硫酸鎂硝苯地平片聯(lián)合地西泮對重度子癇前期患者血壓血清sEng sFlt-1水平和妊娠結(jié)局的影響

王 紅， 楊 雯， 周 燕， 李玉霞， 劉久英

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院/武漢市婦幼保健院婦產(chǎn)科， 湖北 武漢 430016)

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠特發(fā)疾病，患者出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、水腫，甚至抽搐、昏迷等，嚴(yán)重危害母兒生命健康[1]，我國PE發(fā)病率為9%～10%，且其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[2]。PE按病情嚴(yán)重程度可分為輕度和重度PE(severe preeclampsia，S-PE)，S-PE造成患者死亡占妊娠相關(guān)死亡中的10～16%[3]。目前，臨床上暫無治療S-PE患者的有效方法，現(xiàn)有治療方法是通過解痙、降壓、鎮(zhèn)靜等治療控制患者病情，以延長孕期。硫酸鎂是治療S-PE常用解痙藥物，療效得到肯定，但有研究顯示，單用硫酸鎂治療降壓緩慢，短時間內(nèi)不能有效控制或回復(fù)患者正常血壓，且增大用藥劑量可增加硫酸鎂中毒風(fēng)險[4]。硝苯地平片(nifedipine，Nf)是常見口服降壓藥，可有效控制血壓，地西泮為鎮(zhèn)靜藥物，但有關(guān)三者聯(lián)合用藥治療S-PE的報道鮮少。故本文主要探究硫酸鎂、硝苯地平片、地西泮三者聯(lián)用治療S-PE患者的療效，研究結(jié)果詳細(xì)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年6月至2019年6月我院收治的160例S-PE患者進(jìn)行研究，按簡單隨機(jī)數(shù)字表法以1:1比例分為對照組與研究組，每組各80例，兩組患者基線資料均衡可比(P>0.05)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合S-PE診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]；年齡25～35歲；單胎妊娠者；孕期28～37周者；患者自愿參與此研究，經(jīng)倫理委員會通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：有高血壓史；合并妊娠心臟病、糖尿病者；自身免疫性疾病者；肝、腎功能不全者；病歷資料不全者。

表1 兩組患者基線資料對比

1.2方法:對照組患者使用硫酸鎂+Nf進(jìn)行治療。具體用藥方式為：靜脈滴注硫酸鎂注射液(廠家：開封制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022331)，第1天，靜脈滴注含有5g硫酸鎂的100mL葡萄糖注射液(glucose injection，GI)，30min內(nèi)滴注完，然后再次以1～2g/h的速度緩慢靜脈滴注含15 g硫酸鎂的1000 mL GI。從第2天起，以15g硫酸鎂的劑量維持治療，根據(jù)患者病情給藥3～5d，密切監(jiān)測患者血壓情況。同時，溫水送服Nf(廠家：海南博大制藥廠，國藥準(zhǔn)字H46020741)，1次10mg，3次/d，并監(jiān)測血壓。研究組患者在對照組基礎(chǔ)上加用地西泮。具體用藥方式為：硫酸鎂+Nf用藥方式同對照組。溫水送服地西泮片(廠家：哈藥集團(tuán)制藥六廠，國藥準(zhǔn)字H23021572)，1次2.5mg，3次/d，并監(jiān)測血壓。囑咐患者臥床休息，飲食清淡低鹽，兩組均治療1周。

1.3檢測指標(biāo)方法:治療前、治療1周后，對兩組患者進(jìn)行如下指標(biāo)檢測：①血壓：使用動態(tài)血壓檢測儀檢測患者24h收縮壓(systolic b]oodpressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，將檢測儀袖帶固定于患右上臂，囑咐患者監(jiān)測期間勿進(jìn)行上肢活動，白天6:00至晚上20:00，每30min檢測1次，夜間20:00至次日清晨6:00，每小時檢測1次，待24h檢測完成后將檢測信息導(dǎo)入計算機(jī)處理，得到患者24h SBP和DBP；②血清指標(biāo)：取患者空腹靜脈血5mL，離心得到血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清中可溶性內(nèi)皮因子(soluble endoglin，sEng)、血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor receptors-1，sFlt-1)試劑盒均購自上海瑞番生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒上操作說明進(jìn)行檢測。

1.4評估標(biāo)準(zhǔn)：①臨床療效：治療1周后，根據(jù)患者臨床癥狀、血壓情況判斷，患者頭痛、水腫等癥狀完全消失，SBP、DBP恢復(fù)正常，為顯效；患者癥狀明顯改善，SBP、DBP下降幅度大于20mmHg，為有效；患者癥狀未改善或加重，SBP、DBP改善較小，為無效。

1.5觀察指標(biāo)：記錄治療1周后臨床療效，記錄治療前、治療1周后患者血壓(24h DBP、24h SBP)、血清指標(biāo)(sEng、sFlt-1)檢測結(jié)果，記錄患者妊娠結(jié)局(早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎盤早剝等)，并治療期間患患者藥物不良反應(yīng)(頭暈頭痛、惡心嘔吐、口干、鎂中毒等)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效對比：治療1周后，研究組總有效率為92.50%，對照組為81.25%，兩組對比差異顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效對比n(%)

2.2兩組患者血壓對比：治療1周后，兩組患者24h SBP、24h DBP較治療前均顯著減小(P<0.05)，且研究組患者上述指標(biāo)顯小于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血壓對比

2.3兩組患者血清指標(biāo)對比：治療1周后，兩組患者血清sEng、sFlt-1水平較治療前均顯著減小(P<0.05)，且研究組患者上述指標(biāo)顯著小于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清指標(biāo)對比

2.4兩組患者妊娠結(jié)局對比：治療后追訪患者的妊娠結(jié)局，研究組患者中剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、宮縮乏、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、新生兒窒息力發(fā)生率均顯著小于對照組(P<0.05)。見表5。兩組新生兒均未發(fā)生死亡情況。

表5 兩組患者妊娠結(jié)局對比n(%)

2.5兩組患者藥物不良反應(yīng)率對比：治療1周期間，研究組患者出現(xiàn)惡心嘔吐3例、頭痛2例、口干1例、面部紅潮1例；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐6例、頭痛3例、口干2例、面部紅潮4例，鎂中毒1例，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.50%、20.00%；兩組藥物不良反應(yīng)率對比差異顯著(χ2=4.113；P<0.05)。兩組患者發(fā)生的藥物不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對癥治療后緩解。對于對照組中出現(xiàn)的1例鎂中毒患者，立即肌肉注射10mL 10%的葡萄糖酸鈣注射液后患者呼吸抑制等癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討 論

S-PE可造成全身小動脈痙攣，引發(fā)管腔狹窄，增加外周阻力，導(dǎo)致血壓持續(xù)性上升，具有發(fā)病早，病情進(jìn)展快、嚴(yán)重的特點，損傷患者臟器功能，是導(dǎo)致母兒死亡的重要原因，也是臨床研究面臨的的挑戰(zhàn)、研究焦點[6]。S-PE發(fā)病復(fù)雜，具體發(fā)病機(jī)制尚未清晰，可能與遺傳、免疫功能紊亂、胎盤因素有關(guān)，目前，臨床上多以藥物治療以控制病情的發(fā)展[7]。

硫酸鎂是治療S-PE常用藥物，進(jìn)入體內(nèi)后，鎂離子(Mg2+)能抑制乙酰膽堿的釋放而阻斷肌肉與神經(jīng)之間的有效傳導(dǎo)，從而緩解或解除患者痙攣等癥狀；另外，硫酸鎂通過阻斷谷氨酸通道，擴(kuò)張外周血管，減少血管阻力，降低血壓，增加患者子宮動脈血流量，且硫酸鎂可起到利尿作用[8]。但因硫酸鎂的主要作用為解痙，并未針對病因治療，治療中往往需加大用藥量，降壓起效時間較長，且降壓效果較差，使用過量嚴(yán)重時可發(fā)生鎂中毒事件，患者出現(xiàn)呼吸抑制、心臟驟停，從而危及患者生命；且即使在用藥劑量控制在治療范圍內(nèi)，也有發(fā)生子癇的可能。Nf屬于常用口服降壓藥，在體內(nèi)主要通過阻斷鈣離子(Ca2+)跨膜內(nèi)流，并抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，減少細(xì)胞膜鈣數(shù)量，降低細(xì)胞膜上鈣通道敏感性，以松弛血管平滑肌，同時可擴(kuò)張周圍小動脈，降低外周血管阻力，從而降低血壓。本研究中，研究組患者總有效率高于對照組，且血壓控制情況、妊娠結(jié)局顯著優(yōu)于對照組。分析原因，S-PE病情復(fù)雜、嚴(yán)重，部分患者使用兩藥聯(lián)合治療仍不能有效降低其血壓，改善臨床癥狀，而地西泮為中樞神經(jīng)抑制劑，其可加強(qiáng)或易化γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，增強(qiáng)GABA與其受體的結(jié)合，降低神經(jīng)元放電，進(jìn)而產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、抗驚厥、肌肉松弛作用，并可間接擴(kuò)張小動脈，降低周圍血管阻力，增加血流量，減少氧耗量，對孕婦、胎兒的影響較小[9]，三種藥物協(xié)同發(fā)揮藥效，共同起到解痙、降壓、鎮(zhèn)靜的效果，改善子宮、胎盤的供血供養(yǎng)，提升胎盤功能，減少對胎兒的影響。

近些年，有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷與S-PE的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系緊密。sEng為抗血管生成因子，其可阻礙轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)與相應(yīng)受體結(jié)合而降低TGF-β的信號傳導(dǎo)，降低NO合酶功能而減少NO的合成，抑制血管內(nèi)皮的生成，影響胎盤血供，且可增加sFlt-l導(dǎo)致的血管損傷，參與PE的發(fā)生。sFlt-l是絡(luò)氨酸激酶受體1剪接而成，可抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular growth endothelial factor，VEGF)、血清胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)的功能，使毛細(xì)血管痙攣而造成胎盤局部缺氧，也可抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖及血管的形成，進(jìn)而導(dǎo)致孕婦血壓上升，發(fā)生PE。正常妊娠過程中，孕婦體內(nèi)的sEng、sFlt-l含量均處于較低水平，但發(fā)生PE時其水平會增加，且隨病情的加重而增多。本研究中，治療1周后，研究組患者血清sEng、sFlt-l水平顯著低于對照組，說明研究組用藥方案更有助于改善血管內(nèi)皮損傷。這可能與硫酸鎂、Nf、地西泮三者協(xié)同作用，從不同的作用機(jī)制降低患者血壓、解除或緩解痙攣，降低外周血管阻力，增加血流量，降低氧耗量，進(jìn)而緩解血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。同時，本研究中，研究組患者不良反應(yīng)率低于對照組，說明研究組用藥方案未增加不良反應(yīng)，安全性較高。這可能與三種藥物聯(lián)用，可降低硫酸鎂的用量而降低酶中毒的發(fā)生，且地西泮有鎮(zhèn)靜作用，可緩解患者精神緊張、焦慮等癥狀，改善睡眠質(zhì)量有關(guān)。

綜上所述，硫酸鎂、Nf、地西泮三藥聯(lián)合治療S-PE患者是一種安全有效的用藥方案，可明顯提升療效，降低血壓，緩解血管內(nèi)皮損傷，改善妊娠結(jié)局，值得推廣使用。