遺傳性易栓癥致靜脈血栓栓塞癥的口服抗凝藥物治療現(xiàn)狀

胡子旋?曾勉

【摘要】遺傳性易栓癥是指由于患者機(jī)體內(nèi)存在某種基因缺陷而導(dǎo)致抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等相應(yīng)的蛋白含量減少或者異常，從而具有高血栓栓塞傾向，這些患者常合并靜脈血栓栓塞癥，而口服抗凝治療是該類患者管理的重要一環(huán)。相比于傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑（如華法林）作用于多種凝血因子，非維生素K拮抗劑（如新型口服抗凝劑）則僅抑制某一個(gè)凝血因子，由于其具有無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、與食物和藥物之間相互作用更少、發(fā)生出血等不良事件更少等優(yōu)點(diǎn)，近年來已被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床抗凝治療上。該文對(duì)口服抗凝藥用于遺傳性易栓癥致靜脈血栓栓塞癥患者的抗凝治療進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】遺傳性易栓癥;靜脈血栓栓塞癥;非維生素K拮抗劑;抗凝治療

Research progress on oral anticoagulants in patients with venous thromboembolism induced by inherited thrombophilia Hu Zixuan， Zeng Mian. Medical Intensive Care Unit， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080，China

Corresponding author， Zeng Mian， E-mail： zengmian2004@ 163. com

【Abstract】Inherited thrombophilias are hereditary conditions caused by certain genetic defects that predispose patients to thrombosis. By affecting the quantity and/or function of anticoagulant protein， coagulation factor， or fibrinolytic protein， inherited thrombophilias can disturb the coagulation system. Patients with inherited thrombophilia are constantly complicated with venous thromboembolism. Oral intake of anticoagulants plays an important role in the management of these patients. Compared with traditional vitamin K antagonists （such as warfarin）， which inhibit a series of coagulation factors， non-vitamin K antagonists （new oral anticoagulants） only inhibit a certain coagulation factor. Non-vitamin K antagonists offer advantages over vitamin K antagonists，such as less food-drug interaction， no need for laboratory monitoring of coagulation parameters， lower risk of major bleeding. In recent years， non-vitamin K antagonists have been more and more widely applied in clinical anticoagulation therapy. In this article， research progresses on the usage of oral anticoagulants in patients with venous thromboembolism induced by inherited thrombophilia were reviewed.

【Key words】Inherited thrombophilia; Venous thromboembolism; Non-vitamin K antagonist;

Anticoagulation therapy

急性肺栓塞（PE）是指來自身體其他部位的物質(zhì)（包括血栓、腫瘤、空氣、脂肪等）阻塞肺動(dòng)脈或其分支所導(dǎo)致的疾病，以肺血栓栓塞癥（PTE）最為常見，后者的病因主要是來源于下肢的深靜脈血栓形成（DVT）的栓子引起的栓塞，屬于靜脈血栓栓塞癥（VTE）。其中易栓癥為VTE的危險(xiǎn)因素之一，患有易栓癥的患者發(fā)生首次VTE事件的概率顯著高于無易栓癥人群[1]。

易栓癥是指由于遺傳性或獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向[2]。臨床上通常將其分為遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥。遺傳性易栓癥則指的是由于患者機(jī)體內(nèi)存在某種基因缺陷導(dǎo)致與其相應(yīng)的蛋白含量減少或者異常所致。常見遺傳性易栓癥包括凝血因子Ⅴ（FⅤ）Leiden突變、抗凝血酶（AT）缺乏癥、蛋白C缺乏癥、蛋白S缺乏癥、凝血酶原G20210A突變等。亞洲人群最常見的是AT缺乏癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥，而FⅤ Leiden突變和凝血酶原基因G20210A突變主要見于西方人群[3]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入了138例VTE患者的臨床研究顯示，抗凝蛋白缺陷總發(fā)生率為44.9%，其中單純抗凝蛋白缺陷中蛋白C、蛋白S和AT缺陷比例分別為18.1%、4.3%、5.1%[4]。

對(duì)于PE的抗凝治療，目前臨床上常用的抗凝治療包括使用胃腸道外抗凝（如皮下注射普通肝素、低分子肝素）、維生素K拮抗劑（如華法林）、非維生素K拮抗劑。其中維生素K拮抗劑如華法林可以抑制維生素K依賴型FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ，而非維生素K拮抗劑（NOAC）則僅抑制某一個(gè)凝血因子，包括直接FⅩa抑制劑如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班，直接FⅡa抑制劑如達(dá)比加群。NOAC由于其具有無需依賴AT而發(fā)揮抗凝作用、無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、與食物和藥物之間相互作用更少、相對(duì)安全性更高等優(yōu)點(diǎn)，目前臨床上已被越來越廣泛地用于遺傳性易栓癥致VTE患者的抗凝治療。

一、常見遺傳性易栓癥致VTE及口服抗凝治療

1. AT缺乏癥

AT是肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的單鏈糖蛋白，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑，其構(gòu)象見圖1。反應(yīng)中心環(huán)的蛋白裂解導(dǎo)致了AT靶蛋白酶的抑制，Arg425-Ser426裂解后，插入裂解的反應(yīng)中心環(huán)成為新的β-折疊，將絲氨酸蛋白酶抑制劑轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻€(wěn)定構(gòu)象，見圖2。在血栓形成過程中，AT在肝素的催化下可以通過與凝血酶原FⅡa或FⅩa、FⅨa、FⅪa、FⅫa等結(jié)合而導(dǎo)致酶的滅活，其中以滅活FⅡa、FⅩa為主。AT基因（SERPINCI）位于1q23 ～ 25，全長(zhǎng)約13 000 bp，

包含7個(gè)外顯子，約80%的AT缺陷患者存在SERPINCI基因突變，其中以外顯子和側(cè)翼區(qū)的點(diǎn)突變、缺失或插入突變?yōu)橹鱗5]。

理論上，肝素的抗凝效果依賴于AT的活性和抗原水平，無論使用普通肝素還是低分子肝素，均有可能發(fā)生肝素抵抗。但在臨床實(shí)踐中，可以通過提高普通肝素的用量使活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）達(dá)標(biāo)，而由于低分子肝素和磺達(dá)肝癸鈉需通過檢測(cè)抗FⅩa進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)，可能會(huì)出現(xiàn)用藥劑量達(dá)不到治療量的情況。

對(duì)于廣泛VTE或者有癥狀的VTE患者，可考慮使用AT濃縮劑。AT濃縮劑可分為人血漿來源AT（pdAT）和重組人AT（rhAT），其中pdAT可用于預(yù)防妊娠期及術(shù)后血栓并發(fā)癥、AT缺乏患者血栓栓塞的治療和預(yù)防，治療目標(biāo)為提高AT活性至80% ～ 120%。而rhAT僅用于預(yù)防而非治療。AT濃縮劑適用于對(duì)低分子肝素反應(yīng)欠佳的妊娠期患者和急救[6]。

對(duì)于有AT缺陷患者，長(zhǎng)期抗凝可以降低VTE的復(fù)發(fā)率，因此遺傳性AT缺乏癥患者或應(yīng)考慮長(zhǎng)期抗凝，但在長(zhǎng)期抗凝治療的同時(shí)，也需考慮患者的家族史、AT缺乏的類型、突變類型以及出血事件的發(fā)生，以進(jìn)行個(gè)體化的治療。目前，尚無有關(guān)應(yīng)用NOAC進(jìn)行AT缺乏癥患者的抗凝治療的有效性和安全性的大型研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了直接FⅩa抑制劑依度沙班比低分子肝素在低AT抗原水平及活性的小鼠中有更顯著的抗凝效果[7]。臨床上也有病例報(bào)道證實(shí)了應(yīng)用利伐沙班、依度沙班進(jìn)行VTE合并AT缺乏患者的抗凝治療的有效性。病例報(bào)道中的患者在1年隨訪過程中均未出現(xiàn)VTE復(fù)發(fā)或出血事件[8-9]。直接FⅡa抑制劑用于VTE合并AT缺乏癥患者抗凝治療的有效性和安全性尚未見病例報(bào)道，仍需進(jìn)一步探索達(dá)比加群等對(duì)于VTE合并AT缺乏癥患者的治療效果。

2. FⅤ Leiden突變

FⅤ是大小為330 kDa的單鏈蛋白，在FⅩa和凝血酶的激活下，在鈣離子共同參與下，其B結(jié)構(gòu)域被裂解，終產(chǎn)物105 kDa的重鏈和74 kDa的輕鏈，加速FⅩa對(duì)凝血酶原的激活，其中B結(jié)構(gòu)域堿性氨基酸區(qū)和酸性氨基酸區(qū)的相互作用可以保持FⅤ的非活化狀態(tài)，見圖3[10]。滅活FⅤa的主要機(jī)制為APC裂解306、506、679位點(diǎn)精氨酸致失活，其中506位點(diǎn)的裂解是控制滅活速度的關(guān)鍵步驟。除此以外，APC還可以在506位點(diǎn)斷裂FⅤ產(chǎn)生抗凝因子FⅤac，而FⅤac可以作為APC的協(xié)同因子發(fā)揮滅活FⅧa的作用。FⅤ Leiden突變FⅤ基因的1691位G→A的點(diǎn)突變，造成506位點(diǎn)氨基酸的精氨酸→谷氨酰胺改變，這種突變不僅使FⅤa滅活速度減慢，同時(shí)通過影響FⅤ轉(zhuǎn)變?yōu)锳PC的協(xié)同抗凝因子影響FⅧa的滅活，進(jìn)而導(dǎo)致高凝狀態(tài)的產(chǎn)生[11]。

FⅤ Leiden突變的初始抗凝治療可選用普通肝素或低分子肝素，后改為維生素K拮抗劑。研究顯示，長(zhǎng)期口服華法林的FⅤ Leiden突變患者的隨訪（中位時(shí)間2.3年）中，VTE的年復(fù)發(fā)率約為0.8% （95%CI 0.2 ～ 2.2），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.7 （95%CI 0.2 ～ 2.6） [12]。 FⅡa抑制劑如達(dá)比加群、FⅩa抑制劑如利伐沙班也均可用于FⅤ Leiden突變患者的抗凝治療[13]。但是由于FⅤ Leiden突變的檢測(cè)手段常為檢測(cè)APC抵抗（Leiden突變患者APC抵抗率通常小于2.0）或者基因測(cè)序[12]?？诜鼓幦邕_(dá)比加群、比伐盧定、利伐沙班等可影響APC抵抗檢查結(jié)果，導(dǎo)致誤診（研究顯示，服用達(dá)比加群的患者APC抵抗率較基線升高，而服用利伐沙班的患者APC抵抗率較基線降低）[14]。因此對(duì)于使用口服抗凝藥的患者推薦進(jìn)行基因檢測(cè)以得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。

3. 蛋白C缺乏、蛋白S缺乏

蛋白C是由肝臟細(xì)胞合成的維生素K依賴、大小為62 kDa絲氨酸蛋白酶原，包括二硫鍵連接的41 kDa的重鏈和21 kDa的輕鏈。在凝血過程中，蛋白C激活形成APC（圖4），使FⅧa和FⅤa滅活[15]。而FⅧa可提高FⅨa對(duì)FX的激活速度，F(xiàn)Ⅴa可提高FⅩa激活凝血酶原的速度，以此抑制FⅩ和凝血酶原的激活[16]。蛋白C缺乏可分為2型，其中Ⅰ型為蛋白C抗原和活性同步下降，約占75%，Ⅱ型為蛋白C活性下降，但抗原水平正常[16]。

蛋白S是肝臟細(xì)胞合成的維生素K依賴的單鏈糖蛋白，其基因包括具有轉(zhuǎn)錄活性的蛋白S基因（PROS1）和無轉(zhuǎn)錄活性的假基因兩部分，其中PROS1基因位于染色體3p11.1-q11.2上，長(zhǎng)度大約80 kb，包含15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)顯子（如圖5）[17]。蛋白S作為APC的輔助因子，可使APC對(duì)FⅧa和FⅤa的滅活作用增強(qiáng)，起到間接抗凝作用;同時(shí)蛋白S也可以直接與FⅤa和FⅩa結(jié)合，抑制凝血酶原酶復(fù)合物的形成，從而抑制凝血酶原的激活;蛋白S還可以與FⅧa結(jié)合，抑制FⅩa的活性。蛋白S缺乏分為3型，其中Ⅰ型為血漿總蛋白S及游離蛋白S抗原含量的減少，Ⅱ型為血漿總蛋白S抗原含量水平正常，但蛋白S活性下降，該型最為常見，發(fā)生率可達(dá)55%，Ⅲ型為血漿總蛋白S抗原含量水平正常，但游離蛋白S抗原含量減少[18]。

由于蛋白C、蛋白S的合成需要維生素K參與，而華法林為維生素K拮抗劑，口服華法林可使血漿蛋白C、蛋白S抗原含量和（或）活性下降，即華法林在抑制依賴維生素K合成的凝血因子的同時(shí)，也抑制了機(jī)體蛋白C、蛋白S的合成?？诜A法林可引起上皮組織壞死，原因在于華法林與蛋白C、蛋白S缺乏引起體內(nèi)高凝狀態(tài)形成微血栓相關(guān)，即蛋白C、蛋白S缺乏的患者單獨(dú)口服華法林，在治療初期可導(dǎo)致血栓栓塞加重甚至皮膚壞死。NOAC不會(huì)抑制依賴維生素K的蛋白，可以作為蛋白C缺乏、蛋白S缺乏患者長(zhǎng)期抗凝治療方式之一。有病例報(bào)道顯示，達(dá)比加群、利伐沙班均可用于蛋白C缺乏、蛋白S缺乏患者的抗凝，并且可用于患者因華法林而產(chǎn)生皮膚壞死的治療，但是在應(yīng)用利伐沙班時(shí)，需要增加利伐沙班的用量以達(dá)到治療效果[19]。

4. 凝血酶原基因G20210A突變

凝血酶原是由肝臟細(xì)胞合成維生素K依賴的單鏈糖蛋白，包括Gla結(jié)構(gòu)域（殘基1 ～ 46）、序列-1（殘基65 ～ 143）、序列-2（殘基170 ～ 248）、蛋白酶結(jié)構(gòu)域（殘基285 ～ 579），其中蛋白酶結(jié)構(gòu)域在R320位點(diǎn)可被剪切為A鏈（殘基285 ～ 320）和B鏈（殘基321 ～ 579），見圖6[20]。在凝血酶原激活物的作用下，凝血酶原被激活成為凝血酶，在凝血酶的作用下，溶于血漿中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，同時(shí)凝血酶激活FⅩⅢ使之活化為FⅩⅢa，使纖維蛋白單體相互連接形成纖維蛋白多聚體，參與血液凝固。凝血酶原G20210A的突變?yōu)镕Ⅱ基因3端非翻譯區(qū)20210位堿基G→A，突變后凝血酶原基因合成增加，從而使凝血酶原水平升高，導(dǎo)致血液高

凝[21]。相比于非攜帶者，凝血酶原G20210A突變純合子患者發(fā)生VTE的相對(duì)危險(xiǎn)度為5.00（95%CI，2.10 ～ 11.92），凝血酶原G20210A突變雜合子患者發(fā)生VTE的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.88 （95%CI，0.90 ～ 3.67）[22]。

在凝血酶原基因G20210A突變患者的抗凝治療方面，除應(yīng)用華法林抗凝外，新型口服抗凝藥如阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群等均有報(bào)道可用于凝血酶原基因G20210A突變患者的抗凝治

療[13， 23]。其中也有報(bào)道在應(yīng)用利伐沙班于凝血酶原基因G20210A突變合并DVT及PE的抗凝治療過程中，12個(gè)月后患者再發(fā)DVT，但是在將利伐沙班改為達(dá)比加群后的17個(gè)月隨訪中，未觀察到VTE事件的復(fù)發(fā)[13]。

二、維生素K拮抗劑與NOAC比較

1. 對(duì)易栓癥檢測(cè)的影響

由于使用維生素K拮抗劑如華法林會(huì)導(dǎo)致蛋白C和蛋白S的活性降低，直接FⅩa抑制劑則可使凝固法檢測(cè)的蛋白C、蛋白S活性升高，F(xiàn)Ⅹ法檢測(cè)的AT活性升高，直接FⅡa抑制劑則可使凝固法檢測(cè)的蛋白C、蛋白S活性升高，F(xiàn)Ⅱ法檢測(cè)的AT活性升高，因此在血栓急性期進(jìn)行抗凝蛋白活性檢測(cè)可能會(huì)無法得知是否真實(shí)存在相關(guān)缺陷[24]。Connors[25]建議檢測(cè)時(shí)機(jī)為：若應(yīng)用維生素K拮抗劑則停藥至少2周后進(jìn)行檢測(cè)，若應(yīng)用NOAC則需停用至少5個(gè)半衰期后進(jìn)行檢測(cè)，一般約2 ～ 3 d。若患者停藥后有較高VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，由于檢測(cè)結(jié)果一般不影響患者的治療方案，應(yīng)考慮繼續(xù)抗凝治療。

2. 有效性及安全性

目前尚無大型研究直接對(duì)比不同種類NOAC用于抗凝治療的有效性及安全性，一項(xiàng)薈萃分析納入了多個(gè)使用維生素K拮抗劑及不同NOAC進(jìn)行VTE抗凝治療的RCT試驗(yàn)，比較使用阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群、依度沙班及維生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療的病死率及發(fā)生出血時(shí)間概率，結(jié)果顯示使用阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群、依度沙班及維生素K拮抗劑的患者在病死率方面無顯著差異，使用阿哌沙班的患者在發(fā)生出血事件的概率上要低于使用利伐沙班、達(dá)比加群、依度沙班及維生素K拮抗劑的患者，而使用達(dá)比加群的患者在發(fā)生出血事件的概率上要低于使用利伐沙班、依度沙班及維生素K拮抗劑的患者[26]。

3. 藥物間相互作用

在抗凝藥物的選擇上，由于無需檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和無飲食限制，患者會(huì)更傾向于選擇服用新型口服抗凝藥，較好的依從性可以有效改善VTE患者的預(yù)后。由于新型口服抗凝藥較華法林的半衰期更短（華法林38 ～ 42 h，達(dá)比加群12 ～ 17 h，利伐沙班7 ～ 11 h，阿哌沙班9 ～ 14 h），如果發(fā)生漏服，會(huì)導(dǎo)致抗凝效果不佳且短期內(nèi)VTE復(fù)發(fā)的概率會(huì)升高。同時(shí)相比較華法林，新型口服抗凝藥與其他藥物間相互作用更少[27]。這使得新型口服抗凝藥更適用于需長(zhǎng)期服用其他藥物的患者，可以減少或者盡量避免因用藥不當(dāng)造成的藥物療效下降或者出血等不良事件。

4. 逆轉(zhuǎn)抗凝作用

應(yīng)用口服抗凝藥進(jìn)行抗凝治療時(shí)，較為嚴(yán)重的并發(fā)癥為發(fā)生出血事件尤其是危及生命的出血事件，此時(shí)如何逆轉(zhuǎn)抗凝作用是臨床上關(guān)注的重點(diǎn)。目前已上市的NOAC包括達(dá)比加群的拮抗劑依達(dá)賽珠單抗、利伐沙班和阿哌沙班的拮抗劑Andexxa。其中Andexxa可降低利伐沙班89%（95%CI 58% ～ 94%）的抗FⅩa活性、阿哌沙班93%（95%CI，87% ～ 94%）的抗FⅩa活性[28]。其他新型口服抗凝藥均無有效拮抗劑上市。如果使用血液透析，直接FⅩa抑制劑由于其蛋白結(jié)合率較高，較難通過血液透析的方式清除，難以達(dá)到逆轉(zhuǎn)抗凝作用。

5. 腎功能不全患者的用藥調(diào)整

口服抗凝藥的排泄都在一定程度上依賴于腎臟，腎功能受損會(huì)影響患者對(duì)于華法林的反應(yīng)，但是可以通過INR進(jìn)行劑量調(diào)整以達(dá)到抗凝目的，而NOAC如達(dá)比加群的腎臟清除率達(dá)80%，依度沙班的腎臟清除率為50%，利伐沙班的腎臟清除率為35%，阿哌沙班的腎臟清除率為27%，臨床上腎功能不全是減少NOAC用量的指征之一，對(duì)于使用達(dá)比加群的患者，當(dāng)Ccr < 30

ml/min時(shí)應(yīng)減少用量，而對(duì)于使用利伐沙班的患者，Ccr < 50 ml/min時(shí)也應(yīng)減少用量。如果在嚴(yán)重腎功能不全患者中沒有減少NOAC的用量，則患者發(fā)生出血事件的概率可增長(zhǎng)為2倍[29]。因此，在將NOAC用于患者的抗凝治療時(shí)，也應(yīng)考慮患者腎功能的情況，并根據(jù)Ccr適當(dāng)調(diào)整用藥劑量以提高用藥的安全性。

6. 有消化道病變患者的用藥選擇

消化道出血也是抗凝治療的主要并發(fā)癥之一。研究發(fā)現(xiàn)，與使用華法林的患者相比，使用NOAC的患者更常因息肉和（或）瘤形成而發(fā)生下消化道出血事件（18.6% vs. 8.8%），原因可能在于NOAC不能在胃腸道中被完全吸收而產(chǎn)生一定的腔內(nèi)抗凝活性，易因息肉等病變引起腔內(nèi)出血，而華法林則因可以被完全吸收而無腔內(nèi)抗凝活性[30]。因此，對(duì)于有消化道病變?nèi)缦⑷獾龋?NOAC可能不是最優(yōu)的抗凝藥物。

三、NOAC用于治療遺傳性易栓癥的前景與挑戰(zhàn)

如上所述，相比于傳統(tǒng)的抗凝藥物維生素K拮抗劑，NOAC由于具有無需依賴AT而發(fā)揮抗凝作用、無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、與食物和藥物之間相互作用更少、發(fā)生出血等不良事件更少且用藥劑量相對(duì)固定等優(yōu)點(diǎn)，已被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床抗凝治療。對(duì)于遺傳性易栓癥患者來說，抗凝治療是治療方案中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。除使用傳統(tǒng)的肝素或低分子肝素、維生素K拮抗劑如華法林外，目前已有越來越多的病例報(bào)道NOAC可應(yīng)用于遺傳性易栓癥患者的抗凝治療，且均取得了一定的療效。然而NOAC應(yīng)用于臨床抗凝治療仍有許多問題需要解決，如尋找更合適的檢測(cè)方式消除其對(duì)抗凝蛋白活性的影響、尋找可以快速且有效的治療手段逆轉(zhuǎn)其抗凝作用以用于發(fā)生致命出血事件或緊急情況的搶救等。同時(shí)，未來還需大樣本的研究以評(píng)估NOAC對(duì)于不同類型遺傳性易栓癥合并VTE患者的長(zhǎng)期抗凝治療有效性和安全性的評(píng)估，為臨床醫(yī)師進(jìn)行抗凝藥物選擇提供更好的依據(jù)。除此之外，目前對(duì)于遺傳性易栓癥患者的抗凝治療時(shí)長(zhǎng)尚無確切推薦，仍需臨床研究以明確不同抗凝治療時(shí)長(zhǎng)的收益與風(fēng)險(xiǎn)，以期對(duì)臨床工作做出更明確的指導(dǎo)。

綜上所述，NOAC應(yīng)用于遺傳性易栓癥患者的抗凝治療擁有著巨大前景，有望成為優(yōu)于維生素K拮抗劑的更好選擇，但仍需更多研究探索其長(zhǎng)期使用的有效性和安全性。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Campello E， Spiezia L， Adamo A， Simioni P. Thrombophilia， risk factors and prevention. Expert Rev Hematol， 2019， 12（3）：147-158.

[2] Colucci G， Tsakiris DA. Thrombophilia screening revisited： an issue of personalized medicine. J Thromb Thrombolysis， 2020， 49（4）：618-629.

[3] Tang L， Hu Y. Ethnic diversity in the genetics of venous thromboembolism. Thromb Haemost， 2015， 114（5）：901-909.

[4] 劉蕾，馬壯，張?jiān)?，高?靜脈血栓栓塞癥患者易栓癥的臨床研究.臨床肺科雜志，2018， 23（3）：456-458.

[5] Corral J， de la Morena-Barrio ME， Vicente V. The genetics of antithrombin. Thromb Res， 2018， 169：23-29.

[6] Bauer KA， Nguyen-Cao TM， Spears JB. Issues in the diagnosis and management of hereditary antithrombin deficiency. Ann Pharmacother. 2016， 50（9）：758-767.

[7] Fukuda T， Kamisato C， Honda Y， Matsushita T， Kojima T， Furugohri T， Morishima Y， Shibano T. Impact of antithrombin deficiency on efficacy of edoxaban and antithrombin-dependent anticoagulants， fondaparinux， enoxaparin， and heparin. Thromb Res， 2013， 131（6）：540-546.

[8] Appignani M， Sciartilli A， Caputo M， Di Girolamo E. Successful treatment with rivaroxaban of an extended deep vein thrombosis complicated by pulmonary embolism in a patient with familial antithrombin III deficiency： a case report. Eur Heart J Case Rep， 2019， 4（1）：1-5.

[9] Kawano H， Maemura K. Edoxaban was effective for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism in a cancer patient with antithrombinⅢ deficiency. Intern Med， 2016， 55（22）：3285-3289.

[10] Broze GJ Jr， Girard TJ. Factor V， tissue factor pathway inhibitor， and east Texas bleeding disorder. J Clin Invest， 2013， 123（9）：3710-3712.

[11] Van Cott EM， Khor B， Zehnder JL. Factor V Leiden. Am J Hematol， 2016， 91（1）：46-49.

[12] Campello E， Spiezia L， Simioni P. Diagnosis and management of factor V Leiden. Expert Rev Hematol. 2016， 9（12）：1139-1149.

[13] Undas A， Goralczyk T. Non-vitamin K antagonist oral anticoa-gulants in patients with severe inherited thrombophilia： a series of 33 patients. Blood Coagul Fibrinolysis， 2017， 28（6）：438-442.

[14] Gessoni G， Valverde S， Gessoni F， Valle R. The effect of dabigatran and rivarovaban on a prothrombinase-based assay for activated protein C resistance： a preliminary study in subjects heterozygous for factor V Leiden. Blood Transfus， 2015， 13（4）：666-668.

[15] Togashi T， Meguro-Horike M， Nagaya S， Sugihara S， Ichinohe T， Araiso Y， Yamaguchi K， Mori K， Imai Y， Kuzasa K， Horike SI， Asakura H， Watanabe A， Morishita E. Molecular genetic analysis of inherited protein C deficiency caused by the novel large deletion across two exons of PROC. Thromb Res， 2020， 188：115-118.

[16] Dinarvand P， Moser KA. Protein C deficiency. Arch Pathol Lab Med， 2019， 143（10）：1281-1285.

[17] ten Kate MK， van der Meer J. Protein S deficiency： a clinical perspective. Haemophilia， 2008， 14（6）：1222-1228.

[18] Gupta A， Tun AM， Gupta K， Tuma F. Protein S deficiency. Treasure Island （FL）： StatPearls Publishing， 2020.

[19] Menon N， Sarode R， Zia A. Rivaroxaban dose adjustment using thrombin generation in severe congenital protein C deficiency and warfarin-induced skin necrosis. Blood Adv， 2018， 2（2）：142-145.

[20] Acquasaliente L， Pelc LA， Di Cera E. Probing prothrombin structure by limited proteolysis. Sci Rep， 2019， 9（1）：6125.

[21] Favaloro EJ. Genetic testing for thrombophilia-related genes： observations of testing patterns for factor v leiden （G1691A） and prothrombin gene "Mutation" （G20210A）. Semin Thromb Hemost， 2019， 45（7）：730-742.

[22] Shemesh A， Hoffman R， Nadir Y， Keren-Politansky A， Monreal M， Brenner B， Tzoran I. Clinical significance of prothrombin G20210A mutation in homozygous patients. Am J Hematol， 2017， 92（10）： E618-E620.

[23] Janion-Sadowska A， Natorska J， Siudut J， Z?bczyk M， Stanisz A， Undas A. Plasma fibrin clot properties in the G20210A prothrombin mutation carriers following venous thromboembolism： the effect of rivaroxaban. Thromb Haemost， 2017， 117（9）：1739-1749.

[24] 張宇， 張竹， 舒適， 翟振國(guó).易栓癥檢測(cè)在靜脈血栓栓塞癥中的應(yīng)用進(jìn)展. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2019，39（12）：1088-1091.

[25] Connors JM. Thrombophilia testing and venous thrombosis. N Engl J Med， 2017， 377（12）：1177-1187.

[26] Cohen AT， Hamilton M， Mitchell SA， Phatak H， Liu X， Bird A， Tushabe D， Batson S. Comparison of the novel oral anticoagulants apixaban， dabigatran， edoxaban， and rivaroxaban in the initial and long-term treatment and prevention of venous thromboembolism： systematic review and network meta-analysis. PLoS One， 2015， 30， 10（12）： e0144856.

[27] Jobski K， Hoffmann F， Herget-Rosenthal S， D?rks M. Drug interactions with oral anticoagulants in German nursing home residents： comparison between vitamin K antagonists and non-vitamin K antagonist oral anticoagulants based on two nested case-control studies. Clin Res Cardiol， 2020， 109（4）：465-475.

[28] Connolly SJ， Milling TJ Jr， Eikelboom JW， Gibson CM， Curnutte JT， Gold A， Bronson MD， Lu G， Conley PB， Verhamme P， Schmidt J， Middeldorp S， Cohen AT， Beyer-Westendorf J， Albaladejo P， Lopez-Sendon J， Goodman S， Leeds J， Wiens BL， Siegal DM， Zotova E， Meeks B， Nakamya J， Lim WT， Crowther M; ANNEXA-4 Investigators. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factorⅩa inhibitors. N Engl J Med， 2016， 375（12）：1131-1141.

[29] Yao X， Shah ND， Sangaralingham LR， Gersh BJ， Noseworthy PA. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant dosing in patients with atrial fibrillation and renal dysfunction. J Am Coll Cardiol， 2017， 69（23）：2779-2790.

[30] Diamantopoulou G， Konstantakis C， Skroubis G， Theocharis G， Theopistos V， Triantos C， Thomopoulos K. Acute Lower gastrointestinal bleeding in patients treated with non-vitamin k antagonist oral anticoagulants compared with warfarin in clinical practice： characteristics and clinical outcome. Gastroenterology Res， 2019， 12（1）：21-26.

（收稿日期：2020-04-30）

（本文編輯：林燕薇）