中藥干預(yù)慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗的Meta分析

王安鑄，馬曉昌

心力衰竭是心血管疾病的終末狀態(tài)，是由心臟結(jié)構(gòu)或功能性異常所致的臨床綜合征。心力衰竭的特征表現(xiàn)為心臟的泵血功能不能滿足機(jī)體需求，心臟收縮、充盈功能進(jìn)行性下降，液體聚集在體內(nèi)。慢性心力衰竭(CHF)在心力衰竭中最為常見。針對水鈉潴留的利尿劑在CHF治療領(lǐng)域中發(fā)揮了重要作用。隨著利尿劑的使用，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有33.3%的病人盡管使用了足夠劑量的利尿劑，但水腫的減輕仍未達(dá)到預(yù)期效果，即出現(xiàn)了利尿劑抵抗[1]。利尿劑抵抗的產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，可能與藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的平衡改變[2]、藥物相互作用(如非甾體抗炎藥阿司匹林)[3-4]、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活[5]、腎臟結(jié)構(gòu)改變[6]等有關(guān)。對于心力衰竭伴利尿劑抵抗的病人，常規(guī)治療措施包括限制鈉的攝入、增加利尿劑的使用劑量、多種利尿劑聯(lián)合使用新型利尿劑、加用小劑量改善腎血流動(dòng)力學(xué)藥物、超濾等。

中國心血管病患病率持續(xù)上升，推算現(xiàn)患病人數(shù)約有2.9億人，其中心力衰竭約450萬人[7]。重視對利尿劑抵抗的研究，可以減輕病人及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。目前的治療策略強(qiáng)調(diào)多系統(tǒng)綜合治療，這與中醫(yī)學(xué)整體觀念理論相一致，相關(guān)研究表明中醫(yī)藥在CHF治療、利尿劑抵抗治療方面有其獨(dú)特優(yōu)勢。本研究通過Meta分析，系統(tǒng)評價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)CHF伴利尿劑抵抗病人的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，評估中醫(yī)藥治療的有效性及安全性，為中醫(yī)藥的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索年限從建庫至2019年1月1日。檢索詞包括“心力衰竭”“中醫(yī)藥”“利尿劑抵抗”“Heart Failure”“Traditional Chinese Medicine”“Diuretic Resistance”等。手工檢索部分會(huì)議文件，對綜述的參考文獻(xiàn)及臨床試驗(yàn)報(bào)告論文中提及的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)類型：RCT。研究對象：文獻(xiàn)納入的病例符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，按美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級[8]，明確提出利尿劑抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]。干預(yù)及對照措施：對照組給予西藥治療，試驗(yàn)組給予西藥治療加中藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：只提及利尿劑抵抗而未提及具體標(biāo)準(zhǔn)、病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 按照Cochrane評價(jià)手冊對RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，評估內(nèi)容主要包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對受試者和干預(yù)提供者施盲、對結(jié)果評價(jià)者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)果報(bào)告，其他偏倚來源[10]。

1.4 數(shù)據(jù)提取 根據(jù)規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，分別由兩名研究者各自進(jìn)行數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價(jià)，并相互核查，如有不相同或分歧，可通過探討或請求第三方的意見來解決。納入文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)包括以下內(nèi)容：①一般資料，如題目、作者、發(fā)表年份和試驗(yàn)質(zhì)量評分等；②各組病人干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)性變量使用加權(quán)均方差(WMD)，二分類變量使用比值比(OR)，所有結(jié)果以 95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)值。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評估研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P<0.1，I2≥50%，認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≥0.1，I2<50%，認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初篩檢索共獲得文獻(xiàn)885篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)188篇，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要排除658篇不相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文排除文獻(xiàn)29篇(未明確提出利尿劑抵抗的標(biāo)準(zhǔn))，最終納入文獻(xiàn)10篇[11-20]，一項(xiàng)研究[14]結(jié)果分7 d、14 d兩個(gè)觀察點(diǎn)。共計(jì)622例病人，對照組310例，試驗(yàn)組312例。主要的評價(jià)指標(biāo)包括24 h尿量、B型利鈉肽(BNP)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、6 min步行距離(6MWD)、NYHA療效、中醫(yī)證候評分和療效、心力衰竭癥狀療效(Lee評分)、體重等。文獻(xiàn)的基本特征見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量等級見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量等級評價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對24 h尿量的影響 共有7項(xiàng)研究[11，14-16，18-20]報(bào)道了病人的24 h尿量變化情況。各研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性(P<0.1，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。與對照組相比，試驗(yàn)組24 h尿量增加[MD=0.58，95%CI(0.31，0.85)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖2。

圖2 兩組病人24 h尿量比較森林圖

鑒于研究結(jié)果異質(zhì)性較大，可能與治療周期不同有關(guān)，因此，按治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來源可能為14 d，與對照組比較，試驗(yàn)組用藥7 d時(shí)24 h尿量變化較大[MD=0.54，95%CI(0.47，0.62)，P<0.000 01]，用藥10 d時(shí)24 h尿量的變化較大[MD=0.49，95%CI(0.32，0.67)，P<0.000 01]，用藥14 d時(shí)24 h尿量也有變化也較大[MD=0.71，95%CI(0.02，1.41)，P=0.04]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖3。

圖3 兩組病人尿量比較的亞組分析森林圖

2.2.2 對BNP的影響 共有3項(xiàng)[11-12，16]研究報(bào)道了病人BNP的變化情況。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大(P<0.1，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與對照組相比，試驗(yàn)組BNP降低[MD=-0.52，95%CI(-1.19，0.14)，P=0.12]，差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖4。因BNP數(shù)值較大，故圖中進(jìn)行了1 000倍縮小。

圖4 兩組病人BNP比較森林圖

2.2.3 對NT-proBNP的影響 共有2項(xiàng)[17，19]研究報(bào)道了病人NT-proBNP的變化情況。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與對照組相比，試驗(yàn)組NT-proBNP降低[MD=-1.28，95%CI(-2.15，-0.40)，P=0.004]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖5。因NT-proBNP數(shù)值較大，故圖中進(jìn)行了1 000倍縮小。

圖5 兩組病人NT-proBNP比較森林圖

2.2.4 對LVEF的影響 共有6項(xiàng)[13-14，16-19]研究報(bào)道了病人LVEF的變化情況，發(fā)現(xiàn)刪除一篇文獻(xiàn)[14]后，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2=0%)，效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變化，結(jié)果較穩(wěn)定，故采用固定效應(yīng)暈?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行分析。與對照組相比，試驗(yàn)組LVEF增加[MD=3.37，95%CI(1.68，5.06)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖6。

圖6 兩組病人LVEF比較森林圖

2.2.5 對6MWD等級的影響 共有3項(xiàng)[13，16-17]研究涉及6MWD，1項(xiàng)[13]研究對6MWD距離進(jìn)行了報(bào)道，2項(xiàng)[16-17]研究報(bào)道了病人6MWD等級的變化情況。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與對照組相比，試驗(yàn)組6MWD等級改善[MD=0.46，95%CI(0.15，0.76)，P=0.004]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖7。

圖7 兩組病人6MWD比較森林圖

2.2.6 對NYHA改善有效率的影響 共有6項(xiàng)[11，14，16-18， 20]研究報(bào)道了病人NYHA的變化情況，一項(xiàng)研究[14]治療周期分為7 d和14 d。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。與對照組相比，試驗(yàn)組NYHA改善有效率高[OR=2.33，95%CI(1.50，3.62)，P=0.000 2]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖8。

圖8 兩組病人NYHA改善有效率比較森林圖

2.2.7 對中醫(yī)證候改善的影響 共有6項(xiàng)研究[12-13， 16-19]報(bào)道了病人中醫(yī)證候治療有效率的變化情況，3項(xiàng)研究[16-18]報(bào)道了具體數(shù)值，但考慮到判斷的量表不同，故只對中醫(yī)證候改善有效率進(jìn)行分析。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。與對照組相比，試驗(yàn)組中醫(yī)證候改善有效率高[OR=4.09，95%CI(2.26，7.40)，P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖9。

圖9 兩組病人中醫(yī)證候有效率比較森林圖

2.2.8 心力衰竭Lee評分療效 共有2項(xiàng)研究[18，20]報(bào)道了心力衰竭的Lee評分療效，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。與對照組相比，試驗(yàn)組Lee治療有效率高[OR=3.11，95%CI(1.17，8.24)，P=0.02]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖10。

圖10 兩組病人Lee評分有效率比較森林圖

2.2.9 體重 共有3項(xiàng)[14，16， 20]研究涉及體重，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。與對照組相比，試驗(yàn)組體重增減輕[MD=-2.37，95%CI(-3.50，-1.25)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖11。

圖11 兩組病人體重比較森林圖

2.2.10 其他結(jié)果 有1項(xiàng)[12]研究對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)進(jìn)行了報(bào)道；1項(xiàng)[15]研究對血管加壓素(AVP)、尿液腎臟集合管水通道蛋白2(AQP2)進(jìn)行了報(bào)道；1項(xiàng)[16]研究對明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表(MLHFQ)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVED)、每搏輸出量(SV)、心排血量(CO)、左房內(nèi)徑(LAD)進(jìn)行了報(bào)道。

2.3 發(fā)表偏移及敏感性分析 對NYHA的結(jié)果[11， 14， 16-18， 20]進(jìn)行漏斗圖偏移分析，目測漏斗圖大致對稱(見圖12)，提示可能不存在發(fā)表偏移。對存在異質(zhì)性的研究利用敏感性分析的方法(去除單項(xiàng)研究法、選擇模型分析法)探索異質(zhì)性。在24 h尿量的亞組分析中發(fā)現(xiàn)治療時(shí)間14 d的組別異質(zhì)性較大，其可能是異質(zhì)性來源。在LVEF的分析中發(fā)現(xiàn)去除1篇[14]文獻(xiàn)后，異質(zhì)性明顯變小，其可能是異質(zhì)性來源，剔除后效應(yīng)量沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的變化，結(jié)果較穩(wěn)定。

圖12 NYHA結(jié)果漏斗圖分析

3 討 論

本次Meta分析納入了10項(xiàng)RCT研究，全部為中文文獻(xiàn)，無外文文獻(xiàn)，共計(jì)622例慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗病人。結(jié)果提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中藥，可以增加病人的24 h尿量、減輕體重，提高LVEF、6MWD，降低NT-proBNP，對于臨床癥狀的消除及心功能的改善都是有利，且無明顯不良反應(yīng)。心力衰竭本身是一個(gè)以運(yùn)動(dòng)耐力下降等臨床癥狀為主要表現(xiàn)的證候群，合并中藥治療可以明顯改善病人的癥狀、提高病人的運(yùn)動(dòng)耐力。尿量的亞組分析提示7 d的治療相對于10 d、14 d的治療，效果可能更好，其機(jī)制可能與耐藥性產(chǎn)生、對利尿劑敏感性下降有關(guān)，但考慮到納入觀察較少，結(jié)果還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證，但也提示在臨床實(shí)踐過程中應(yīng)注意利尿劑的使用時(shí)間，避免耐藥性的產(chǎn)生。

慢性心力衰竭根據(jù)其癥狀體征辨病當(dāng)屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“喘證”“痰飲”“心悸”“胸痹”“積聚”等范疇，對于心力衰竭的病機(jī)可以概括為本虛標(biāo)實(shí)，心氣、心陽虧虛為本，瘀血痰濁水飲為標(biāo)。故文獻(xiàn)中觀察組治療多采用了真武湯加減，以溫陽利水活血祛痰為法。

本次納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，雖然是RCT研究，但沒有設(shè)計(jì)盲法，且樣本量小、質(zhì)量等級低，對于不良反應(yīng)沒有進(jìn)行細(xì)致的報(bào)道；治療所使用的方藥功效大致相關(guān)，但是具體的藥物、劑量還有差異，無法評估不同方劑的治療療效。目前，對于中藥治療心力衰竭伴利尿劑抵抗尚處于摸索階段，還有待更多大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)中藥在心力衰竭伴利尿劑抵抗病人治療方面的有效性，為臨床治療提供新思路。