半量注射用rhTNK-tPA溶栓治療對老年急性STEMI患者心肌再灌注的療效及安全性*

陳國軍， 黃永坤， 何永能， 李國強， 張建武△

1南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣東廣州 510515)；2廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣東廣州 510000)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是病死率極高的心臟危重癥疾病，盡早開通罪犯血管是影響預后的關(guān)鍵因素。過去10余年，我國靜脈內(nèi)溶栓、直接經(jīng)皮冠狀動脈介入等治療水平已得到飛速發(fā)展[1]，但China PEACE發(fā)表的研究卻發(fā)現(xiàn)，我國城鄉(xiāng)地區(qū)急性ST段抬高型心肌梗死患者的病死率仍呈現(xiàn)上升趨勢，提示仍有大量患者沒有及時接受再灌注治療。STEMI患者首選直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，但受限于人員資質(zhì)、設備條件等因素，尚未能在大部分城鄉(xiāng)地區(qū)廣泛應用[2]。在不具備PCI條件的醫(yī)院或者預計首次醫(yī)療接觸(FMC)至PCI時間有明顯延遲的STEMI患者，靜脈內(nèi)溶栓仍是不錯的選擇[3]。靜脈內(nèi)溶栓具有簡便、經(jīng)濟、容易掌握的特點，是目前指南推薦的治療方法之一。目前臨床應用的主要溶栓藥物包括非特異性纖溶酶原激活劑和特異性纖溶酶原激活劑兩大類。目前指南推薦優(yōu)先采用特異性纖溶酶原激活劑[4]。重組人TNK(rhTNK)組織纖溶酶原激活劑(rhTNK-tPA)作為第3代特異性纖溶酶原激活劑，具有纖溶活性更高，半衰期較長，用藥方便，療效明確的特點[5]。多項研究表明，rhTNK-tPA是一種安全有效的溶栓藥物，中國STEMI患者溶栓治療使用rhTNK-tPA常規(guī)劑量為每次16 mg[6]；但對于特殊人群，例如老年(≥60且<75歲)STEMI患者，往往合并多種基礎疾病(如腎功能不全、腦梗死、高血壓病、糖尿病、腫瘤、心功能不全等)，出血風險增大，部分臨床實踐表明，使用常規(guī)劑量 16 mg rhTNK-tPA對老年(≥60且<75歲)STEMI患者進行靜脈溶栓，可能出血事件較多。因此，探討在老年患者溶栓治療合適的rhTNK-tPA劑量，在既能取得相同的溶栓療效同時，又不明顯增加出血事件，是困擾臨床的一個難題，而目前對于rhTNK-tPA在老STEMI患者中劑量調(diào)整方面的研究尚缺乏。參考其他溶栓劑如注射用重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)的半量給藥法[7-8]，使用半量8 mg rhTNK對老年(≥60且<75歲)STEMI患者進行靜脈溶栓治療，是否能取得與常規(guī)劑量16 mg相同的療效而又減少出血風險尚待研究。本研究旨在探討半量注射用rhTNK-tPA溶栓治療與常規(guī)劑量注射用rhTNK-tPA溶栓治療對老年(≥60且<75歲)急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌再灌注療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月行溶栓治療的老年STEMI患者(≥60且<75歲)80例，隨機分為觀察組(rhTNK-tPA 8 mg組)42例及對照組(rhTNK-tPA 16 mg組)38例?；颊呔炇鹬橥鈺€資料見表1。

表1 患者的基本情況

1.2 納入標準 入選標準：年齡≥60且<75歲患者，典型胸痛持續(xù)時間>20 min，心電圖顯示≥2個相鄰肢體導聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV,或≥2個相鄰胸導聯(lián) ST段抬高≥0.2 mV，發(fā)病時間<12 h，120 min內(nèi)無法轉(zhuǎn)運至可行PCI醫(yī)院者。

排除標準：有高危出血患者、對該藥品過敏者；可疑主動脈夾層、肺栓塞的患者。

1.3 給藥方法 靜脈使用rhTNK-tPA(批號：20040923，規(guī)格：每支16 mg,廠家：廣州銘康生物工程有限公司)；觀察組用8 mg rhTNK-tPA 5～10 s內(nèi)靜脈推注，對照組用16 mg rhTNK-tPA 5～10 s內(nèi)靜脈推注；溶栓后兩組均給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板、低分子肝素抗凝等基礎治療。

1.4 療效評價指標

1.4.1 主要療效指標 (1)溶栓后24 h內(nèi)行冠狀動脈造影的患者，對比觀察組和對照組的療效指標是罪犯血管血流達TIMI 2～3級的比率和血流TIMI 3級的比率；(2)溶栓后24 h內(nèi)未進行冠狀動脈造影的患者，對比觀察組和對照組的療效指標是冠脈再通率(我國統(tǒng)一標準)：具有以下①+②,或①+③+④，或②+③+④判為溶栓成功，血管再通；①心電圖ST段抬高最顯著的導聯(lián)在溶栓開始后2 h內(nèi)回降≥50%。②血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值提前至發(fā)病14 h以內(nèi)。③溶栓開始后2 h內(nèi)，胸痛完全緩解或明顯減輕。④開始溶栓2 h內(nèi)出現(xiàn)加速性室性自主心律，房室或束支阻滯突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者一過性竇性心動過緩、竇房阻滯，伴有或不伴有低血壓。

1.4.2 次要療效指標 包括30 d內(nèi)病死率、30 d內(nèi)再梗死、心肌缺血復發(fā)、休克、心力衰竭等嚴重不良事件發(fā)生率。

1.5 安全性評價 溶栓后進行安全性評價，觀察相關(guān)出血事件(含穿刺傷口出血、皮下瘀斑、牙齦出血等的發(fā)生率)；消化道出血及顱內(nèi)出血事件的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 兩組均顯示男性患者冠心病發(fā)生率明顯大于女性，這與我國流行病學研究結(jié)果相一致。

2.2 療效評價 溶栓后24 h內(nèi)行冠狀動脈造影的患者，觀察組有22例，罪犯血管達血流TIMI 2～3級比率為81.81%，達血流TIMI 3級比率為63.63%。對照組有20例，罪犯血管達血流TIMI 2～3級比率為85%，達血流TIMI 3級比率為65%,兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

溶栓后24 h內(nèi)未行冠狀動脈造影的患者，觀察組20例，冠脈再通率為80%；對照組18例，冠脈再通率為83.33%；兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 溶栓治療后冠狀動脈再通率 例(%)

2.3 次要療效 30 d內(nèi)死亡率、30 d內(nèi)再梗死、心肌缺血復發(fā)、休克、心力衰竭等嚴重不良事件發(fā)生率，觀察組和對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4 安全性評價 觀察組與對照組相比較，溶栓后小(微)出血事件、消化道出血事件組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；顱內(nèi)出血組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。尿道出血最常見，其次是消化道出血和皮下瘀斑。見表4。

表3 溶栓治療后30 d內(nèi)嚴重不良事件發(fā)生率 例(%)

表4 出血事件發(fā)生率 例(%)

3 討論

在我國城鄉(xiāng)地區(qū)，STEMI患者心肌再灌注治療方案中，靜脈溶栓治療仍占有重要地位。及時、正確的溶栓治療可以盡快恢復罪犯血管血流，搶救缺血壞死心肌，降低STEMI患者病死率，改善患者預后。目前國內(nèi)溶栓藥物多為纖溶酶原激活劑或類似物，通過直接或間接將纖維蛋白溶解酶原激活為纖維蛋白溶解酶，從而降解纖維蛋白，溶解新鮮血栓[10]。rhTNK-tPA作為我國自主研發(fā)的第3代溶栓藥物，國人藥動學/藥效學研究顯示，rhTNK-tPA具有半衰期長，特異性高，對纖溶酶原激活劑抑制物-Ⅰ的抑制作用強等特點，已作為溶栓治療指南推薦用藥之一[11]。常規(guī)劑量為彈丸式靜脈推注16 mg，在多項臨床研究中顯示，大多數(shù)STEMI患者可獲得較高的早期冠脈再通率，較小的出血事件發(fā)生率。

但老年(≥60且<75歲)STEMI患者，往往合并多種心腦腎疾病或其他慢性疾病，臟器功能、血管病理和凝血因子隨年齡增加而變化。特別是隨著肝腎功能減退，藥物經(jīng)肝腎代謝能力下降，藥物半衰期延長；同時，老年患者血漿蛋白水平降低，藥物和血漿蛋白的結(jié)合比率隨之降低，導致游離藥物濃度增加，溶栓治療時出血風險明顯增加。而rhTNK-tPA可能存在種族和個體差異，它的安全有效劑量必須考慮該差異[12]。所以，對特殊人群，如年齡≥60且<75歲的STEMI患者，常規(guī)16 mg劑量溶栓治療出血風險較高，安全性讓人擔憂，溶栓后并發(fā)的出血事件不應被忽視。但是目前針對老年患者(≥60且<75歲)使用rhTNK-tPA進行溶栓治療的適宜劑量研究較少，如何在保證療效基礎上提高安全性一直是臨床亟待解決問題，本研究就是從這個方面出發(fā)，探討半量rhTNK-tPA溶栓療效及安全性的研究。

本研究結(jié)果表明，對老年(≥60且<75歲)STEMI患者，用半量(8 mg)rhTNK-tPA彈丸式靜脈推注進行溶栓治療(觀察組)，可獲得與常規(guī)劑量(16 mg)彈丸式靜脈推注溶栓治療(對照組)相近的冠脈再通率，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；顱內(nèi)出血事件、嚴重不良事件發(fā)生率觀察組與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；溶栓后小/微出血事件、消化道出血事件觀察組與對照組比較，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示半量(8 mg)rhTNK-tPA彈丸式靜脈推注溶栓在老年(≥60且<75歲)STEMI患者，可獲得相同的冠脈再通率，同時能降低溶栓后小/微出血事件及消化道出血事件的發(fā)生率，有利于減輕患者痛苦。

綜上所述，對老年(≥60且<75歲)STEMI患者進行半量(8 mg)注射用rhTNK-tPA溶栓治療，與16 mg常規(guī)劑量相比，溶栓療效相同，安全性優(yōu)于全量，可能是臨床上一個針對高齡(≥60且<75歲)STEMI患者合適的劑量選擇；能改善老年(≥60且<75歲)STEMI患者心肌再灌注水平，同時不增加嚴重出血風險，具有較高的臨床應用價值。