牛奶相關(guān)癥狀評分在嬰兒牛奶蛋白過敏早期識別中的評價：多中心調(diào)查分析

李偉艷 周少明 王少華 隋鳳軒 高武紅 劉 清 張紀泳 蔡華波 蔣紅英 代東伶 王麗婷 朱忠生 李 麗 趙 偉 應(yīng) 晶 吳潛珍 翁碧霞 董國慶 曾永梅

1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院（廣東深圳 518028）；2.深圳市兒童醫(yī)院（廣東深圳 518038）；3.深圳市福田區(qū)婦幼保健院（廣東深圳 518048）；4.深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院（廣東深圳 518109）；5.深圳市南山區(qū)婦幼保健院（廣東深圳 518052）；6.深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院（廣東深圳 518019）

牛奶蛋白過敏（cow’s milk protein allergy，CMPA）發(fā)病率逐年增高，已成為世界范圍的公共衛(wèi)生問題，危害著8%的兒童健康[1]。國外研究表明，CMPA 發(fā)生率約為2%～3%[2]；國內(nèi)報道，中國南方嬰兒CMPA 發(fā)生率約為2.69%[3]。但由于其癥狀缺乏特異性，臨床常被誤診誤治，單憑臨床經(jīng)驗診斷的CMPA往往高于實際確診率，有可能導(dǎo)致患兒接受不必要的飲食回避，影響其生長發(fā)育并增加其家庭經(jīng)濟負擔(dān)。國外學(xué)者提出，可用牛奶相關(guān)癥狀評分（cow's milk-related symptom scores，CoMiSS）來預(yù)測CMPA，認為CoMiSS≥12分時可高度懷疑CMPA[4]。但國內(nèi)對于應(yīng)用CoMiSS 預(yù)測CMPA 的研究報道較少[5]，未見多中心大樣本研究報道。按照國外CoMiSS標準預(yù)測中國嬰兒CMPA 靈敏度和特異度仍有待證實或調(diào)整。本研究通過深圳市6 家兒科專科醫(yī)療中心CMPA嬰兒篩查，應(yīng)用開放性食物激發(fā)試驗（open food challenge，OFC）確診CMPA，檢測CoMiSS 在早期識別嬰兒CMPA中的靈敏度和特異度。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016 年6 月—2017 年5 月在深圳市6 家兒科門診就診，臨床疑似CMPA，1～12月齡的嬰兒為研究對象。研究對象納入標準：①滿1月齡至不滿12月齡的嬰兒；②臨床表現(xiàn)為輕中度CMPA[6]。研究對象排除標準：①臨床表現(xiàn)為重度CMPA[6]；②正罹患各種急性呼吸道、消化道等感染性疾病，先天性疾病及免疫缺陷性疾病，中重度營養(yǎng)不良；③血清牛奶蛋白sIgE>5.0 kU/L[7]。

另外，隨機抽取同期兒童保健門診體檢的96名健康兒童作為對照組。對照組入選標準：年齡性別相匹配的同時期本院健康體檢兒童。健康對照的排除標準與研究組一致。

本研究經(jīng)深圳市婦幼保健院倫理委員會批準，家屬簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過調(diào)查問卷的方式收集患兒的相關(guān)臨床資料，包括患兒一般情況（年齡、性別、體質(zhì)量、生產(chǎn)方式），喂養(yǎng)史，既往史，過敏性疾病家族史以及患兒合并的過敏性疾病。

1.2.2 CoMiSS 評分 對納入病例及健康對照組嬰兒進行CoMiSS評分，評分表根據(jù)Vandenplas等[8]推薦CoMiSS 評分標準制定，由經(jīng)過培訓(xùn)的兒科醫(yī)師或兒科消化?？漆t(yī)師完成。CoMiSS主要涉及哭鬧、反流、大便性狀改變、皮膚癥狀以及呼吸道癥狀。大便性狀評估采用Bristol評分，1型為顆粒硬球；2型為香蕉狀，表面凹凸；3 型為香蕉狀表面有裂痕；4 型為香腸樣，表現(xiàn)光滑；5 型為斷邊光滑的柔軟塊狀；6 型粗邊蓬松塊，糊狀大便；7 型為水狀，無固體塊。評分范圍在0～33分，除呼吸道癥狀最高分3分外，其他每項最高分均為6 分，12 分中至少累及2 個系統(tǒng)出現(xiàn)嚴重的癥狀或2個以上系統(tǒng)出現(xiàn)中度癥狀。

1.2.3 CMPA確診 對于疑似CMPA病例通過開放性食物激發(fā)試驗（OFC）進行CMPA 的明確診斷和排除診斷。按OFC結(jié)果將其分為CMPA組和非CMPA組，分別與健康對照組進行比較。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，多組間比較采用Kruskal WallisH秩和檢驗，兩兩比較應(yīng)用SNK 法。應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）分析CoMiSS 對于CMPA的診斷價值，以約登指數(shù)（Youden index）最大作為最佳診斷界值計算靈敏度和特異度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共1 925 例嬰兒納入研究，其中兒科消化門診或兒科門診就診1 829例，兒童保健門診體檢嬰兒96例。1 829 例患兒中臨床懷疑CMPA 242 例，210 例完成OFC，排除32例。完成口服激發(fā)試驗的210例患兒中，男114例、女96例，中位年齡4.5個月（范圍1～12個月）；OFC陽性82例（占39.0%），陰性128例（占61.0%）。脫落32例中，不同意行OFC 21例，就診時伴呼吸道或消化道感染的10例，sIgE>5.0 kU/L 1例（圖1）。96例對照組中，男42例、女54例，中位年齡4.1個月（范圍1～12個月）。

圖1 納入病例流程圖

2.2 三組基線特征比較

CMPA組、非CMPA組及健康對照組三組之間在喂養(yǎng)方式及年齡分布上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），CMPA 組的非母乳喂養(yǎng)比例更高，患兒月齡更小。三組嬰兒在性別、分娩方式上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 CMPA組主要臨床表現(xiàn)

82例確診CMPA患兒中，表現(xiàn)為濕疹或蕁麻疹52例（63.4%），腹瀉36例（43.9%），血便22例（26.8%），嘔吐17例（20.7%），溢奶16例（19.5%），生長發(fā)育遲緩8例（9.8%），反復(fù)咳喘8例（9.8%），哭鬧6例（7.3%），便秘2例（2.4%），貧血2例（2.4%）。

2.4 三組嬰兒 CoMiSS評分比較

CMPA組中位CoMiSS為7.0分（6.0～8.3分），非CMPA組中位CoMiSS為4.0分（3.0～5.0分），健康對照組中位CoMiSS數(shù) 3.0分（2.0～4.0分），三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（H=152.58，P<0.001）。經(jīng)兩兩比較發(fā)現(xiàn)，CMPA 組CoMiSS 分值高于CMPA 組及健康對照組，CMPA組CoMiSS高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

2.5 CoMiSS診斷CMPA的靈敏度和特異度分析

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，曲線下面積（AUC）為0.90，最佳診斷界值為5.5，其靈敏度為87.8%，特異度為78.1%。見圖2。

圖2 CoMiSS 診斷CMPA 的ROC 曲線分析

3 討論

CMPA 按不同的免疫介導(dǎo)方式分為IgE 介導(dǎo)、非IgE 介導(dǎo)及混合介導(dǎo)。非IgE 介導(dǎo)的CMPA 在臨床中常見，但癥狀缺乏特異性，易導(dǎo)致誤診誤治。常用食物過敏的檢測方法包括sIgE測定、皮膚點刺以及斑貼試驗對非IgE介導(dǎo)的CMPA診斷有局限性。一項meta分析顯示，sIgE 診斷的敏感度為87%，特異度為48%；皮膚點刺敏感度88%，特異度68%；斑貼試驗敏感度53%，特異度88%[9]。

2014年布魯塞爾專家共識采用CoMiSS對非IgE介導(dǎo)CMPA 進行早期識別。一項關(guān)于CoMiSS 在印度兒童中應(yīng)用的多中心臨床觀察研究報道，在83 例疑似CMPA 的0～24 月齡兒童中，60 例（占72.3%）CoMiSS>12 分；通過口服激發(fā)試驗或 ImmunoCAP（IgE 體外檢測試驗）確診CMPA 兒童70 例（占84.3%）。在確診的70 例當中，CoMiSS>12 分的55例，陽性和陰性的預(yù)測值分別是93%和33%[10]。我國單中心前期研究發(fā)現(xiàn)，確診CMPA 嬰兒中CoMiSS 為（7.4±2.3）分[5]。以CoMiSS ≥12 分作為早期識別標準可能增加漏診風(fēng)險，但單中心研究樣本量少，缺乏代表性。

表1 三組嬰兒基線特征比較 (n=306)

本研究在中國經(jīng)濟發(fā)達城市多家醫(yī)院同時進行，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMPA組CoMiSS中位數(shù)為7.0分（6.0～8.3分），顯著高于非CMPA組，也高于健康對照組，提示分值越高，診斷CMPA的可能性越大。本研究中確診CMPA組CoMiSS評分明顯低于國外報道，其ROC曲線診斷最佳診斷界值為5.5分，也明顯低于國外推薦CoMiSS≥12分的標準。將我國CoMiSS評分調(diào)整為≥6分作為早期識別CMPA的標準，可能更有利于減少臨床漏診率。本研究CoMiSS評分較低考慮可能與以下兩個因素有關(guān)。第一，82例確診病例中22例表現(xiàn)為血便（占26.8%），以血便為主要表現(xiàn)的非IgE介導(dǎo)的CMPA嬰兒，在臨床中較常見，CoMiSS未對血便癥狀賦予分值，可能造成CoMiSS偏低的原因之一。第二，本研究在單一城市完成，地域的偏倚可能造成結(jié)果偏倚。

在納入的210 例患兒中，1～6 月齡嬰兒CMPA 的發(fā)生率明顯高于7～12 月齡，說明CMPA 更容易在小年齡嬰兒中發(fā)生，可能與小嬰兒腸道屏障發(fā)育不完善，通透性增高，一些大分子致敏物質(zhì)易通過腸屏障造成損傷有關(guān)。人工或混合喂養(yǎng)更易發(fā)生CMPA，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[11]，說明母乳喂養(yǎng)可能是CMPA的保護因素。本研究發(fā)現(xiàn)，健康對照組CoMiSS 中位數(shù)3.0 分（2.0～4.0 分），與相關(guān)研究報道的年齡<6個月健康嬰兒CoMiSS的中位數(shù)為3.0分相仿[12]。非CMPA 組與健康對照組CoMiSS 有統(tǒng)計學(xué)差異，可能與兩組就診時的狀況不一致有關(guān)，兒科門診就診多伴有消化道、皮膚、呼吸道或其他不適，兒童保健門診嬰兒多為健康體檢嬰兒。

本研究首次在中國經(jīng)濟發(fā)達城市采用多中心分層對CoMiSS應(yīng)用進行評價，CoMiSS囊括了CMPA中最常見的皮膚、消化道、呼吸道癥狀，方法簡易，臨床可操作性強，適合兒科門診推廣，也適合兒童保健醫(yī)師在初級保健及篩查中快速識別進行轉(zhuǎn)診指引。由于本研究限于深圳市，地域的限制及樣本量不足可能使結(jié)果產(chǎn)生偏移。因此，是否將分值取整以CoMiSS≥6分作為中國嬰兒牛奶蛋白過敏早期識別標準，或把血便等因素納入評分當中，需要跨城市跨地區(qū)多中心的研究。