帕米磷酸二鈉合成工藝的改進(jìn)

王英杰

浙江奧托康制藥集團(tuán)股份有限公司，浙江金華 321053

帕米膦酸二鈉（3-氨基-1-羥基亞丙基），是一種雙膦酸二鈉鹽的五水合物，可以抑制骨吸收，由德國(guó)Henkel 公司研發(fā)。1989年第1次在英國(guó)上市，臨床上主要用于由溶骨性癌轉(zhuǎn)移及惡性腫瘤并發(fā)高血鈣癥所引發(fā)的疼痛[1]。將該品進(jìn)行動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)時(shí)，對(duì)羥磷灰石的溶解，和骨吸收表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制性，同時(shí)還可以對(duì)骨細(xì)胞的活性進(jìn)行破壞[2-3]。有相關(guān)文獻(xiàn)記載帕米膦酸二鈉的合成路線，是以3-氨基丙酸經(jīng)過(guò)和不同試劑反應(yīng)之后得到帕米膦酸，然后再生成帕米膦酸的二鈉鹽。在制備帕米膦酸是，主要有一下幾種溶劑和試劑：①以三氯化磷和亞磷酸為試劑，同時(shí)通入氯氣[4]，但是反應(yīng)中有粘稠物產(chǎn)生，且氯氣有較大的毒性，不易操作；②以五氯化磷和亞磷酸為試劑，以氯苯為溶劑[4]，反應(yīng)中也有粘稠物產(chǎn)生，且五氯化磷有較大的吸潮性和刺激性；③以三氯化磷和磷酸為試劑，以甲磺酸為溶劑[5]，但是反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行，反應(yīng)速度慢，所需要的時(shí)間長(zhǎng)；④以三氯化磷和磷酸為試劑，以氯苯為溶劑[6]，這種方法引入同樣存在粘稠物的問(wèn)題。本次試驗(yàn)，主要對(duì)方法④進(jìn)行了研究和改進(jìn)，現(xiàn)將大致的合成過(guò)程報(bào)道如下。

1 合成路線

1.1 反應(yīng)原理

3-氨基丙酸+三氯化磷+鹽酸+85%的磷酸→帕米膦酸+氫氧化鈉的水溶液→帕米膦酸二鈉。

1.2 反應(yīng)的主要原料，儀器和試劑

所用的原料有3-氨基丙酸（98.6%），三氯氧磷（分析純），亞磷酸（分析純），氯苯（分析純），氫氧化鈉（分析純）；所用的儀器有傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜儀（NICOLET AVATAR 360 FT-IR），熔點(diǎn)測(cè)試儀（RD-1），元素分析儀（Vario EL）,HPLC（SCL-10A SP）,根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》（1995年版）進(jìn)行測(cè)定。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)與色譜條件所用的試劑有十八烷基硅烷鍵合硅膠，pH 為9.18的硼砂緩沖液，乙腈。且硼砂緩沖液：乙腈=85∶15。用熒光檢測(cè)器進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)射光的波長(zhǎng)為480 nm，激發(fā)光的波長(zhǎng)為390 nm。理論塔板數(shù)不能低于2 000（以帕米磷酸鈉峰計(jì)）。

1.3 反應(yīng)過(guò)程

1.3.1 制備帕米膦酸 將230.5 mL 的85%的磷酸和1.4 L 氯苯加入至3 L 的四頸瓶中，攪拌均勻之后將反應(yīng)液加熱至90 ℃然后再緩慢滴加443.5 mL 三氯化磷，并將溫度控制在95～100 ℃之間，滴加完畢后繼續(xù)在100 ℃的條件下攪拌反應(yīng)3 h。靜置分層，將上層液體傾去，將下層的粘稠物質(zhì)留在瓶底，再加入1.3 L9 mol/L 的鹽酸，混合均勻之后加熱回流3 h。反應(yīng)完成之后將反應(yīng)液倒入8 L 丙酮中，靜置分層（所需時(shí)間較長(zhǎng)），第2天進(jìn)行抽濾，并用丙酮和水依次洗滌濾餅。洗滌完成之后，將所得的帕米膦酸粗品進(jìn)行干燥，干燥之后稱量為218.6 g。而剩余的母液再進(jìn)行減壓蒸餾，將水分蒸去，然后再剩余物中加入1 L 丙酮，靜置分層，隔夜進(jìn)行抽濾，將濾餅干燥之后，又得到帕米膦酸18.2 g。因此，共得到帕米膦酸236.8g，熔點(diǎn)在232～234 ℃之間，符合要求，產(chǎn)率為50.8%，比相關(guān)文獻(xiàn)記載的22%要高。

1.3.2 制備帕米膦酸二鈉 將所制得的233g 帕米膦酸加入至700 mL 水中，將溶液加熱至50 ℃，然后滴加205 mL 40%的氫氧化鈉水溶液，滴加完畢之后再同等溫度下攪拌30 min。充分?jǐn)嚢柚髮⑷芤哼M(jìn)行過(guò)濾，并再加入水700 mL，且加熱至75℃，充分?jǐn)嚢?0 min,將溶液進(jìn)行減壓濃縮直至有晶體產(chǎn)生，將反應(yīng)液冷卻至室溫后置于冰箱中。隔夜抽濾，使用200 mL 水和300 mL 66%的甲醇一次洗滌濾餅，洗凈之后進(jìn)行干燥，得到帕米膦酸二鈉246.2 g。再將母液進(jìn)行減壓蒸餾，水分蒸去之后靜置析晶，洗滌，干燥，又得到帕米膦酸二鈉26.0 g。因此，共得到帕米膦酸二鈉272.2g，產(chǎn)率為73.7%。產(chǎn)物的熔點(diǎn)為210～212 ℃，用HPLC法測(cè)得產(chǎn)物的純度的99.73，符合藥典的標(biāo)準(zhǔn)。用差式熱分析法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分析，在103～143 ℃之間有失重的現(xiàn)象，且失重率為23.08%，說(shuō)明產(chǎn)物中有5個(gè)結(jié)晶水。對(duì)產(chǎn)物（C3H9NNa2O7P25H2O）進(jìn)行元素分析，測(cè)得C:10.05%,H:5.07%,N:3.71%,而理論值為C:9.75%，H:5.19%，N:3.79%。IRV（cm-1）:1108.5，1176.6，1652.2，2677.6，2578.3，3119.9，3365.8.核磁共振的檢測(cè)結(jié)果為，位移3.33處（t，J=11.3Hz，2H,CH2），位移2.32-2.22 處（m，CH2）。

2 討論

該次研究主要是對(duì)文獻(xiàn)中的途徑四進(jìn)行了改進(jìn)，以3-氨基丙酸在95～100 ℃的反應(yīng)溫度下，和三氯化磷以及85%的磷酸進(jìn)行反應(yīng)，并且，將途徑二中的投料摩爾比（1∶2），在反應(yīng)進(jìn)行3 h之后加入濃度為9 mol/L 的鹽酸，加熱回流3 h 之后產(chǎn)生粘稠物。然后將粘稠物轉(zhuǎn)移至有機(jī)溶劑丙酮中進(jìn)行析晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，得到帕米膦酸。其產(chǎn)率為50.8%，而文獻(xiàn)記載，磷酸和3-氨基丙酸的投料比為1∶1，加熱回流水解的時(shí)間為30 min,產(chǎn)率為22%)。再將帕米膦酸和氫氧化鈉的水溶液進(jìn)行反應(yīng)，在75 ℃時(shí)再補(bǔ)充適量的水。用減壓蒸餾的方法除去大部分水之后將溶液冷卻析晶。析晶之后進(jìn)行抽濾，將得到的粗品進(jìn)行干燥后得到帕米膦酸二鈉的純品。此途徑的總產(chǎn)率為37.4%，比文獻(xiàn)記載的收率29.7%，提高了7.3%，且原工藝在得到帕米膦酸二鈉鹽之后，主要是通過(guò)濃縮來(lái)提高收率，這種方法難控制，而且影響收率。該次試驗(yàn)通過(guò)參考其他文獻(xiàn)[8-9]進(jìn)行了改進(jìn)，得到了更高的收率。綜上所述，在將工藝改進(jìn)后，不僅簡(jiǎn)化了操作過(guò)程，降低了生產(chǎn)成本，而且在保證產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，也提高了產(chǎn)品的收率，非常值得推廣。

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