SYNGAP1 基因變異致癲癇伴認知發(fā)育障礙3 例臨床分析

田 楊 彭炳蔚 栗金亮 侯 池 曾意茹 廖寅婷 李小晶 陳文雄

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（廣東廣州 510000）

癲癇是兒童期常見的發(fā)作性疾病，病因具有多樣性，其中遺傳性因素是原發(fā)性癲癇的重要病因，部分癲癇患兒伴有精神發(fā)育障礙。SYNGAP1基因（OMIM 603384），編碼一種RAS-GTPase激活蛋白，對認知發(fā)育和調節(jié)突觸囊泡的功能非常重要。SYNGAP1基因變異可導致孤獨癥、癲癇、精神發(fā)育障礙等，國內尚無SYNGAP1基因變異致兒童癲癇的系統(tǒng)報道。現(xiàn)回顧分析3例SYNGAP1變異相關癲癇患兒的臨床特點及遺傳學檢測結果。

1 臨床資料

回顧分析廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內科2017－2019年收治的經(jīng)基因檢測明確診斷為SYNGAP1基因變異相關癲癇伴認知發(fā)育障礙的3 例患兒的臨床資料。3 例患兒均已排除因顱內感染、先天性代謝異常、頭顱外傷、顱腦結構畸形、出生窒息等致的癥狀性癲癇發(fā)作。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（穗婦兒科倫批字[2019]第40101 號），并經(jīng)監(jiān)護人知情同意。取患兒及其父母外周血各3 mL。以鹽析法獲得基因組DNA，采用全外顯子二代測序方法進行遺傳學分析，使用Illumina Nextseq 500測序平臺進行測序，測序平均覆蓋深度為200×左右，>10×覆蓋區(qū)間占100%，>20×覆蓋區(qū)間占100%，并對檢測結果進行Sanger一代驗證。應用預測軟件對變異的保守性、致病性、危害性進行預測。檢索HGMD、PubMed、Clinvar等數(shù)據(jù)庫，檢索變異相關文獻，分析文獻內容，參考美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學會（ACMG）變異分類指南，對變異進行分類。

3例患兒中，男2例、女1例，于8月齡至3歲起病，均表現(xiàn)有精神發(fā)育遲緩、語言發(fā)育遲緩，無顯著體格生長異常及特殊面容。3例患兒的出生史均無異常，否認家族史。3例患兒的實驗室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、電解質、血糖及遺傳代謝物篩查等均未見異常；胸部X線片、心電圖、頭顱磁共振成像均未見異常。

例1，男，8 歲。3 月齡抬頭，8 月齡獨坐，1 歲時拇指仍內收明顯，2 歲時獨走步態(tài)不穩(wěn)，不會發(fā)雙音；存在刻板行為、攻擊行為，缺少眼神交流和社會性交往。行兒童孤獨癥評定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）及孤獨癥行為評定量表（Autism Behavior Checklist,ABC）量表檢查，診斷為孤獨癥。3 歲時出現(xiàn)發(fā)熱抽搐數(shù)次，此后反復發(fā)熱及無熱時抽搐，表現(xiàn)為眼瞼肌陣攣發(fā)作，伴意識喪失或跌倒，每天4 次以上，在外院給予左乙拉西坦治療，后因加量至500 mg（體質量21 kg），每12小時1次，仍有每天2～4次發(fā)作，于8 歲時來廣州市婦女兒童醫(yī)療中心治療。發(fā)作期腦電圖見2～3 Hz廣泛性高波幅棘慢波發(fā)放持續(xù)6s或以上（圖1）。8歲時行WISC-Ⅳ（中文版）智測示總智商估計值40，語言理解45，邏輯推理45。

圖1 患兒發(fā)作期腦電圖

例2，男，3歲6個月。4月齡抬頭，9月齡獨坐，1歲半獨走，2歲講話。2歲10 個月開始出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)有肌陣攣、失張力，每日發(fā)作數(shù)10 次不等，在外院給予丙戊酸鈉口服液4 mL（體質量13 kg），每12小時1次，3歲3個月時因發(fā)作頻繁加用左乙拉西坦口服液逐漸至3 mL，每12小時1次，因發(fā)作未能控制于3 歲6 個月來廣州市婦女兒童醫(yī)療中心治療。發(fā)作期腦電圖為全導廣泛性2.5～3.5 Hz 慢波、棘慢波暴發(fā)持續(xù)3～10 s。3歲6個月行Gesell發(fā)育量表評估，發(fā)育商60，大運動68，精細運動66，認知水平64，語言水平49，社交行為54。

例3，女，9 月齡。3 月齡抬頭，8 月齡獨坐。8 月齡時開始出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為雙眼單側凝視伴單側肢體強直抖動，有時繼發(fā)四肢強直陣攣，數(shù)天1 次至2、3次，發(fā)作間期腦電圖為額區(qū)散發(fā)少量尖波。7月齡時當?shù)蒯t(yī)院保健科行Gesell 發(fā)育量表評估，發(fā)育商91；9月齡時廣州市婦女兒童醫(yī)療中心再次Gesell發(fā)育量表評估，發(fā)育商78，其中大運動74，精細運動74，認知水平84，語言水平74，社交行為84。3 例患兒臨床情況見表1。

表1 3例患兒臨床表現(xiàn)及治療用藥

基因檢測顯示3例患兒均有SYNGAP1基因變異。例1為c.623delC（p.P208Qfs*15），例2為c.67+1G>A（splicing），例3為c.2158G>A（p.D720N），見表2。3例患兒的基因變異均為新發(fā)突變，均為常染色體顯性遺傳，尚未被報道過，變異頻率在參考人群基因數(shù)據(jù)庫中也均未報道。其中，例1 為移碼突變，導致蛋白質截斷；例2 為剪切突變，導致啟動子丟失；例3 為錯義突變，計算機軟件預測對蛋白質的功能產(chǎn)生有害影響。ACMG 指南判斷3 個變異均為II-可能致病，Sanger測序圖見圖2。

例1患兒繼續(xù)左乙拉西坦口服并加用托吡酯治療，托吡酯逐漸加量至18.3 mg，每12小時1次，癲癇控制。隨訪至2019年12月，患兒10歲3個月，在隨訪10個月發(fā)熱期間再出現(xiàn)發(fā)作，托吡酯加量至25 mg，每12小時1次，以后未再發(fā)作。復查腦電圖背景正常，睡眠期額、枕區(qū)散發(fā)少量棘波，智力仍顯著落后，交流障礙，運動協(xié)調差，攻擊性減輕。例2患兒調整丙戊酸鈉口服液劑量至5 mL，每12小時1次，并加用硝基安定1.67 mg，每12小時1次，癲癇發(fā)作緩解。隨訪3個月，未再發(fā)作，仍有顯著精神發(fā)育遲緩，無孤獨癥表現(xiàn)。例3患兒予口服奧卡西平口服液每次0.5 mL（體質量6 kg），每12小時1次，1周后加量至0.8 mL，每12小時1次。隨訪5個月，未有癲癇再發(fā)，患兒有語言、認知發(fā)育落后。

表2 3例患兒基因變異情況

圖2 患兒基因測序結果及家系成員驗證

2 討論

SYNGAP1基因位于第6號染色體短臂（6p 21.3），最早在1998年被描述[1]，編碼一種RAS-GTPase激活蛋白SYNGAP1，該蛋白作為Ras、Rap和AMPA受體的負相調控因子，將后者輸送到突觸后膜，調節(jié)突觸的可塑性和神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)。SYNGAP1蛋白是N甲基-D天冬氨酸受體復合物的成員，其N 端結構域包含1 個Ras-GAP 結構域、1 個PH（大量與細胞膜結構整聯(lián)的第二信使蛋白質所具有的結構域）結構域和1個C2結構域，可能參與鈣和磷脂作為第二信使與受體復合物的結合。通過SYNGAP 1 調節(jié)突觸的RAS 信號傳遞對正常的神經(jīng)元發(fā)育和谷氨酸鹽受體轉運非常重要，其對于誘導海馬的長期潛能至關重要，尤其是在海馬參與學習這一過程中[2]。研究發(fā)現(xiàn)，GABA 能細胞的SYNGAP1蛋白減少會損害抑制突觸的連通性以及突觸抑制和認知功能[3]，這可能是SYNGAP1基因變異致癲癇發(fā)作、智力發(fā)育障礙、孤獨癥表現(xiàn)的病理生理學基礎。2011年在孤獨癥尤其是伴有癲癇發(fā)作患兒中發(fā)現(xiàn)SYNGAP1基因變異[4]，后來發(fā)現(xiàn)在SYNGAP1基因敲除的斑馬魚模型有類似孤獨癥的表現(xiàn)[5]。隨著研究深入，逐漸明確智力低下、孤獨癥和癲癇是SYNGAP1變異的主要臨床特征[6]，變異類型包括錯義變異、無義變異、移碼變異、剪接位點異常、缺失和重復等[7-8]。超過80%的具有SYNGAP1變異的個體患有全身性癲癇，僅少數(shù)發(fā)生局灶性癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作的年齡為3個月至7歲（最常見為2～3歲）[9]，相關的癲癇發(fā)作類型有失神、不典型失神、陣攣、強直陣攣、熱性驚厥、肌陣攣等[10]，半數(shù)患兒存在難治性發(fā)作，尤其是變異位點在第4或5號外顯子上者[11]。

本組3 例SYNGAP 1基因變異患兒均有癲癇發(fā)作和認知發(fā)育障礙，癲癇發(fā)作表現(xiàn)各不相同。例1 患兒為移碼變異，臨床表現(xiàn)為眼瞼肌陣攣、孤獨癥、智商低下。眼瞼肌陣攣癲癇是一種原發(fā)的非典型的全面性癲癇，表現(xiàn)為雙側眼瞼和眼球每秒3～6 次的節(jié)律性肌陣攣抽動，發(fā)作期腦電圖為廣泛性對稱同步3～6 Hz棘慢波或多棘慢波陣發(fā)，持續(xù)4秒以上常伴有失神發(fā)作[12]。有學者將眼瞼肌陣攣伴或不伴失神發(fā)作命名為Jeavons 綜合征，但未獲得國際抗癲癇聯(lián)盟認同[13]。眼瞼肌陣攣在SYNGAP1基因變異所致的發(fā)作中并不常見，2017年有報道1例兒童眼瞼肌陣攣癲癇存在SYNGAP1c.3583-6 G>A變異，對乙琥胺聯(lián)合拉莫三嗪敏感[14]。國內也有報道應用左乙拉西坦治療Jeavons綜合征效果好[15]。本組例1患兒給予左乙拉西坦治療仍有發(fā)作，腦電圖較既往報道的眼瞼肌陣攣發(fā)作期頻率稍慢，起病時伴有發(fā)熱，隨訪時發(fā)現(xiàn)發(fā)熱時再有眼瞼肌陣攣發(fā)作，托吡酯加量后未再發(fā)作，提示左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯效果較好。例2患兒以肌陣攣、失張力為主要表現(xiàn)，伴有認知發(fā)育障礙，但無孤獨癥表現(xiàn)，聯(lián)合應用丙戊酸鈉、左乙拉西坦、硝基安定治療患兒癲癇發(fā)作控制。例3 患兒年齡較小，以局灶性發(fā)作為主要表現(xiàn)，起病前外院發(fā)育評估無異常，隨后出現(xiàn)認知發(fā)育遲緩，使用奧卡西平后癲癇控制，在隨訪過程中存在認知發(fā)育落后，未再有癲癇發(fā)作，提示奧卡西平對以局灶性癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)的SYNGAP1基因變異的患兒效果較好。由此可見，SYNGAP1基因變異所致的癲癇發(fā)作類型多樣，治療尚無統(tǒng)一方案。根據(jù)臨床發(fā)作類型選藥可以達到較好的治療效果，而癲癇控制后能否順利停用抗癲癇藥物尚需要更長時間隨訪。此外，SYNGAP1基因變異所致的發(fā)育障礙也比較突出，需要引起臨床醫(yī)師的足夠重視。

綜上，目前關于SYNGAP 1基因變異相關癲癇的報道較少。通過對本組3 例患兒的臨床資料分析，顯示SYNGAP 1基因變異可導致不同的癲癇發(fā)作類型，或伴精神發(fā)育障礙、孤獨癥。