雙膦酸鹽治療血液透析患者骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展*

曾 亞，秦 舟，徐珽

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

骨質(zhì)疏松癥（OP）［1］是一種最常見(jiàn)的骨骼疾病，以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征，其發(fā)病率隨年齡的增加而增加。慢性腎臟?。–KD）［2］也是與增齡相關(guān)的疾病，對(duì)骨骼健康有很大的負(fù)面影響，ESROY［3］的研究發(fā)現(xiàn)，血液透析（HD）患者OP 患病率為13%～80%，其中橈骨、股骨、腰椎OP 患病 率 分 別 為50%～80% ，16%～48% ，13%～29% 。2017 年，BOVER 等［4］的報(bào)道顯示，CKD3a-5d 期患者骨密度降低導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高1.5～2.0倍。多種病理、生理功能可解釋CKD 對(duì)骨骼健康嚴(yán)重的負(fù)面影響。2006 年起，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）工作組推薦用術(shù)語(yǔ)“慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）”來(lái)描述CKD 相關(guān)的骨骼異常［5］。CKD 患者OP 患病率增加主要是由于CKD-MBD，最常見(jiàn)的因素為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，一般從CKD 3期開(kāi)始，逐漸出現(xiàn)磷酸鹽潴留、骨化三醇濃度降低、血清鈣濃度降低、甲狀旁腺激素（PTH）的釋放增加，主要終點(diǎn)是改變骨代謝、骨礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)、骨強(qiáng)度及血管和軟組織鈣化。

雙膦酸鹽類(lèi)藥物（BPs）是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗OP 藥物，對(duì)多種終點(diǎn)事件有明顯療效，包括骨折，尤其是對(duì)椎體、非椎體和髖關(guān)節(jié)［6-7］。BPs 主要干預(yù)的是由繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨疾病。晚期CKD 患者因低骨代謝紊亂（如骨軟化癥、尿毒癥混合性骨營(yíng)養(yǎng)不良和無(wú)動(dòng)力骨）的可能性增加，甚至加劇甲狀旁腺功能亢進(jìn)，應(yīng)慎用BPs。骨活檢是使用前一個(gè)重要的考察因素。2017 年，KDIGO 指南［8］基于2009 年的指南［9］關(guān)于BPs 使用作出了更改，建議選擇BPs 治療前應(yīng)根據(jù)生化指標(biāo)改變的幅度和可逆性及CKD 的進(jìn)展，考慮進(jìn)行骨活檢的范圍由CKD 3 期擴(kuò)大至CKD 3a-5d期。晚期CKD 患者中，只有骨密度低且骨吸收高者才可能接受雙膦酸鹽治療，因?yàn)锽Ps 尚未用于預(yù)防骨密度正?；蚬切纬傻突颊叩墓钦邸?/p>

BPs 以原型經(jīng)過(guò)腎臟排泄，根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特性，易發(fā)生藥物蓄積而增加不良反應(yīng)，目前在HD 患者中使用數(shù)據(jù)非常有限。動(dòng)物研究顯示，BPs 對(duì)骨和血管鈣化有積極影響，可有效減少骨痛，考慮大多數(shù)HD 患者有骨質(zhì)疏松和隨后的骨折風(fēng)險(xiǎn)，將BPs 用于HD 患者以減少CKD-MBD 及其并發(fā)癥可能是值得的［10］。目前，已有BPs 用于HD 患者的研究，多是用于惡性高鈣血癥和惡性腫瘤。本綜述中探討了BPs 的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用等，為BPs 在HD 患者中的應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性

BPs 是人工合成的焦磷酸鹽類(lèi)似物，第1 個(gè)用于人類(lèi)治療的BPs 是由美國(guó)的Proter& Gamble 公司于1987年上市的依替膦酸鈉，效價(jià)較低。第1 代BPs 包括依替膦酸鈉和氯膦酸鈉，后陸續(xù)開(kāi)發(fā)了含氮的BPs（如第2代阿侖膦酸鈉、帕米磷酸鈉，第3 代利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來(lái)膦酸）。

BPs 的構(gòu)效關(guān)系尚不十分清楚，目前已知BPs 的基本結(jié)構(gòu)都是磷酸-碳-磷酸（P—C—P）基團(tuán)和2 個(gè)側(cè)鏈（稱(chēng)為R1 和R2）。中心碳原子對(duì)化學(xué)和酶的破壞具有抵抗性，不同BPs 之間的2 條側(cè)鏈決定了骨礦結(jié)合力和對(duì)破骨細(xì)胞酶活性生化影響［11］。目前，臨床應(yīng)用的BPs 的R1 一般為—OH，增強(qiáng)了BPs 與骨礦化基質(zhì)結(jié)合的親和力；R2 的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)對(duì)BPs 抗骨吸收的性質(zhì)起著決定性作用［12］。不同側(cè)鏈基團(tuán)藥物效價(jià)差異大，帕米膦酸鈉效價(jià)約為依替膦酸鈉的100 倍，阿侖膦酸鈉效價(jià)約為依替膦酸鈉的1 000 倍，利塞膦酸鈉效價(jià)約為依替膦酸鈉的5 000 倍，唑來(lái)膦酸效價(jià)約為依替膦酸鈉的20 000 倍［13］。

2 作用機(jī)制

BPs 是一種抗骨吸收藥，與骨骼有很強(qiáng)的親和力，主要作用于破骨細(xì)胞，并減少其數(shù)量和骨溶解作用。破骨細(xì)胞功能的降低是BPs 治療OP 和高鈣血癥的基礎(chǔ)［14］。BPs 吸附于骨表面上的羥磷灰石結(jié)合位點(diǎn)，尤其是在骨質(zhì)吸收活躍的骨表面。當(dāng)破骨細(xì)胞開(kāi)始重吸收充滿BPs的骨質(zhì)時(shí)，期間釋放的BPs 就會(huì)損害破骨細(xì)胞形成皺褶緣、黏附于骨表面和產(chǎn)生持續(xù)骨質(zhì)吸收所必需的質(zhì)子的能力［15］。BPs 也可通過(guò)減少破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的發(fā)育和募集及促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡來(lái)降低破骨細(xì)胞的活性［16］。

除了對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用外，BPs 還對(duì)成骨細(xì)胞具有有益作用，可刺激成骨細(xì)胞的增殖和分化，并可通過(guò)抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子阻止破骨細(xì)胞修復(fù)［17］。但該類(lèi)藥物抗OP 的有效性對(duì)抗凋亡效應(yīng)的作用并不明顯。

3 在HD 患者中的應(yīng)用

3.1 藥代動(dòng)力學(xué)特性

BPs 的脂溶性差，分子量較大，口服吸收率很差（一般小于1%）［5］，主要在胃和空腸吸收，呈非線性依賴(lài)性，靜脈給藥可顯著提高骨骼累積水平［18］。入血后，部分與血漿蛋白結(jié)合，未結(jié)合的藥物在12～24 h 內(nèi)被骨骼吸收，骨吸收的量與骨重建的速度成正比。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，血漿蛋白濃度、藥物濃度、體內(nèi)的PTH 及血清鈣濃度對(duì)藥物血漿蛋白結(jié)合率有較大影響［19］。血漿蛋白濃度越低、藥物濃度越高、在一定范圍內(nèi)血清PTH 和鈣濃度越高，藥物血漿蛋白結(jié)合率越高。P—C—P 的結(jié)構(gòu)使BPs 水溶性較高，不易被水解，不易受酶的影響，不能在體內(nèi)代謝；與羥基磷灰石的高親和力可大量與骨骼結(jié)合，未結(jié)合的藥物主要通過(guò)腎小球過(guò)濾和近端小管的主動(dòng)分泌，被腎臟清除［20］。

評(píng)估腎功能可預(yù)測(cè)依賴(lài)腎清除的藥物清除和潛在的累積?；谝陨纤幋鷦?dòng)力學(xué)特性，認(rèn)為BPs 在腎功能不全患者通過(guò)腎臟的清除有限，易出現(xiàn)藥物蓄積，因此多數(shù)BPs 都不建議用于重度CKD 患者。根據(jù)部分BPs藥品說(shuō)明書(shū)中的注意事項(xiàng)，均不建議重度腎功能不全患者使用BPs，詳見(jiàn)表1。

表1 部分藥品說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)

HD 患者較普通CKD 患者用藥更復(fù)雜。除腎功能以外，還應(yīng)考慮藥物和透析因素［21］，包括每次透析藥物清除率、藥物分子量、藥物血漿蛋白結(jié)合率、透析器膜材料、篩分系數(shù)、血流量和透析液流量等。

檢查Renal Pharmacy Consultants LLC 創(chuàng)建的應(yīng)用程序2013 dialysis of drugs 發(fā)現(xiàn)，在高通量透析情況下有高于30%的氯膦酸鹽、伊班膦酸鈉透析清除，普通透析清除數(shù)據(jù)未知；在普通透析情況下有高于30%的帕米磷酸鈉透析清除，高通量透析模式下無(wú)可用的已發(fā)表的數(shù)據(jù)，但根據(jù)普通透析數(shù)據(jù)推測(cè)，透析清除有可能性，該指南暫無(wú)其他BPs 的有效數(shù)據(jù)。ALA-HOUHALA 等［22］評(píng)估了氯膦酸鹽的透析清除率，10 例CKD 患者在接受了300 mg 氯膦酸鹽靜脈注射后立即開(kāi)始4～5 h HD。在輸注結(jié)束（透析前）和停藥24 h 后（透析后）測(cè)定血清藥物濃度，結(jié)果顯示，在1 次HD 后，平均約有54%的藥物被清除。BERGNER 等［23］評(píng)估了伊班膦酸鈉的透析清除率，12 例規(guī)律HD 患者接受1 mg 伊班膦酸鈉靜脈注射，于每次透析后測(cè)量血漿藥物濃度，3 次HD 后，平均約47%的藥物被清除。BUTTAZZONI 等［24］在靜脈注射99Tc 標(biāo)記的帕米膦酸鈉1 mg 后開(kāi)始HD，2 h 后從透析體外循環(huán)的動(dòng)脈端（透析前）和靜脈端（透析后）提取血液樣本，收集透析液并進(jìn)行定量分析，測(cè)得靜脈藥物濃度為動(dòng)脈藥物濃度的72.7%，透析期間伊班膦酸鈉平均清除率約為32%。以上研究中均未發(fā)生藥品不良事件，也未發(fā)生血鈣明顯降低。

藥物的分子量和蛋白結(jié)合率與藥物清除有重要關(guān)系。根據(jù)各藥品說(shuō)明書(shū)，將常見(jiàn)BPs 的分子量與蛋白結(jié)合率進(jìn)行歸納，詳見(jiàn)表2。氯膦酸鹽相對(duì)分子量為245 Da，血漿蛋白結(jié)合率為35% ，1 次HD 透析清除率為54%［25］；伊班膦酸鈉相對(duì)分子量為359 Da，血漿蛋白結(jié)合率為89%，3 次HD 透析清除率為47%［23］。藥物相對(duì)分子量、蛋白結(jié)合率越小，越有可能通過(guò)透析被清除。由此推測(cè)利塞膦酸鈉和唑來(lái)膦酸的透析清除率可能更高。

表2 常見(jiàn)藥物的相對(duì)分子量與蛋白結(jié)合率

其他相關(guān)的重要因素包括透析膜、透析流量、血流量和篩分系數(shù)等因素，前三者在每次透析都可能有不同。篩分系數(shù)是藥物在超濾液中的濃度與血漿中藥物濃度的比值，可預(yù)測(cè)藥物是否可自由通過(guò)濾過(guò)膜。BERGNER 等［23］的研究顯示，使用高滲血液透析［Kuf ＞8 mL/（h·mmHg）］時(shí)，伊班膦酸鈉的清除率至少提高30%，推測(cè)采用高通量透析可最大限度地清除BPs。

目前，已上市的BPs 類(lèi)藥物中，對(duì)于輕中度CKD 患者，一般認(rèn)為不需要調(diào)整劑量，尚無(wú)推薦用于嚴(yán)重CKD 患者的BPs?；谀壳耙阎狧D 患者劑量調(diào)整策略的數(shù)據(jù)有限，氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、伊班膦酸鹽的藥代動(dòng)力學(xué)研究最深入，推薦劑量見(jiàn)表3。建議給藥劑量隨肌酐清除率（CCr）減少，因?yàn)殡S著腎臟清除減少，更多的藥物累積和殘留在血液循環(huán)中，增加了骨沉積的可能性。

HD 患者使用BPs 時(shí)，MILLER［27］建議僅根據(jù)有限的藥代動(dòng)力學(xué)和透析數(shù)據(jù)，將雙膦酸鹽劑量減少至藥品說(shuō)明書(shū)常用劑量的1/2，且治療限制在2～3 年，考慮雙膦酸鹽的重新攝取可能導(dǎo)致該人群中BPs 的累積和殘留。

表3 常見(jiàn)藥物劑量調(diào)整推薦

3.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

JOKIHAARA 等［28］研究了帕米膦酸鹽對(duì)單側(cè)腎切除術(shù)大鼠（對(duì)照組）和5/6 腎切除大鼠（CKD 模型，整個(gè)右腎及左腎的上、下2/3 被切除）的影響。腎切除后14 周，將兩組大鼠分別再分為未經(jīng)治療組（給予0.9%氯化鈉溶液，每周1 次）和治療組（給予皮下注射帕米膦酸鹽3 mg/kg，每周1 次）。與對(duì)照組大鼠相比，CKD 大鼠血漿尿素、血清磷和甲狀旁腺激素水平顯著增加，并不受帕米膦酸鹽治療的影響。在股骨中軸，CKD 降低了皮質(zhì)骨礦物質(zhì)密度和含量；在股骨遠(yuǎn)端，CKD 大鼠中發(fā)現(xiàn)了高周轉(zhuǎn)率的CKD-MBD，但帕米膦酸抑制了這種骨轉(zhuǎn)換并增加了骨礦物質(zhì)含量。提示在CKD 模型中，帕米膦酸主要通過(guò)在皮質(zhì)內(nèi)層和小梁表面添加骨來(lái)增加股骨中軸和遠(yuǎn)端干骨后端的礦物質(zhì)含量，但并未減少纖維性骨炎。

GENG 等［29］研究了伊班膦酸鈉對(duì)2/3 腎切除術(shù)的大鼠（模擬CKD）和接受假手術(shù)的大鼠（對(duì)照組）的影響。將兩組大鼠分別再分為未經(jīng)治療組（接受安慰劑治療）和治療組（給予皮下注射依班膦酸鈉1.25 mg，每周1 次，共3 周）。與對(duì)照組相比，CKD 大鼠血清肌酐、甲狀旁腺激素和骨鈣素水平增加，血清鈣、磷、堿性磷酸酶、尿肌酐無(wú)明顯差異。給予依班膦酸鈉的大鼠骨量更高，采用骨組織形態(tài)學(xué)方法分析股骨，提示伊班膦酸鈉可防止CKD 大鼠的骨侵蝕深度和骨轉(zhuǎn)換增加。

ALLEN 等［30］分別給予正常大鼠生理鹽水或單劑量唑來(lái)膦酸（100 μg/kg），CKD 大鼠分別給予生理鹽水或單劑量唑來(lái)膦酸（100 μg/kg）或3%葡萄糖酸鈣（陽(yáng)性對(duì)照，模擬鈣作為磷酸鹽結(jié)合劑給藥），10 d 后進(jìn)行第2次注射。治療5 周后，進(jìn)行安樂(lè)死并檢查，發(fā)現(xiàn)與正常動(dòng)物相比，CKD 動(dòng)物的小梁骨重塑明顯更高。唑來(lái)膦酸均顯著抑制正常大鼠和CKD 大鼠重塑，且對(duì)唑來(lái)膦酸的重塑反應(yīng)無(wú)差異。在CKD 動(dòng)物模型中骨形成率水平較高時(shí)，BPs 可有效地將其降至與用同一藥物治療的腎功能正常動(dòng)物相當(dāng)?shù)乃健?/p>

3.3 相關(guān)臨床研究

BPs 的適應(yīng)證包括繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的高鈣血癥、急性維生素D 中毒、異常骨骼重塑、骨折、惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松癥等。相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)包括急性腎衰竭、下頜骨壞死、骨軟化癥等。HD 患者使用BPs 的數(shù)據(jù)主要是用于治療惡性腫瘤和高鈣血癥。CKD-MBD的臨床試驗(yàn)中，患者相對(duì)較少［31］（氯膦酸鹽9 例，帕米膦酸鈉13 例，伊班膦酸鹽治療16 例），且不是對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的作用結(jié)果不一致。

一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究［32］表明，31 例透析患者初始PTH 水平為100～300 pg/mL，給予每周1 次40 mg 阿侖膦酸鹽，治療組的PTH 升高，股骨近端的骨礦物質(zhì)密度穩(wěn)定；安慰劑組降低。

9 項(xiàng)臨床研究的事后分析［33］發(fā)現(xiàn)，在對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女使用利塞膦酸鹽5 mg 的總體不良事件和與腎功能有關(guān)的不良事件與安慰劑組發(fā)生率相似，與腎功能無(wú)關(guān)；任何不同程度的腎功能損害亞組中，兩組患者腎功能均無(wú)差異；在所有不同腎功能亞組中，利塞膦酸鹽治療的患者能有效保存骨密度，并減少新椎體骨折的發(fā)生率。

TORREGROSA 等［34］對(duì)13 例間歇性HD 患者進(jìn)行了為期1 年的前瞻性研究，研究對(duì)象患有PTH 升高（＞500 pg /mL）、血清鈣（＞11 mg /dL）和骨量減少（T 評(píng)分＜-1 SD）。在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，所有患者每2 個(gè)月接受1 次帕米膦酸鹽60 mg 靜脈注射，并根據(jù)血清鈣和磷酸鹽濃度分別使用骨化三醇和磷結(jié)合劑。結(jié)果，PTH明顯降低（P＜0.01），血清鈣、磷酸鹽的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；腰椎和股骨頸的骨密度（BMD）也增加了33%（P＜0.01），影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)新的骨折。

MAHMOUD 等［35］報(bào)道了1 例每周3 次規(guī)律HD 的患者，通過(guò)常規(guī)措施和降鈣素治療嚴(yán)重持續(xù)性高鈣血癥無(wú)效后，靜脈注射帕米膦酸鹽60 mg，療效顯著，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

已有較多研究數(shù)據(jù)證明安全、有效的藥物包括氯膦酸鹽、帕米磷酸鈉、伊班膦酸鈉，但需進(jìn)一步的臨床研究來(lái)確定HD 患者的最佳雙膦酸鹽治療劑量、頻率和給藥計(jì)劃。HD 患者中使用BPs 治療骨質(zhì)疏松癥前，需考慮的限制仍很多，目前尚無(wú)口服BPs 用于HD患者的證據(jù)。

4 展望

部分BPs 已被證明可通過(guò)HD 有效清除，具有降低骨代謝、增加骨密度、改變甲狀旁腺功能亢進(jìn)的骨組織學(xué)變化的特點(diǎn)，可用于治療血液透析患者某種特定腎性骨病，但并無(wú)大樣本和長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照研究結(jié)果。因此，是否可以用藥、最佳用藥指征、用藥劑量、療程及遠(yuǎn)期安全性問(wèn)題等仍需深入研究。目前，BPs 治療只用于個(gè)體化方案，可為HD 患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨病的治療提供新思路。晚期CKD 患者可能與骨轉(zhuǎn)換率低相關(guān)，所以用藥前應(yīng)優(yōu)先考慮晚期CKD 患者的骨活檢，因?yàn)樵擃?lèi)藥物有增加骨軟化癥和混合性尿毒癥骨營(yíng)養(yǎng)不良等的可能性，并加重甲狀旁腺功能亢進(jìn)。治療HD患者時(shí)應(yīng)仔細(xì)考慮使用BPs 治療，注意劑量調(diào)整和使用時(shí)間，并制訂個(gè)性化治療方案，還需要大量的臨床研究證明現(xiàn)有BPs 在HD 患者中的安全性。