肥厚型心肌病中西醫(yī)結(jié)合治療方法的研究進(jìn)展

賈君迪，李玉峰，肖 珉，黃 宏，姜 旭，修晟堯

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種以心肌不對(duì)稱性肥厚為特征的心肌疾病，主要表現(xiàn)為室間隔或左心室壁增厚，通常不伴有左心室腔擴(kuò)大，需排除負(fù)荷增加如高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性主動(dòng)脈瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚[1]。根據(jù)有無左心室流出道梗阻，可分為梗阻型和非梗阻型肥厚型心肌病。HCM臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括無癥狀、呼吸困難、舒張功能障礙、左心室流出道梗阻、心律失常、繼發(fā)心肌缺血、心力衰竭等，是青少年和運(yùn)動(dòng)員心源性猝死的首要原因[2]?，F(xiàn)綜述近年來有關(guān)HCM病因病機(jī)、中醫(yī)西醫(yī)治療方法文獻(xiàn)，以期為HCM的臨床中西醫(yī)治療提供參考依據(jù)。

1 西醫(yī)病因病理與治療

1.1 病因病理 HCM是最常見的常染色體顯性遺傳性心臟病。據(jù)報(bào)道超過29個(gè)基因的1 500余種突變皆可致HCM，40%～60%的突變位于編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因上。肌小節(jié)包括粗肌絲、細(xì)肌絲，具有舒縮功能，編碼其組成蛋白的基因突變，則肌小節(jié)的結(jié)構(gòu)功能隨之改變，導(dǎo)致HCM[3]。還有一些修飾因子(如鈣調(diào)蛋白、緩激肽B2受體等)、線粒體基因的突變，也可能導(dǎo)致HCM或影響HCM的嚴(yán)重程度。5%～10%是由其他遺傳疾病引起，包括先天性代謝性疾病(如糖原貯積病、肉堿代謝疾病、溶酶體貯積病等)、神經(jīng)肌肉疾病、線粒體疾病、系統(tǒng)性淀粉樣變等。25%～30%是不明原因的心肌肥厚。心肌細(xì)胞鈣通道數(shù)量增加鈣負(fù)荷過重、機(jī)體分泌兒茶酚胺增多致交感異常興奮、原癌基因表達(dá)增強(qiáng)等亦可能引起HCM[1]。

病理表現(xiàn)包括心室肥厚、心腔變小、心壁非對(duì)稱性不規(guī)則增厚、一般左心室壁肥厚程度重于右心室[1]。室間隔肥厚導(dǎo)致左心室流出道梗阻，左室流出道血流速度加快，吸引二尖瓣前移導(dǎo)致二尖瓣關(guān)閉不全；舒張末期壓力升高，肺靜脈壓力上升，可導(dǎo)致肺淤血；心肌肥厚，心肌耗氧量增加，超過冠狀動(dòng)脈血供氧量導(dǎo)致心肌缺血、心力衰竭。組織病理可見心肌纖維粗大、交錯(cuò)排列及形態(tài)異常。

1.2 治療

1.2.1 藥物治療 β受體阻滯劑是臨床一線藥物之一，長期應(yīng)用可減輕癥狀，改善預(yù)后。此外，還包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物；非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑：維拉帕米、地爾硫卓；鈉通道阻滯劑丙吡胺等；西苯唑啉能顯著降低梗阻性HCM不同梗阻部位的壓差和左室后負(fù)荷，改善舒張功能和臨床癥狀，而在非梗阻型病人中療效不明顯。有研究顯示，晚期鈉電流阻滯劑雷諾嗪可延緩攜帶HCM突變基因小鼠的心臟功能惡化[4]。據(jù)報(bào)道，氟卡尼可替代丙吡胺用于梗阻型病人，但需進(jìn)一步的安全性證據(jù)推薦。心律失常為HCM常見并發(fā)癥，可予胺碘酮控制心室率，預(yù)防致死性心律失常發(fā)生。伴有心房顫動(dòng)的HCM病人建議使用抗凝藥物預(yù)防血栓栓塞。對(duì)伴有肺淤血或心力衰竭的HCM病人，可適當(dāng)加用低劑量利尿劑。

1.2.2 非藥物治療 室間隔心肌切除術(shù)及經(jīng)皮間隔心肌化學(xué)消融術(shù)(PTSMA)均可緩解左心室流出道梗阻，能明顯改善癥狀。起搏器植入可用于合并傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙或竇性心動(dòng)過緩或伴有心力衰竭的病人。植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)可預(yù)防高危HCM病人心源性猝死。終末期心臟病，對(duì)于常規(guī)治療均無反應(yīng)的病人可考慮左室輔助裝置(LVAD)或心臟移植[1]。

1.2.3 分子水平治療 目前發(fā)現(xiàn)位于編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白上的突變基因主要為TNNC1、TNNT2、TNNI3、MYL2、MYL3、MYH6、MYH7、TPM1、ACTC1、MYBPC3等[5-8]。詳見表1。

表1 HCM基因、突變種數(shù)、突變導(dǎo)致的HCM數(shù)量、危險(xiǎn)程度

1.2.4 基因治療 與Z盤蛋白相關(guān)的TTN、MLP、TCAP等基因突變亦被發(fā)現(xiàn)與HCM相關(guān)，但并不常見，致病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

近年來，基因干預(yù)治療獲得了重大進(jìn)展，目前已研發(fā)出幾種消除遺傳缺陷的策略，主要包括替換、彌補(bǔ)異?；?、基因組編輯、外顯子跳躍、剪接體介導(dǎo)的RNA反式剪接、等位基因特異性沉默等[9]，還有誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)、Ca2+脫敏試驗(yàn)的應(yīng)用等。

其中替換、彌補(bǔ)異?；驊?yīng)用心肌特異性病毒載體將目的基因帶入靶細(xì)胞中。Prondzynski等[10]將目的基因?qū)際CM病人多功能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的異常心肌細(xì)胞，成功抑制心肌肥厚。

反式剪接在多功能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化而來的肥厚心肌細(xì)胞中可實(shí)現(xiàn)，理論上可治愈40%～60%的HCM病人[10]。等位基因特異性沉默技術(shù)成功消除了Myh6等位基因突變小鼠心肌病的研究，為人類HCM基因突變的治療提供了新的思路[11]。Ca2+脫敏試驗(yàn)在HCM模型小鼠進(jìn)行減少肌絲鈣離子敏感性的處理后，抑制了肌絲的敏感性，阻斷了細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和一種組織特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子活性，延緩了HCM發(fā)展[12]，在臨床中有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 中醫(yī)病因病機(jī)與治療

2.1 病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)古籍中無“肥厚型心肌病”的病名記載。根據(jù)其臨床表現(xiàn)常有呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥等?！端貑枴づK器法時(shí)論》中記“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛”；《靈樞·五邪》：“邪在心，則病心痛”；《素問·痹論》：“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”；《類經(jīng)》中載“厥者，逆也，氣逆則亂，故忽為眩仆脫絕，是名為厥……輕者漸蘇，重則即死，最為急候”。故可將其歸為“喘證”“心悸”“胸痹”“厥證”。

本病病因分為先天、后天與內(nèi)因、外因。先天稟賦不足、體質(zhì)特異導(dǎo)致心氣虛弱，氣虛運(yùn)血無力而致瘀血內(nèi)停；或腎氣不足，心失所養(yǎng)，病久入絡(luò)，痰瘀互結(jié)[13]。后天多由外感毒邪，直接侵襲心肺；或久病體虛，耗氣傷陰，氣虛運(yùn)血無力，陰津失布，導(dǎo)致瘀血、痰飲內(nèi)停；陰虛日久，陰損及陽，心陽不振，加重痰瘀內(nèi)停[14]。本病多為遺傳病，多為先天稟賦不足，正氣不足，心腎虧虛的基礎(chǔ)上感受外邪或后天失養(yǎng)，痰瘀互結(jié)。病位在心，病本在腎，五臟相連，傷及它臟，與肺、肝、脾等密切相關(guān)。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 治則治法

2.2.1.1 攻法 徐貴成等[15]認(rèn)為本病病機(jī)為痰瘀膠結(jié)，心脈不通，治以活血化瘀，初期隨證加用化痰散結(jié)、疏肝理氣之品。李燕鈺[16]從痰瘀相關(guān)探討，認(rèn)為“窠囊”的形成是心肌肥厚發(fā)生發(fā)展過程中的一個(gè)必經(jīng)環(huán)節(jié)。主張按照窠囊的治法給予活血化瘀之品，具體應(yīng)用當(dāng)注意陰陽虛實(shí)之別。趙愛紅[17]認(rèn)為心肌肥厚為一種有形之物，固定不移，符合“積聚”的范疇。可選用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之品，以達(dá)痰消癖散。張大煒等[18]認(rèn)為本病病位雖在心，重點(diǎn)卻在脾。脾主肌肉，心中肌肉腫重而成堅(jiān)積，痹著阻脈，因此，脾的功能障礙是核心病機(jī)，脾虛痰阻是發(fā)病的關(guān)鍵，治以運(yùn)脾破積、利水消痹。

2.2.1.2 攻補(bǔ)兼施 馬秀云等[14，19]以正虛為本，毒邪、痰濁、血瘀為標(biāo)，治療以扶正補(bǔ)心為主，兼顧調(diào)理肺、脾、腎；祛邪以活血化瘀、除痰利水為主，兼除外感病邪。岳沛平認(rèn)為本病以氣虛、陽虛為本，氣滯、瘀血、水飲、痰濁為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)。治療應(yīng)補(bǔ)通結(jié)合，益氣溫通配合理氣降氣，祛痰化瘀[20]。劉如秀[13]、袁暉戍等[21]認(rèn)為本病雖為本虛標(biāo)實(shí)之證，然更以心腎本虛為主。劉如秀治以補(bǔ)腎固本、益氣養(yǎng)心為主，兼以化痰祛瘀。彭江揚(yáng)等[22]認(rèn)為治療本病須補(bǔ)益脾腎，兼用他法。以通陽散心結(jié)、益氣健脾胃、固腎資先天為主線，根據(jù)病人體質(zhì)，兼用他法。治療階段分兩個(gè)部分，在起步階段以標(biāo)實(shí)為主要矛盾，著重“痰瘀互結(jié)”，減輕臨床癥狀。中后期鞏固先天腎本不足之本質(zhì)矛盾，可適當(dāng)減少針對(duì)“痰瘀”的用藥，加強(qiáng)固腎培元之品。毛靜遠(yuǎn)抓住陰虛、血瘀、痰濁3方面證候特征，以滋養(yǎng)肝腎、活血化瘀、滌痰化濁為法。養(yǎng)陰不留邪，祛邪不傷正，寓攻于補(bǔ)、以平為期，總結(jié)出“活血不宜涼、利水不攻逐、苦寒勿過度”的治療原則[23]。

總體治療原則抓住“急則治其標(biāo)，緩則治其本”。疾病早期，著重活血化瘀、疏肝理氣、除痰利水、軟堅(jiān)散結(jié)兼除外感之邪，以標(biāo)實(shí)為主，兼顧扶正；疾病中后期，以心腎本虛為主，累及肺、脾、腎等臟，治以補(bǔ)腎健脾養(yǎng)心，調(diào)整臟腑功能，兼顧祛邪。

2.2.2 方藥

2.2.2.1 早期治療 HCM早期，多以標(biāo)實(shí)氣滯血瘀，痰飲內(nèi)停為主，治以活血化瘀，祛痰化飲，輔以扶正固本。陳建國[24]以活血化瘀煎(桃仁、紅花、穿山甲、廣地龍、當(dāng)歸、丹參、茜草、郁金)治療HCM12例，病人胸悶痛、心悸等諸癥均顯著改善。超聲心動(dòng)圖示室間隔和左室后壁變薄，二者比例顯著改善。徐貴成等[15]在活血化瘀基礎(chǔ)上，初期隨證加用化痰散結(jié)，疏肝理氣之品，方用血府逐瘀湯、丹參飲、瓜蔞薤白半夏湯、柴胡疏肝散加減。并提出治療HCM需慎用具有心臟正性肌力作用的溫補(bǔ)之品，如附子、桂枝等，否則會(huì)使氣機(jī)壅滯，加重左室流出道梗阻。孫向黨等[25]、王然勤等[26]以血府逐瘀湯加減治療HCM病人，其中HCM 27例，20例服藥10劑后胸悶、心悸等癥狀明顯減輕；服藥20劑后，癥狀全部消失，雜音消失9例。7例服藥20劑后，癥狀顯著減輕，1個(gè)療程后，癥狀和體征基本消失。超聲心動(dòng)圖： 室間隔肥厚不同程度減輕19例，占51.3%。孫向黨等[25]治療HCM5例，服藥10劑后，胸悶、心悸、乏力等癥狀明顯減輕者4例，服藥20劑后，癥狀全部消失者5例，2例雜音消失，1個(gè)療程后，全部病人癥狀與體征均消失。3例病人增厚的室間隔較治療前有不同程度的減輕。本方藥理學(xué)作用可改善微循環(huán)，舒張血管，降低血管阻力，改善毛細(xì)血管的通透性等。趙愛紅[17]以消瘰丸辨證加減治療具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、益氣養(yǎng)血功效。治療22例HCM病人，其中治愈8例，顯效10例，有效2例，無效2例，總有效率90.9%。全方各藥協(xié)同可改善微循環(huán)，改善外周組織和器官血液供應(yīng)，改善胸悶、心悸、頭暈等癥狀。周冬[27]以柴枳逐瘀湯(柴胡、枳殼、當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍、桔梗、厚樸、牛膝、紅花、香附、桃仁、肉桂、黃芪、甘草)理氣散結(jié)、祛瘀通絡(luò)，聯(lián)合阿替洛爾或維拉帕米，必要時(shí)加用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，治療HCM病人28例(治療組)，另設(shè)對(duì)照組28例，結(jié)果治療組有效率96.4%，能顯著降低腦鈉尿肽及改善心功能分級(jí)；對(duì)照組有效率82.1%。張大煒等[18]以消心痹方加減(白術(shù)、黃精、肉蓯蓉、威靈仙、枳實(shí)、白芥子、葶藶子、三棱)聯(lián)合美托洛尓(倍他樂克)緩釋片、鹽酸貝那普利或厄貝沙坦治療HCM病人，有明顯心力衰竭癥狀病人可適量加用利尿劑，治療組34例，對(duì)照組33例，治療組治療后N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)及室間隔舒張末期厚度(IVST)均明顯低于對(duì)照組，美國紐約心臟病協(xié)會(huì) (NYHA) 心功能分級(jí)降低人數(shù)多于對(duì)照組，癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組。消心痹方以枳實(shí)白術(shù)湯為主，取“補(bǔ)正而破堅(jiān)，氣行則結(jié)開”之意，全方共奏運(yùn)脾破積、利水消痹之功。

2.2.2.2 中后期治療 以補(bǔ)腎健脾養(yǎng)心，益氣養(yǎng)陰溫陽扶正為主，輔以祛邪，標(biāo)本同治。生脈四物湯(人參、麥冬、五味子、當(dāng)歸、生地、白芍、川芎)為生脈散和四物湯的合方，具有益氣養(yǎng)陰，養(yǎng)血活血之功效。其中生脈散具有強(qiáng)心和擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用，能提高心肌耐缺氧能力，改善微循環(huán)；四物湯具有抗貧血作用。用于治療20例HCM病人，對(duì)照組20例，用藥20 d后中藥治療組血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1) 較用藥前有明顯下降[28]，IGF-1是多肽生長因子，能促進(jìn)心肌細(xì)胞有絲分裂，參與心肌細(xì)胞肥大。

保元湯合苓桂術(shù)甘湯加減(生曬參、黃芪、肉桂、茯苓、澤瀉、車前子、冬瓜皮、丹參、紅景天、三七粉、桂枝、枳殼、炒白術(shù)、鹿角膠、炙甘草、焦檳榔)益氣溫陽，活血利水，通利三焦，用于治療心腎陽虛、水瘀互阻型病人1例。治療后病人乏力胸悶等癥狀好轉(zhuǎn)。保元湯和苓桂術(shù)甘湯中的諸藥合用，能較好地增加心肌供血，改善病人臨床癥狀，提高心功能，控制室性心律失常，預(yù)防暈厥等[29]。

2.2.2.3 中成藥制劑 腦心通(黃芪、丹參、桃仁、紅花、乳香、地龍、全蝎等)具有益氣活血、化瘀通絡(luò)之功?？梢种蒲“寰奂把ㄐ纬?，增加心腦血流量，使病人心肌供血得到改善，心肌細(xì)胞缺氧得到糾正[30]。通心絡(luò)膠囊(人參、水蛭、全蝎、蜈蚣、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲等)具有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效。以通心絡(luò)膠囊聯(lián)合β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑觀察療效，治療組112例HCM病人，對(duì)照組56例，其中伴有心絞痛88例(治療組58例，對(duì)照組30例)，心絞痛緩解率：治療組有效率100%，對(duì)照組有效率70%。臨床研究發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊可改善心肌缺血，抑制心室重構(gòu)，改善HCM病人左心功能[31]。邢湘君[32]以益心舒膠囊與富馬酸比索洛爾聯(lián)合治療HCM，臨床觀察表明可有效地緩解心悸、胸痛和勞力性呼吸困難以及心律失常，無明顯不良反應(yīng)。治療組胸痛緩解和心電圖改善總有效率分別為95%與71%，均優(yōu)于對(duì)照組的70%與60%。益心舒膠囊由生曬參、丹參、麥冬、黃芪、川芎、五味子及山楂組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀及養(yǎng)血安神的。注射用丹參多酚酸鹽具有活血化瘀、通絡(luò)止痛等功效，可以抗心肌缺血，改善血液流變性等作用。治療組40例HCM病人聯(lián)合強(qiáng)心、利尿、抑制心室重構(gòu)基礎(chǔ)治療，治療組治療后心功能Ⅰ級(jí)例數(shù)增加量多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組病人心功能改善優(yōu)于對(duì)照組[33]。

3 前景與展望

目前，西醫(yī)治療HCM以藥物對(duì)癥治療為主，藥品局限，易出現(xiàn)不良反應(yīng)；藥物保守治療效果不佳或不耐受副作用者考慮介入及手術(shù)治療，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，創(chuàng)傷大，無法避免術(shù)后并發(fā)癥。近年來，分子水平上基因干預(yù)及干細(xì)胞技術(shù)等研究取得了很大進(jìn)展，為HCM治療提供了新方向，也是根治HCM的重點(diǎn)方法，但目前仍缺少充分的研究及臨床試驗(yàn)，臨床的普及仍需要時(shí)間。中醫(yī)藥對(duì)于緩解HCM病人癥狀，提高病人生活質(zhì)量有其優(yōu)勢，毒副作用相對(duì)西藥較少又可長期使用，根據(jù)病情變化，個(gè)體差異，辨證論治更具有針對(duì)性，且療效可觀。目前已有一些中藥及其有效成分被發(fā)現(xiàn)具有改善心肌血供、提高心功能等作用。中西醫(yī)結(jié)合治療本病具有一定優(yōu)勢，但病因病機(jī)、辨證分型和療效評(píng)定尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，缺乏大樣本臨床試驗(yàn)、長期隨訪以及藥物不良反應(yīng)的觀察。希望今后中西醫(yī)結(jié)合治療繼續(xù)深入研究，突破當(dāng)前局限。