胰島素?zé)o針彌散注射給藥技術(shù)用于糖尿病病人治療的效果觀(guān)察

馬春明，程宇甫，郭曉芬，王桂英，高雁鴻，田沛文，陳海麗，賈秀卿，薛少青

2017年我國(guó)糖尿病病人約1.14億人，約占全球糖尿病人數(shù)25%，位居全球第一[1]，據(jù)估計(jì)2030年僅2型糖尿病病人將達(dá)到1.3億人[2]。但我國(guó)糖尿病現(xiàn)狀為治療率及血糖控制達(dá)標(biāo)率均只有1/3左右。國(guó)內(nèi)外研究已表明胰島素作為強(qiáng)效降糖藥物，通過(guò)注射胰島素使血糖控制達(dá)標(biāo)，可減少糖尿病急性或慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而減少心血管不良事件發(fā)生[3-4]。因病人害怕胰島素注射針頭及針頭重復(fù)使用均可導(dǎo)致胰島素不能充分發(fā)揮降糖作用，導(dǎo)致病人血糖控制不達(dá)標(biāo)。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)年會(huì)以及《中國(guó)糖尿病藥物注射技術(shù)指南2016版》中指出，使用胰島素?zé)o針彌散注射給藥技術(shù)(暨使用無(wú)針注射器注射胰島素)血糖控制效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)胰島素筆[5]，之后國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始進(jìn)行相關(guān)研究，比較無(wú)針注射器與傳統(tǒng)胰島素筆注射胰島素對(duì)糖尿病病人血糖控制的影響，進(jìn)行Mate分析[6-7]發(fā)現(xiàn)此類(lèi)研究樣本量較少，周期較短，最多為54例，最少為15例，共466例，最短3 d，最長(zhǎng)3月[8-9]。因此，對(duì)研究結(jié)果可信性有所影響，尚需大樣本研究進(jìn)行證據(jù)支持。本研究采用大樣本、長(zhǎng)周期、隨機(jī)交叉自身對(duì)照研究方法，研究胰島素?zé)o針彌散給藥技術(shù)與傳統(tǒng)胰島素筆注射胰島素對(duì)糖尿病病人治療效果的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 觀(guān)察對(duì)象 收集大同市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年6月—2018年8月門(mén)診及住院需要注射胰島素的糖尿病病人200例，受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)病人；②1型或2型糖尿病、成人隱匿性自身免疫型糖尿病病人均可，妊娠性糖尿病除外；③有胰島素治療適應(yīng)證；④年齡、性別不限；⑤本人同意參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急性并發(fā)癥病人；②無(wú)胰島素治療適應(yīng)證的糖尿病病人；③病情危重、意識(shí)不清、試驗(yàn)期間可能出現(xiàn)生命危險(xiǎn)者；④不能按時(shí)隨訪(fǎng)者；⑤病人及監(jiān)護(hù)人均不能操作胰島素筆、無(wú)針注射器；⑥研究者認(rèn)為患有不宜參加本臨床試驗(yàn)疾病的病人；⑦病人目前注射部位皮膚已有紅斑、硬結(jié)或皮下脂肪萎縮。試驗(yàn)過(guò)程中受試者剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未按要求完成相關(guān)輔助檢查項(xiàng)目；②失訪(fǎng)者；③受試者要求退出臨床試驗(yàn)者；④研究者認(rèn)為不宜繼續(xù)參加本臨床試驗(yàn)研究者。

1.2 試驗(yàn)方法 本試驗(yàn)采用隨機(jī)交叉自身對(duì)照研究，采用北京快舒爾醫(yī)療技術(shù)有限公司生產(chǎn)的無(wú)針注射器(QS-M型無(wú)針注射器)和目前臨床上廣泛應(yīng)用的胰島素筆(包括諾和筆、優(yōu)伴筆、甘舒霖筆、秀霖筆)進(jìn)行對(duì)照研究，前期準(zhǔn)備10 d，分組后試驗(yàn)時(shí)間為70 d，其中分2個(gè)周期，每個(gè)周期30 d，洗脫期10 d，所有受試對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)前10 d先給予糖尿病健康教育，指導(dǎo)規(guī)范飲食及運(yùn)動(dòng)，并調(diào)整血糖，不論應(yīng)用那種胰島素筆注射胰島素，連續(xù)3 d血糖監(jiān)測(cè)基本滿(mǎn)意后，即3.9 mmol/L≤空腹血糖(FBG)≤7.8 mmol/L，7.8 mmol/L≤餐后2 h血糖(2 hPBG)≤11.1 mmol/L，無(wú)低血糖發(fā)生之后，方可入組。每位病人住院期間均在經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)護(hù)士指導(dǎo)下參與研究，指導(dǎo)病人規(guī)范使用胰島素?zé)o針注射器及胰島素筆注射胰島素，所有入組病人研究過(guò)程中使用的胰島素類(lèi)型及劑量不能更換，與研究開(kāi)始時(shí)保持一致。入組后采用隨機(jī)交叉前后對(duì)照的方法進(jìn)行。流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 隨機(jī)交叉試驗(yàn)流程圖

1.3 分組資料 收集大同市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年6月—2018年8月門(mén)診及住院符合入組條件的200例糖尿病病人，隨機(jī)選擇接受無(wú)針注射器注射胰島素或傳統(tǒng)胰島素筆注射胰島素，分為無(wú)針注射器組、傳統(tǒng)胰島素筆注射組，200例病人中2型糖尿病病人170例，1型糖尿病病人28例；成人隱匿性自身免疫型糖尿病病人2例；男100例，女100例；年齡(50.6±9.5)歲；糖尿病病程(10.6±1.5)年；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(23.70±1.65)kg/m2。病人隨機(jī)選擇接受胰島素?zé)o針注射治療或胰島素筆注射胰島素治療順序。本研究方案經(jīng)大同市第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人入組前均簽署知情同意書(shū)。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4.1 降糖效果指標(biāo) 試驗(yàn)第1天及試驗(yàn)開(kāi)始后每3 d監(jiān)測(cè)空腹、3餐后2 h指尖血糖，每個(gè)周期結(jié)束前后檢查糖化白蛋白(GA)，其中血糖監(jiān)測(cè)統(tǒng)一采用BIONIME GM300 瑞特血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)測(cè)定指尖血糖，GA采用酶法檢測(cè)。

1.4.2 注射部位不良反應(yīng)程度評(píng)價(jià) 住院期間每次注射后由護(hù)士指導(dǎo)病人觀(guān)察和記錄注射區(qū)域皮膚情況，包括：注射部位的疼痛、滲液、紅腫、硬節(jié)、出血5個(gè)指標(biāo)。出院后由指定護(hù)士預(yù)約返院復(fù)診及上門(mén)、電話(huà)隨訪(fǎng)，以各組不良反應(yīng)發(fā)生率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。其中疼痛情況：采用視覺(jué)模擬(VAS)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)估，總分10分，4分及其以上表示疼痛，4分以下表示不疼痛。殘留藥物：注射后，病人注射部位表面有潮濕，或注射后注射器針尖有胰島素漏出等情況即為有殘留藥物。

1.4.3 胰島素注射工具滿(mǎn)意度調(diào)查 采用中國(guó)胰島素治療滿(mǎn)意度量表中文版(Insulin Treatment Satisfaction Questionnaire，ITSQ)中第五維度中涉及對(duì)胰島素注射方式及其療效的滿(mǎn)意度調(diào)查內(nèi)容進(jìn)行問(wèn)卷評(píng)分，評(píng)分越高，代表滿(mǎn)意度越高。

2 結(jié) 果

2.1 降糖效果評(píng)定結(jié)果 分別評(píng)定FBG、三餐后2 h血糖(2 hPBG)及GA指標(biāo)。200例受試者自身先后接受快舒爾無(wú)針注射器及胰島素筆兩種方法注射胰島素，病人FBG、2 hPBG及GA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用無(wú)針注射器病人FBG、2 hPBG、GA更低(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人血糖指標(biāo)比較(±s)

2.2 局部皮膚反應(yīng) 病人注射后局部皮膚不良反應(yīng)情況，200例受試者自身先后接受快舒爾無(wú)針注射器注射及胰島素筆注射胰島素，使用無(wú)針注射器組病人疼痛、皮膚硬結(jié)、藥物殘留發(fā)生率明顯低于使用胰島素筆組病人，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但皮膚紅腫及出血發(fā)生率與胰島素筆病人相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組病人皮膚局部反應(yīng)情況比較 單位： 例(%)

2.3 對(duì)胰島素注射方式滿(mǎn)意度調(diào)查結(jié)果 采用胰島素?zé)o針注射器組滿(mǎn)意度為(74.2±18.4)分，胰島素筆組注射滿(mǎn)意度為(55.4±15.9)分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

3 討 論

胰島素作為重要的降糖藥物，是1型糖尿病及病程較長(zhǎng)、口服藥物無(wú)效后2型糖尿病病人的首選，但是正確的注射方法、合適的注射裝置將直接影響胰島素作用效果，影響降糖效果[10]。目前使用胰島素筆皮下注射胰島素是糖尿病病人使用胰島素的主要方式，2008年—2009年開(kāi)展的全球糖尿病病人胰島素注射技術(shù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大部分病人因?qū)σ葝u素注射針頭產(chǎn)生恐懼而不愿意啟用[11-13]或長(zhǎng)期堅(jiān)持使用胰島素病人注射部位輪換不規(guī)范，注射筆用針頭重復(fù)使用率高，注射手法錯(cuò)誤導(dǎo)致出血、交叉感染、疼痛，脂肪萎縮、增生、硬結(jié)等[14-15]，從而導(dǎo)致血糖波動(dòng)性較大，血糖控制不達(dá)標(biāo)。世界上第一支無(wú)針注射器是由法國(guó)人和英國(guó)人共同設(shè)計(jì)發(fā)的[16-17]，早期被用來(lái)注射DNA及蛋白疫苗注射液等[18]，目前已應(yīng)用到麻醉給藥[19]及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥[20]等方面。1992年在美國(guó)獲批專(zhuān)用于注射胰島素。無(wú)針注射器在我國(guó)出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較短，但其發(fā)展速度較快，2012年我國(guó)自主研發(fā)的快舒爾胰島素?zé)o針注射器上市，可以一次取藥多次注射，這在國(guó)際上屬于領(lǐng)先技術(shù)[21]。無(wú)針彌散注射給藥技術(shù)是無(wú)針注射器利用高壓噴射原理將藥物以快速高壓射流方式噴出，穿透皮膚，均勻分布在皮下[22-23]。因?yàn)闆](méi)有針頭，藥液進(jìn)入皮下深度有限，對(duì)神經(jīng)末梢的刺激小，疼痛感不明顯。從而消除病人對(duì)針頭的恐懼，減少硬結(jié)及脂肪增生的問(wèn)題，提高病人注射體驗(yàn)，減輕病人長(zhǎng)期注射帶來(lái)的痛苦，提高治療的依從性及滿(mǎn)意度[24-25]。本試驗(yàn)觀(guān)察到病人應(yīng)用無(wú)針注射器皮膚疼痛、殘留藥物發(fā)生率、硬結(jié)發(fā)生率明顯低于應(yīng)用傳統(tǒng)胰島素筆病人，有4例病人應(yīng)用無(wú)針注射器注射后皮膚出現(xiàn)紅腫或出血，其發(fā)生率與胰島素筆注射組相當(dāng)，分析原因可能為病人使用時(shí)按壓不當(dāng)，或用后未用棉棒按壓所致，同時(shí)也觀(guān)察到4例病人屬于體形消瘦，皮下脂肪較薄類(lèi)型，這也與國(guó)內(nèi)部分文獻(xiàn)報(bào)道皮下脂肪較薄病人使用無(wú)針注射器容易出現(xiàn)皮下紅腫或淤斑相一致。

《中國(guó)糖尿病藥物注射技術(shù)指南2016版》中推薦無(wú)針注射器可作為糖尿病病人長(zhǎng)期注射胰島素常用的注射裝置[26]，早期國(guó)內(nèi)對(duì)無(wú)針注射器權(quán)威研究有北京大學(xué)人民醫(yī)院郭立新教授、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院李啟富教授研究，均發(fā)現(xiàn)無(wú)針注射對(duì)餐后血糖控制明顯優(yōu)于傳統(tǒng)有針注射[27]，國(guó)外研究同樣發(fā)現(xiàn)使用無(wú)針注射器病人餐后1 h內(nèi)血糖明顯低于傳統(tǒng)有針注射，從而整體降低餐后血糖，因此，推薦無(wú)針注射器用于餐后高血糖病人[28-29]，尤其是肥胖、胰島素抵抗病人[30]。國(guó)內(nèi)及國(guó)外學(xué)者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)針注射器明顯降低餐后高血糖可能原因?yàn)闊o(wú)針注射可使胰島素吸收時(shí)間縮短，達(dá)峰提前、峰值增高、血糖下降幅度明顯、降糖效果更強(qiáng)，使胰島素分泌的模式更接近于生理性模式[31-32]，另外，使用無(wú)針注射器注射胰島素可使胰島素抗體產(chǎn)生較少，從而更好地控制餐后高血糖。隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)使用無(wú)針注射器后病人空腹血糖及餐后血糖控制以及低血糖發(fā)生率均優(yōu)于傳統(tǒng)胰島素筆注射治療者[33]。本研究觀(guān)察到應(yīng)用無(wú)針注射器后病人的FBG及2 hPBG明顯低于使用胰島素筆病人?！吨袊?guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南2015版》指出GA對(duì)于血糖變化較糖化血紅蛋白(HbA1c)更加敏感，是評(píng)價(jià)病人2～3周糖代謝控制情況的良好指標(biāo)，不受時(shí)點(diǎn)血糖的影響，對(duì)于住院治療的病人，可能比HbA1c更具有臨床參考價(jià)值。本研究觀(guān)察周期為30 d，GA明顯較HbA1c合適反映病人30 d血糖水平，應(yīng)用無(wú)針注射器后病人GA水平明顯低于使用傳統(tǒng)胰島素筆病人。同樣多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)無(wú)針注射和有針注射相比，在同樣控制血糖達(dá)標(biāo)情況下可減少胰島素使用量20%～30%[34-35]。在費(fèi)用方面因無(wú)針注射器使用可接近10 000次，一天按4次注射計(jì)算，至少可使用6年左右，其間可節(jié)省注射針頭及胰島素費(fèi)用，3年的費(fèi)用僅為有針注射器的一半，長(zhǎng)期總體費(fèi)用低于應(yīng)用傳統(tǒng)胰島素筆注射方法。

1型糖尿病及病程較長(zhǎng)的2型糖尿病病人胰島素功能明顯減退后需要長(zhǎng)期注射胰島素，有的甚至需要每天3～4次強(qiáng)化注射，給病人生活帶來(lái)許多不便及痛苦，甚至導(dǎo)致病人情緒抑郁，生活質(zhì)量下降。但臨床大多醫(yī)師只注意其血糖的控制，較少關(guān)注病人對(duì)治療方案的滿(mǎn)意度。治療滿(mǎn)意度是指病人對(duì)目前的治療方案及治療結(jié)果的自我感受和主觀(guān)評(píng)價(jià)[36]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)糖尿病病人綜合性治療滿(mǎn)意度調(diào)查的研究相對(duì)較多[37-38]，但專(zhuān)業(yè)評(píng)價(jià)糖尿病病人胰島素治療滿(mǎn)意度研究較少。目前國(guó)內(nèi)對(duì)糖尿病病人胰島素治療滿(mǎn)意度研究應(yīng)用最多的為中文版胰島素治療滿(mǎn)意度量表(Insulin Treatment Satisfaction Questionnaire，ITSQ)，研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)糖尿病病人胰島素治療滿(mǎn)意度評(píng)分較低，并且病人對(duì)胰島素注射方式及其療效最不滿(mǎn)意。國(guó)內(nèi)注射胰島素大多還應(yīng)用傳統(tǒng)胰島素筆，該方式是有創(chuàng)操作，導(dǎo)致疼痛，病人拒絕使用。隨著無(wú)針注射的出現(xiàn)，其良好的降糖效果及無(wú)創(chuàng)性逐漸被糖尿病病人所接受，應(yīng)用無(wú)針注射器可改善病人抑郁情緒，提高生活質(zhì)量[39]。但較少有研究去直接評(píng)價(jià)應(yīng)用無(wú)針注射器注射胰島素后病人的滿(mǎn)意度評(píng)分，本研究應(yīng)用胰島素治療滿(mǎn)意度量表中第五維度所涉及胰島素注射方式及其療效的滿(mǎn)意程度問(wèn)卷進(jìn)行評(píng)分，調(diào)查病人應(yīng)用無(wú)針注射器與傳統(tǒng)胰島素筆注射胰島素后滿(mǎn)意度評(píng)分，研究發(fā)現(xiàn)使用無(wú)針注射器注射胰島素病人滿(mǎn)意度評(píng)分明顯高于用胰島素筆注射病人。

綜上所述，對(duì)于1型糖尿病、2型糖尿病需要長(zhǎng)期使用胰島素控制血糖及有恐針的病人，建議使用胰島素?zé)o針注射方式，改善注射體驗(yàn)，提高病人依從性，從而確保血糖控制達(dá)標(biāo)，減少皮膚不良反應(yīng)，提高胰島素注射滿(mǎn)意度，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，降低個(gè)人及國(guó)家經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。