥的患者中升高[1]，本文擬綜述重癥患者的診療特點，旨在降低死亡率。

二、新型冠狀病毒肺炎患者的流行病學特點

COVID-19的傳染源是確診患者和無癥狀感染者，傳播途徑主要包括呼吸道飛沫和密切接觸傳播，氣溶膠、糞便等途徑的傳播仍有待研究確認。人群普遍易感，平均潛伏期4～5天[2，3]，老年人、既往患有基礎(chǔ)疾病的患者感染后往往病情較嚴重，兒童及嬰幼兒也有發(fā)病報道[4]。

三、重癥新型冠狀病毒肺炎的臨床特點

（一）COVID-19表征

咳嗽、發(fā)燒，有些患者可能合并頭疼、呼吸障礙、乏力或是腹瀉等[5-7]。感染7天后，危重癥還將可能合并呼吸障礙、低氧血癥。嚴重時，病情逐漸惡化，患者還會同時出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征甚至是凝血功能障礙。在一些年紀大，身體原本就有慢性基礎(chǔ)疾病的群體中，更容易出現(xiàn)死亡[7]。相比普通型或是輕型，重型患者的死亡率明顯高出很多;診斷越晚（從發(fā)病到確診，>5天），則患者的死亡率也將更高[8]。

（二）重癥

包括重型和危重型患者，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》對于重型、危重型也有詳細的表述。

1. 重型患者

即滿足下列條件中的任意一條：

（1）氣促，RR≥30次/min。

（2）靜息條件下，血氧飽和度≤93%。

（3）動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg，且肺部CT：24～48h，病灶發(fā)展的非?？?，且程度>50%。

2. 危重型者

需符合如下標準：

（1）呼吸衰竭。

（2）已休克。

（3）器官功能衰竭，接受ICU監(jiān)護[9]。

從重型及危重型COVID-19患者的定義上就能提示其多種臨床表現(xiàn)。如果COVID-19患者身上沒有合并其他疾病，其粗病死率大概0.9%;同時伴有基礎(chǔ)疾病者，其粗病死率相對要高很多：若同時出現(xiàn)心血管疾病，則粗病死率約為10.5%，同時伴有糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、高徐亞以及癌癥的患者，其粗死亡率分別是7.3%、6.3%、6.0和5.6%。另外，49%比例的危重癥患者最終會死亡[10]。

國內(nèi)的研究中報道關(guān)于重型患者的比例分布于13.9%～17.6%[5，6，11]。袁婧等[6]報道的（危）重癥組中有48.4%出現(xiàn)呼吸困難，從起病到出現(xiàn)呼吸困難時間平均為（9.5±3.4）天。老年人血清抗體濃度降低，對疾病的免疫抗體反應(yīng)比年輕人差，免疫力低下、免疫退化使得老年COVID-19患者感染后病情較重，疾病進展相對年輕人較快，容易發(fā)展為重型或危重型患者，占重型肺炎患者的比例較高，導致病死率的增加[12]。29.3%～45.7%COVID-19患者合并心血管疾病，其危重占比與死亡率顯著地提升[1，7，11，13]， COVID-19患者合并心血管疾病的死亡的主要是呼吸衰竭所致，其次才是心肌梗死，這類心肌梗死有可能因嚴重的呼吸衰竭所誘發(fā)。COVID-19推測會損傷人體的心肌細胞，Xu等[14]最近的尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者體內(nèi)的心肌結(jié)構(gòu)比較完整，細胞間質(zhì)可見單核細胞炎性浸潤，程度偏低。但呼吸衰竭引起的乳酸堆積和缺氧使得冠狀動脈舒縮功能異常，休克后期心肌灌注不足和血液高凝狀態(tài)進一步加速了心肌梗死的發(fā)生。

四、重癥新型冠狀肺炎作用機制

肺部表現(xiàn)：2019-nCoV感染者，可觀察到彌漫性肺泡損傷，并顯示出肺透明膜，與ARDS癥狀相符[14]，與嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）以及中東呼吸綜合征感染者接近。SARS-CoV小鼠模型，SARS-CoVS蛋白能可以完全地結(jié)合于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2），下調(diào)水平，增加血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ），使肺血管上皮的通透性增加，進一步誘導急性肺損傷[15]。Zhou等[16]研究發(fā)現(xiàn)ACE2也是COVID-19的細胞受體。劉映霞等[17]報道，COVID-19感染還會擾亂腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensin system， RAS），上調(diào)血液AngⅡ水平，和肺損傷呈直接關(guān)聯(lián)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI），有助于抑制冠狀病毒感染誘發(fā)的細胞因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)。

除肺組織受損外，冠狀病毒引發(fā)的細胞因子風暴會進一步加重炎癥反應(yīng)。COVID-19危重病人身上，還會出現(xiàn)細胞因子風暴（炎癥風暴）[7，18]，肺內(nèi)活化、集聚的細胞因子能夠和免疫細胞結(jié)合，損傷內(nèi)皮、肺泡上皮細胞，出現(xiàn)大量滲出液阻塞氣道引起肺功能急劇惡化，導致ARDS和呼吸-循環(huán)衰竭，部分病例出現(xiàn)無法控制的全身性炎癥反應(yīng)、彌散性血管內(nèi)凝血和多器官功能衰竭，這是導致COVID-19重癥病人死亡的重要因素[11，13]。在調(diào)節(jié)體內(nèi)鹽、血壓以及體液平衡中，RAS極其重要[19]，而ACE2是系統(tǒng)的負反饋調(diào)節(jié)劑，降低血管緊張素Ⅱ的水平[20]。ACE2過表達還將與外界肺部相接觸，這也是COVID-19受侵對象。一旦免疫細胞已經(jīng)激活，會分泌出頻繁的炎癥因子。借助正反饋機制，形成一種炎癥風暴。與嚴重急性呼吸綜合征相比，新冠肺炎多數(shù)不是死于呼吸衰竭，而是多器官功能障礙綜合征[21]。這可能是由于ACE2在心肌細胞、腎近曲小管上皮細胞和膀胱上皮細胞，以及食道、回腸都有高表達[22，23]，2019-nCoV并不是只會感染人體的呼吸系統(tǒng)，也可能會影響循環(huán)、泌尿、消化系統(tǒng)，危重癥患者會出現(xiàn)等多臟器損害，甚至引起功能衰竭。

五、重癥新型冠狀病毒肺炎影像學特點和實驗室檢查

胸部CT是以肺部磨玻璃影和實變影為主要特征，早期癥狀：肺中外帶肺野以及胸膜下可見明顯的磨玻璃密度影，形狀類似斑片，中下肺葉更為顯著;進展期可觀察到雙肺受累，片狀磨玻璃影或是實變影，有些還會出現(xiàn)網(wǎng)格樣變化，類似“鋪路石”[24，25]。而重癥組基本均可見雙肺病灶[6]，病情嚴重還將看到“白肺”，雙側(cè)胸膜有一定的增厚。不過，胸腔積液以及縱隔淋巴結(jié)腫大并不多見。

由于COVID-19消耗大量CD4+和CD8+T淋巴細胞[13]，入院時，淋巴細胞數(shù)量在減少，而白細胞計數(shù)部分正常。有些病人，其C-反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein，CRP）會上漲，但是肌酸激酶和D-二聚體沒有太大的增加。與普通型相比，重癥組體溫≥39℃的比例較高（49.17%vs 30.14%）;重癥組淋巴細胞計數(shù)、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、CRP、降鈣素原、血清淀粉樣蛋白A、CD4+T淋巴細胞等指標異常明顯高于輕癥對照組（p<0.01）[2，6，26]，提示前者細菌感染發(fā)生率較高，病情較重。重癥組白細胞計數(shù)升高率明顯高于普通covid-19組，可能與前一組糖皮質(zhì)激素使用率高、細菌感染有關(guān)。電解質(zhì)紊亂中的鈣代謝異常是嚴重感染患者中最常見的，其中低鈣血癥最為常見。感染越嚴重，血鈣濃度越低。病毒感染可觸發(fā)降鈣素活性，導致低鈣血癥[27]。發(fā)現(xiàn)血白蛋白在新冠狀病毒患者中高于30g/L，占27%，40.18%的患者空腹血糖高于6.1mmol/L[26]，這表明低蛋白血癥和高血糖也可能是該病的高危因素。這些患者易感染新的冠狀病毒，感染后很可能發(fā)展成重癥。

在臨床研究的早期，重癥患者的診斷主要是通過臨床表現(xiàn)和RT-PCR檢測相結(jié)合。針對早期核酸檢測的不足，國內(nèi)許多公司開發(fā)了出血性血清免疫檢測試劑盒。研制了一種新型冠狀病毒檢測試劑盒，可以檢測出新型冠狀病毒IgM、IgG抗體。只需要從病人身上采集血液，它操作簡單，可以很快得到結(jié)果[28]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案》還新增一條診斷標準：病毒特異性IgM、Ig抗體陽性、特異性IgG抗體由原來的陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復期比急性期高出4倍及以上[9]。

六、重癥新型冠狀病毒肺炎的治療

針對COVID-19患者，最重要的是臥床休息。一些患者需要接受吸氧、機械通氣、靜脈注射抗生素、奧司他韋和糖皮質(zhì)激素治療。Tian等人[5]報告，重癥患者的平均血氧飽和度（SpO2）為92.6%，大多數(shù)重癥患者需要氧氣支持[5，26]。通過對1099例新冠肺炎患者實施回顧分析[2]，重癥患者有必要進行機械通氣。5例患者選擇體外膜氧合療法。24.9%的危重病人預后不良，如重癥監(jiān)護、機械通氣以及死亡。

新冠危重癥患者常存在全身的炎癥反應(yīng)，機體處于代謝過度活躍狀態(tài)，或?qū)⒊霈F(xiàn)營養(yǎng)不良。此時，呼吸肌功能嚴重地損傷，同時還將出現(xiàn)呼吸肌無力，還會加重免疫功能障礙，使病情進一步惡化養(yǎng)評估和支持。臨床中注意預防營養(yǎng)不良的發(fā)生，可作為新冠危重癥病例的科學方案。

此外從恢復期患者獲得的血漿和抗體已被建議用于治療，但血清成分復雜，容易造成免疫排斥反應(yīng)，提取過程中的損耗，制作周期長，費用高昂等問題限制了大規(guī)模的使用[29]。還有各種疫苗策略，如使用滅活病毒、減毒活病毒、病毒載體等，都被提出用于治療部分，雖已進行初步人體試驗，但冠狀病毒作為容易變異的單鏈RNA病毒疫苗很難制作，開發(fā)周期長，足以安全有效地應(yīng)用還需時間。

在找到特效治療藥物前，中醫(yī)藥通過辨證施治可緩解COVID-19患者的臨床癥狀、縮短病程[30，31]。孫惠敏等[31]研究提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用連花清咳可以顯著改善新冠肺炎患者呼吸系統(tǒng)癥狀，且CT上肺部病變的好轉(zhuǎn)率也明顯高于對照組。劉明杰等[32]對36例核酸轉(zhuǎn)陰困難的COVID-19患者在西藥的基礎(chǔ)上進一步聯(lián)用薛氏扶陽逐濕湯化裁治療后，61.1%癥狀完全消失，余下38.9%僅表現(xiàn)輕微癥狀。以上可以提示：中藥療法可以輔助治療COVID-19，在治療過程應(yīng)注意中西醫(yī)結(jié)合治療的綜合應(yīng)用。

七、結(jié)束語

新型冠狀病毒肺炎重型及危重型患者死亡率明顯高于輕癥患者，早期診斷尤為重要，對老年人同時合并基礎(chǔ)疾病者的患者提供科學防護，避免被傳染。而重癥患者，診斷時有多項預測指標，但診斷有效性仍待檢驗。對COVID-19患者的治療無特效治療方法，密切監(jiān)測，及時對癥處理尤為關(guān)鍵。對于老年人及既往患有基礎(chǔ)疾病的患者可早期嘗試應(yīng)用中西醫(yī)綜合治療來控制臨床癥狀、縮短病程，防止病情從輕型惡化為重型甚至危重型。

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通訊作者：王榮福，1955年9月，男，漢族，福建南平人，現(xiàn)任北京大學第一醫(yī)院教授，主任醫(yī)師，博士生導師;北京大學國際醫(yī)院核醫(yī)學科主任，醫(yī)學和藥學博士。研究方向：臨床與分子核醫(yī)學、放射性藥學。

基金項目：北京市科技計劃項目（首都健康保障培育研究專項課題：Z181100001618017）;北京大學醫(yī)-信交叉項目（BMU2018MI009，BMU2018MI010）;國家重大科學儀器設(shè)備開發(fā)專項（2011YQ03011409）;十二五國家支撐項目基金（2014BAA03B03）。