多柔比星與鹽酸多柔比星脂質(zhì)體對乳腺癌化療病人心臟毒性的影響

董 戩

蒽環(huán)類藥物具有較廣的抗腫瘤譜，較強(qiáng)的抗腫瘤活性，是臨床上乳腺癌常使用的化療方案之一。以阿霉素為代表的蒽環(huán)類藥物出現(xiàn)后，明顯提高了乳腺癌的化療效果，延長了乳腺癌病人的生存周期。但由于它的骨髓抑制和計(jì)量累積性心臟毒性在乳腺癌的化療中受到一定的限制。本研究對比多柔比星與鹽酸多柔比星脂質(zhì)體化療后病人心電圖及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的變化，并觀察藥物的心臟毒性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取某醫(yī)院2018年9月—2019年10月收治的女性乳腺癌病人95例，均為浸潤性導(dǎo)管癌，各項(xiàng)生理指標(biāo)均基本正常，預(yù)計(jì)生存期>1年。95例病人根據(jù)用藥情況分為兩組。A組：使用多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺，年齡(54.3±9.0)歲；B組：鹽酸多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合環(huán)磷酰胺，年齡(56.4±9.0)歲。兩組化療方案均為(AC-T)8周期，21 d為1個(gè)周期。本研究獲得山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理診斷明確為乳腺癌，結(jié)合免疫組化及FISH結(jié)果均需術(shù)后輔助治療，治療方案均為蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽；各項(xiàng)生理指標(biāo)均基本正常；不存在化療禁忌證；病人及其家屬均了解化療藥物的毒副作用，可以按周期完成化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病無法耐受化療者；過敏體質(zhì)；合并其他腫瘤需要化療者；精神病或并發(fā)抑郁癥病人等。

1.3 治療方法 A組：使用多柔比星(60 mg/m2)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)，序貫多西他賽(90 mg/m2)。 B組：使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(20 mg/m2)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)，序貫多西他賽(90 mg/m2)。均以 21 d為1個(gè)周期。每次化療前均行心電圖檢查，心電圖無特殊情況，病人無相關(guān)心臟病癥狀和體征，3個(gè)月復(fù)查1次心臟彩超。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。組間比較計(jì)數(shù)資料采用χ2 檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、體質(zhì)指數(shù)、瘤體大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較(±s)

2.2 兩組心電圖變化情況 化療兩周期后心電圖異常情況A組較B組嚴(yán)重，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2?；熐皟山MLVEF比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療4周期后心臟毒性發(fā)生率A組9例(18.0%)，高于B組的2例(4.4%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，LVEF值A(chǔ)組低于B組(P<0.05)。詳見表3。

表2 兩組化療后心電圖異常情況比較 單位：例(%)

表3 兩組化療前后LVEF比較(±s) 單位：%

3 討 論

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，美國癌癥協(xié)會(huì)期刊CCJC發(fā)表的 2019 年全美腫瘤預(yù)估報(bào)告顯示，乳腺癌的新發(fā)病例和致死率均名列前茅[1]。乳腺癌已經(jīng)不單純是外科手術(shù)就可以治療的疾病，手術(shù)后的化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療在乳腺癌治療中起著重要作用。有研究顯示，81.4%的浸潤性乳腺癌病人手術(shù)后需要接受輔助化療[2]。目前，乳腺癌化療中蒽環(huán)類藥物仍是一線用藥，其較廣的抗腫瘤譜、較強(qiáng)的抗腫瘤活性得到臨床醫(yī)師廣泛認(rèn)可，但也存在各種副作用，如惡心、無力、脫發(fā)、腹瀉、發(fā)熱、骨髓抑制及心臟毒性等。其中，心臟毒性分為急性、慢性和遲發(fā)性，而且這種心臟毒性是不斷進(jìn)展和不可逆的[3]。因此，心臟毒性不良反應(yīng)成為乳腺癌病人及家屬最關(guān)注的事件。

心電圖是乳腺癌病人入院必須完善的檢查項(xiàng)目之一，可以作為化療病人是否出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)的初步篩查。特別是無心臟基礎(chǔ)疾病及心電圖正常的乳腺癌病人化療后出現(xiàn)心電圖改變時(shí)，應(yīng)高度警惕。蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性防治指南(2013 年版)明確界定了心臟彩超在心臟毒性檢測中的標(biāo)準(zhǔn)[3]。因此，蒽環(huán)類藥物化療過程中必須定期復(fù)查心臟彩超，出現(xiàn)心電圖改變病人應(yīng)隨時(shí)復(fù)查心臟彩超。出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)的病人及時(shí)加用保護(hù)心臟的藥物或者改為心臟毒性較小的脂質(zhì)體制劑，對于提高病人化療耐受性和預(yù)防心臟進(jìn)一步受損具有重要意義。

蒽環(huán)類藥物是如何造成心肌損傷的確切機(jī)制目前尚未明確，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為心肌損傷與蒽環(huán)類藥物具有極強(qiáng)的心磷脂結(jié)合能力及蒽環(huán)類藥物所導(dǎo)致的自由基參與了心肌細(xì)胞的損傷[4]。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體絕大多數(shù)是以脂質(zhì)體包裹的多柔比星存在，并且進(jìn)入腫瘤組織發(fā)揮抗腫瘤作用，降低了藥物與心磷脂的結(jié)合能力，從而降低了藥物對心臟的毒性。

綜上所述，蒽環(huán)類藥物作為乳腺癌診療指南的Ⅰ級推薦藥物，由于其心臟毒性的不良反應(yīng)使其臨床應(yīng)用受到一定阻礙和限制。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療降低了心臟毒性不良反應(yīng)的發(fā)生，可以更好地應(yīng)用于乳腺癌病人的化療中。本研究僅反映了急性心臟損傷，希望通過更長時(shí)間的隨訪，進(jìn)一步了解鹽酸多柔比星脂質(zhì)體在慢性和遲發(fā)性心臟損傷中的作用。