碳酸鑭治療維持性血液透析療效及對患者冠狀動脈鈣化的影響

李 婉， 周 萍， 李 琴， 江莉萍， 劉凌云， 唐玲旭

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科， 四川 成都 610500)

維持性血液透析是治療慢性腎臟疾病的重要方法，但是患者容易發(fā)生高磷血癥，對于合并高磷血癥的維持性血液透析患者而言，若不予以有效控制，可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、心肌肥厚、血管鈣化等[1,2]，增加心血管疾病發(fā)生率，調(diào)查顯示，此類患者冠狀動脈鈣化發(fā)生率較同齡、同性健康人群高出20～30倍[3]。相關(guān)研究表明，血磷(P)水平是預(yù)測維持性血液透析患者死亡風(fēng)險的重要因子，患者血P升高1mg/dL，其死亡風(fēng)險也會增加18%[4]。因此控制維持性血液透析伴高磷血癥患者血P水平，對改善患者預(yù)后、提高其生存質(zhì)量具有重要意義。碳酸鑭是一種磷結(jié)合劑，能夠降低血P水平，逐漸受到臨床重視[5]。本次研究以我院105例維持性血液透析伴高磷血癥患者為研究對象，探討碳酸鑭對其治療效果，以及對患者冠狀動脈鈣化的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2018年8月至2019年7月我院收治的105例維持性血液透析伴高磷血癥患者，納入標準：①定期行血液透析治療，且維持性血液透析>3個月；②血P≥1.78mmoL/L(即5.5mg/dL)；③均知情同意。排除標準：①合并嚴重甲狀旁腺功能亢進(iPTH>1000pg/mL)；②合并惡性腫瘤；③依從性差；④合并嚴重胃腸道疾病或近半年內(nèi)發(fā)生過胃腸道出血；⑤急性感染；⑥急性心腦血管疾??；⑦嚴重肝病。以隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，對照組52例，觀察組53例，兩組資料比較差異均不顯著(P>0.05)，見表1。

1.2方法：兩組治療前均接受為期2周的洗脫期(即不予以任何磷結(jié)合劑干預(yù))，之后對照組給予碳酸鈣治療，觀察組給予碳酸鑭(英國Hamol Limited，批準文號：H20171351 ，500mg*20s*1瓶)治療，初始劑量：血P為1.78～2.26mmoL/L的患者每次口服250mg，2次/d；血P>2.26mmoL/L的患者每次口服500mg，2次/d。治療過程中根據(jù)患者血P水平調(diào)整劑量，若血P為1.13～1.78mmoL/L，則維持原劑量，若血P<1.13mmoL/L，原劑量為500mg的減至250mg，原劑量為250mg的停止給藥。3個月為1個治療周期，兩組均治療2個周期。

表1 兩組一般資料比較

1.3觀察指標：①于治療前和治療后6個月對兩組患者行空腹采血，采用本院檢驗中心的日本全自動生化分析儀進行血清鈣(Ca)、P檢測，校正血Ca(mmoL/L)=血清Ca(mmoL/L)+0.25[40(g/L)-血清白蛋白(g/L)]，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平。②于治療前和治療后6個月對兩組患者行空腹采血，自動生化分析儀測定其血清骨堿性磷酸酶(BALP)水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測成纖維細胞生長因子(FGF-23)水平。③于治療前和治療后6個月，采用心臟彩色多普勒超聲檢查評估兩組患者左心室肥厚情況，左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)作為評估指標，LVMI=左心室心肌質(zhì)量/體表面積，男性、女性LVMI分別超過135g/m2、110g/m2表示左心室肥厚；采用多層螺旋CT評估兩組患者冠狀動脈鈣化情況，CT值取130HU為閾值，鈣化面積≥1mm2，冠狀動脈鈣化積分(CACS)作為評估指標，測量鈣化病變面積和鈣化病灶峰值，算得其乘積，各斷層圖像獨立分析后將全部斷層鈣化分數(shù)相加，所得之和為CACS。④記錄兩組不良反應(yīng)。

1.4療效評價[6]：根據(jù)兩組患者治療前后血P下降水平評估治療效果，顯效：血P≤1.78mmoL/L；有效：血P>1.78mmoL/L，但其水平較治療前下降程度>25%；無效：未達到上述要求?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較：觀察組治療總有效率優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較n(%)

2.2兩組治療前后血清Ca、P、iPTH水平比較：治療前，兩組血清Ca、P、iPTH水平比較差異均不顯著(P>0.05)；觀察組治療前后血清Ca、P、iPTH水平差值均大于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清Ca P iPTH水平比較

2.3兩組治療前后血清FGF-23、ALP水平比較：治療前，兩組血清FGF-23、ALP水平比較差異不顯著(P>0.05)；觀察組治療前后血清FGF-23、ALP水平差值均大于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血清FGF-23 ALP水平比較

表5 兩組治療前后LVMI CACS比較

2.4兩組治療前后LVMI、CACS比較：治療前，兩組LVMI和CACS比較均無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療前后LVMI和CACS差值均小于對照組(P<0.05)，見表5。

2.5兩組不良反應(yīng)比較：觀察組治療過程中有2例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，2例患者出現(xiàn)便秘，1例患者出現(xiàn)惡心；對照組有2例患者食欲下降，2例患者出現(xiàn)水腫。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(9.43%)與對照組(7.69%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著腎功能不斷惡化，慢性腎臟疾病患者容易發(fā)生骨骼及礦物質(zhì)代謝紊亂，統(tǒng)稱為慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)，CKD-MBD包含骨異常、心血管鈣化、軟組織鈣化等，患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險也較高[7～9]。而患者鈣磷代謝紊亂是引起血管鈣化的主要危險因素，其中高磷血癥在慢性腎臟疾病患者血管鈣化中起到了重要作用[10]。高磷血癥可導(dǎo)致骨骼及礦物質(zhì)代謝紊亂，誘發(fā)和促進血管鈣化，主要作用機制有以下幾點：①高磷血癥可誘導(dǎo)血管平滑肌細胞向骨樣細胞表型轉(zhuǎn)換，促使血管平滑肌細胞釋放基質(zhì)囊泡，該物質(zhì)在細胞凋亡誘導(dǎo)血管鈣化中有重要作用，其含有促凋亡蛋白BAX，基質(zhì)囊泡/凋亡小體可濃縮鈣和使其結(jié)晶，導(dǎo)致血管鈣化；②高磷血癥可抑制單核細胞/巨噬細胞分化成破骨細胞；③高磷血癥會導(dǎo)致FGF-23含量增加，F(xiàn)GF-23為成骨細胞合成及釋放血P的重要調(diào)節(jié)因子，在維生素D代謝、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進中有重要作用，Klotho蛋白是FGF-23的輔助因子，參與了鈣磷代謝調(diào)節(jié)，慢性腎臟疾病患者Klotho蛋白表達水平較低，會激活鈣-NFAT信號傳導(dǎo)通路，繼而引起左心室肥厚，并造成血管鈣化。

控制含磷豐富的食物攝入、充分血液透析以及服用可結(jié)合磷的藥物為目前臨床治療高磷血癥的主要方法，但對于某些患者(如尿毒癥)而言，飲食要求為高蛋白飲食，而這會增加P攝入，因此僅憑減少高磷食物攝入而達到治療效果是很難的。而充分透析則要求每周透析次數(shù)較多或單次透析時間延長等，這會增加患者經(jīng)濟負擔(dān)，對治療時間和具體操作也有較高要求。因減少高磷食物攝入和充分透析難以將血P水平控制在理想范圍內(nèi)，故而使用磷結(jié)合劑來降低血P水平已成為臨床控制患者血P水平的重要方法?？诜姿猁}結(jié)合劑，通過其與腸內(nèi)膳食磷酸鹽結(jié)合來抑制磷酸鹽吸收，是降低及控制晚期慢性腎臟疾病患者血P水平管理內(nèi)容之一。以往常用結(jié)合磷的物質(zhì)為醋酸鈣、碳酸鈣等，但是長期采取這類含鈣的磷結(jié)合劑，尤其是與不當(dāng)維生素D治療結(jié)合時，容易發(fā)生高鈣血癥而引起遠處血管鈣化，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。而盡管鋁可有效結(jié)合磷，但長時間服用含鋁的磷結(jié)合劑容易造成鋁滯留于體內(nèi)而發(fā)生鋁中毒，對患者健康不利。

碳酸鑭是一種重要的磷酸鹽結(jié)合劑，主要作用物質(zhì)為鑭，其是一種天然稀土元素，可與磷酸鹽相結(jié)合。碳酸鑭口服后可在胃部酸性環(huán)境中發(fā)生分解，進而釋放出鑭離子，鑭離子與磷酸鹽結(jié)合形成磷酸鑭，因其水溶性低，不容易被胃腸道吸收，口服生物利用度很小，小部分通過腸道排出，大部分通過膽汁排出體外。實驗表明，碳酸鑭可最低限度被吸收，且不會被代謝，以較低密度沉積于骨骼及肝臟中。故而碳酸鑭不會積聚于血漿中，對腎臟產(chǎn)生的損害較小，臨床安全性較高。本次研究將碳酸鑭用于慢性腎臟疾病維持性血液透析伴高磷血癥患者的治療，結(jié)果顯示觀察組治療后血清Ca、P、iPTH水平均低于對照組(P<0.05)，治療有效率優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明碳酸鑭可以有效控制高磷血癥，降低血Ca、P水平，改善機體代謝，控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。趙文靜等[11]研究也顯示，碳酸鑭能夠有效控制高磷血癥維持性血液透析患者血Ca、P、iPTH水平，效果優(yōu)于碳酸鈣。本次結(jié)果還顯示，治療后觀察組血清FGF-23、ALP水平低于對照組(P<0.05)，LVMI和CACS均低于對照組(P<0.05)，提示碳酸鑭可以較好延緩患者左心室肥厚及冠狀動脈鈣化，而這與碳酸鑭有效控制血Ca、P、iPTH、FGF-23等水平有關(guān)。對比兩組不良反應(yīng)，顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異不顯著(P>0.05)，且觀察組患者不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，藥物停服后癥狀好轉(zhuǎn)，未造成明顯不良后果。

綜上所述，采用碳酸鑭治療能夠有效控制維持性血液透析伴高磷血癥患者血Ca、P、iPTH水平，獲得較好療效，能夠改善其冠狀動脈鈣化情況，延緩血管鈣化進展。