基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中醫(yī)藥治療冠心病支架術(shù)后的用藥規(guī)律

卓小媛，鄭景輝 ，陳家坤，伍新誠 ，馬曉聰

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病(CHD)，其發(fā)病率、死亡率仍處于上升階段[1]。目前西醫(yī)治療仍占據(jù)絕對的主導(dǎo)地位，而冠狀動脈內(nèi)介入治療是快速有效開通病變血管、保護(hù)缺血心肌的重要手段之一，往往能挽救病人的生命，冠心病介入治療比例近年來明顯提升[1]。但單純常規(guī)西醫(yī)治療也顯示了其自限性，術(shù)后抗凝出血風(fēng)險增高、遠(yuǎn)期血栓形成、心絞痛反復(fù)發(fā)作等問題仍未得到有效解決。中醫(yī)學(xué)從整體觀念出發(fā)，辨證論治，調(diào)整陰陽氣血平衡，在預(yù)防血栓方面具有獨特的優(yōu)勢。中西醫(yī)結(jié)合治療有明顯療效，能預(yù)防未干預(yù)病變血管、新發(fā)病變血管引起的心肌缺血，同時預(yù)防支架內(nèi)再狹窄，改善病人的中醫(yī)證候，優(yōu)化臨床治療效果[2-3]。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對目前有關(guān)中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后研究結(jié)果進(jìn)行分析，并對中醫(yī)藥用藥規(guī)律進(jìn)行整合歸納，以期為臨床提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，手動檢索國內(nèi)外心臟病學(xué)大會會議論文，全面收集關(guān)于中醫(yī)藥治療冠心病支架植入術(shù)后的臨床研究。檢索時限均從建立數(shù)據(jù)庫至2017年12月31日。中文檢索詞包括冠心病、胸痹、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中藥、支架等，英文檢索詞包括coronary heart disease、CHD、Chinese medicine、Stenting等。共檢索到英文文獻(xiàn)4篇(PubMed 2篇，EMbase 2篇)、中文文獻(xiàn)3 344篇(知網(wǎng)588篇，萬方331篇，維普2 425篇)，運用Endnote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)527篇，閱讀題目和摘要后剔除2 650篇，剩余167篇均為中文文獻(xiàn)，獲取全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入99篇文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 臨床研究，無論是否為隨機(jī)對照研究(RCT)；所有納入研究中的受試者均符合中醫(yī)胸痹心痛診療標(biāo)準(zhǔn)，冠狀動脈造影確診為冠心病，且已行冠狀動脈內(nèi)支架術(shù)；無論研究為單組觀察性研究還是對照性研究，其中有一組的干預(yù)措施必須為中醫(yī)藥或中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療(中醫(yī)藥劑型包括中藥湯劑、中成藥或中藥針劑等，成分可為復(fù)方、單味藥或中藥提取物等)，另一組干預(yù)措施不做要求；研究中使用的中醫(yī)藥必須說明藥物組成或制劑成分，若有中藥制劑未說明成分，則需要準(zhǔn)確說明藥名、商品名及藥品生產(chǎn)商。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床試驗如動物試驗、細(xì)胞試驗等；研究對象為冠心病病人未行支架術(shù)者；中醫(yī)治療采取中醫(yī)外治的方式治療(如針灸、穴位敷貼等)；無法準(zhǔn)確獲取研究中所用的中藥組成或制劑成分的研究；嚴(yán)重惡性心律失常、心力衰竭、未控制的嚴(yán)重高血壓及合并多臟器(如肺、肝、腎等)嚴(yán)重功能衰竭者。

1.4 規(guī)范統(tǒng)一中藥名 根據(jù)《中國中藥大辭典》《中藥學(xué)》《中藥別名大辭典》，對納入研究文獻(xiàn)中出現(xiàn)的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一。對于中藥產(chǎn)地、炮制方法不同導(dǎo)致藥名差異但功效相同的進(jìn)行歸納統(tǒng)一，如“懷牛膝”“川牛膝”均合稱為“牛膝”，“三七”與“田七”合稱為“三七”。但若是經(jīng)過炮制后的中藥功用出現(xiàn)明顯差異的則不進(jìn)行合并， 如“生地黃”“熟地黃”。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 運用Excel 2010建立中藥數(shù)據(jù)庫，對單味藥物的使用頻次頻率進(jìn)行統(tǒng)計分析。用IBM SPSS modeler14.1軟件的Apriori算法挖掘藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，數(shù)據(jù)流模式見圖1。關(guān)聯(lián)規(guī)則是形如A→B的蘊(yùn)涵式，由此可得出兩項指標(biāo)：①前項支持度：表示A與B同時出現(xiàn)的概率；②置信度：表示在A出現(xiàn)的前提條件下接著出現(xiàn)B的可能性。本研究進(jìn)行關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)挖掘時最大前項數(shù)分別設(shè)置為1，2，3，4和5(1表示單味藥；2表示藥物二聯(lián)組合；3表示藥物三聯(lián)組合；4表示藥物四聯(lián)組合；5 表示藥物五聯(lián)組合)，最低前項支持度及規(guī)則支持度設(shè)置為10%，最低置信度為75%。

圖1 冠心病支架術(shù)后用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析數(shù)據(jù)流模式

2 結(jié) 果

排除辨證加減藥物，僅納入主方，本研究共納入99個藥方，其中包括中藥湯劑47個，中藥針劑1個，口服中成藥51個，共含中藥121味，使用頻次795次。

2.1 單味藥使用規(guī)律 根據(jù)Excel 2010軟件對單味藥頻次頻率分析，出現(xiàn)頻率在10%以上的單味藥共有22味，主要以活血化瘀藥、補(bǔ)氣藥、理氣藥為主。其中活血化瘀藥丹參應(yīng)用頻率最高。在所有單味藥中，排名前3位的高頻藥物依次為丹參(67次，67.68%)、黃芪(56次，56.57%)、川芎(46次，46.46%)。詳見表1。

表1 單味藥頻數(shù)分布情況

2.2 藥物組合規(guī)律 運用 IBM SPSS modeler 14.1 軟件的 Apriori 模型對藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘。將121味藥繪制藥物關(guān)聯(lián) Web圖。詳見圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療支架術(shù)后藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則Web可視化網(wǎng)格布局圖

2.2.1 藥對(二聯(lián))組合規(guī)律 滿足前項支持度≥10%且置信度≥75%條件的共有14個組合，包含中藥配對14對，置信度前3位的中藥對分別為三七→丹參、郁金→丹參、 茯苓→丹參。詳見表2。

表2 中藥藥對組合規(guī)律

2.2.2 中藥三聯(lián)組合規(guī)律 滿足前項支持度≥10%且置信度≥75%條件的共有51條記錄，置信度前3位的藥組為郁金+川芎→丹參、郁金+黃芪→丹參、瓜蔞皮+川芎→黃芪。詳見表3。

表3 中藥三聯(lián)組合規(guī)律

(續(xù)表)

2.2.3 中藥四聯(lián)組合規(guī)律 滿足前項支持度≥10%且置信度≥75%條件共有37條記錄，置信度居前3位的藥組為瓜蔞皮+川芎+黃芪→丹參、瓜蔞皮+川芎+丹參→黃芪、桃仁+當(dāng)歸+赤芍→紅花。詳見表4。

表4 中藥四聯(lián)組合規(guī)律

2.2.4 中藥五聯(lián)組合規(guī)律 滿足前項支持度≥10%且置信度≥75%條件共有6條記錄，置信度居前3位的藥組分別為桃仁+當(dāng)歸+赤芍+川芎→薤白、桃仁+紅花+當(dāng)歸+赤芍→薤白、桃仁+紅花+當(dāng)歸+川芎→紅花。詳見表5。

表5 中藥五聯(lián)組合規(guī)律

3 討 論

冠心病為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”“真心痛”范疇。漢代張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣篇》中：“夫脈當(dāng)取太過不及”形象描繪了胸痹之脈象，其脈盛于常則為太過，主邪氣實；脈弱于常而為不及，主正氣虛。接著提出“陽微陰弦，即胸痹而痛”，所以“陽微陰弦”是胸痹心痛基本病機(jī)：“陽微”即胸陽不足，“陰弦”則為陰邪凝滯胸中。張仲景提出“所以然者，責(zé)其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹心痛者，以其陰弦故也”。即上焦陽氣不足，下焦陰寒氣盛，乃本虛標(biāo)實之證，實為痰濁、氣滯、血瘀、寒凝等，虛為氣血陰陽虛損，肺脾肝腎虧虛，心脈失養(yǎng)，故本病多為虛實夾雜之證。目前針對冠心病支架術(shù)后的中醫(yī)病機(jī)證型仍無統(tǒng)一歸納分類的標(biāo)準(zhǔn)。支架治療作為一種微創(chuàng)治療手段必然導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，甚至可能導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)損傷，有學(xué)者研究表明，支架術(shù)后的中醫(yī)病機(jī)仍為本虛標(biāo)實，虛為多臟腑的氣血陰陽虧虛，“標(biāo)實”主要為氣滯、寒凝、血瘀、濕濁、熱毒等[4-6]。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥用藥規(guī)律與冠心病支架術(shù)后因血瘀致病、本虛標(biāo)實的病機(jī)特點相符合，主要以活血化瘀為主，兼以扶正為治療原則。在單味藥應(yīng)用頻率表中，排列前3類的分別為活血化瘀藥、補(bǔ)氣藥、理氣藥，其中活血化瘀藥的頻次和頻數(shù)均高于其他類別藥物。現(xiàn)代藥理研究表明：丹參對心血管系統(tǒng)有直接和間接的保護(hù)作用，能通過擴(kuò)張冠狀動脈增加血流量，改善微循環(huán)，抗心肌缺血和降低血壓，降低血液黏度，改善凝血功能和抑制血小板聚集，以對抗血栓形成，還能降血脂、抑制血管平滑肌增殖以降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險，此外，丹參還具有清除自由基、抗炎性細(xì)胞因子和抗氧化等作用[7-9]。川芎的有效成分能對抗動脈收縮和血小板聚集，有負(fù)性傳導(dǎo)和正性肌力作用，從而改善心肌代謝[10]?？梢杂行Ц纳乒跔顒用}血液循環(huán)，抑制血栓形成，維持冠狀動脈供血與心肌細(xì)胞需血的平衡，減輕心肌缺血缺氧以達(dá)到治療心絞痛之效。還可以抗心肌炎癥、抑制心肌肥厚、抗動脈粥樣硬化和保護(hù)血管內(nèi)皮等[11]。

通過二藥、三藥、四藥及五藥配伍發(fā)現(xiàn)，最常用的組合為活血化瘀藥+活血化瘀藥、活血化瘀藥+補(bǔ)氣藥、活血化瘀藥+理氣藥、活血化瘀藥+化痰藥，可見活血化瘀藥的應(yīng)用頻率較高，常與其他藥物配伍應(yīng)用?！鹅`樞·經(jīng)脈篇》曰：“手少陰氣絕，則脈不通，脈不通則血不流”。手少陰心經(jīng)主血脈，脈絡(luò)不利，氣機(jī)不暢，而致血行澀滯甚或血溢脈外，不通則痛，發(fā)為胸痹、心痛，且痛有定處?？梢娦乇缘闹饕±頇C(jī)制為心脈痹阻，其病位在心。在臨床工作中，瘀血阻滯型冠心病較為常見，因此，針對這一證型及其兼證，常以活血化瘀類藥物為主，具有祛瘀、通脈、止痛之功，并與其他類藥物如補(bǔ)氣藥、理氣藥、化痰藥、溫陽藥等聯(lián)合應(yīng)用，治療相兼為病之證如氣虛血瘀、氣滯血瘀、痰瘀交阻、寒凝血瘀等。

通過挖掘冠心病支架術(shù)后的中醫(yī)藥用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥應(yīng)用率最高，其次為補(bǔ)氣藥、理氣藥、化痰藥，且活血化瘀藥常與其他藥物配伍使用，其用藥頻率在一定程度上反映了用藥規(guī)律，符合血瘀、氣虛、寒凝病機(jī)特點，且該類藥物具有抑制血栓、抗凝，預(yù)防冠狀動脈再次閉塞之效，達(dá)到治療冠心病的目的。