手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫效果的meta分析

甘燕玲 鄧煜二 張志強(qiáng)

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價(jià)手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的臨床效果。 方法 計(jì)算機(jī)檢索萬方、CNKI、CBM、PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索期限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年5月，納入手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的隨機(jī)對照試驗(yàn)。使用RevMan 5.3軟件對有效率、并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 最終納入16篇文獻(xiàn)。meta分析結(jié)果顯示，治療組有效率高于對照組（OR = 5.74，95%CI：3.83，8.62，P < 0.05），治療組CSS評分低于對照組（MD = -4.37，95%CI：-5.17，-3.57，P < 0.05），治療組感染發(fā)生率低于對照組（OR = 0.22，95%CI：0.10，0.46，P < 0.05），治療組顱內(nèi)氣腫發(fā)生率低于對照組（OR = 0.19，95%CI：0.08，0.45，P < 0.05），治療組腦損傷發(fā)生率低于對照組（OR = 0.12，95%CI：0.04，0.36，P < 0.05），治療組復(fù)發(fā)率低于對照組（OR = 0.06，95%CI：0.03，0.15，P < 0.05）。兩組血腫量增加發(fā)生率、肝腎功能異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫臨床效果確切，且復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率相對較低，但尚需高質(zhì)量、大樣本的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 慢性硬膜下血腫;阿托伐他汀;手術(shù);meta分析

[中圖分類號] R651.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）07（b）-0070-07

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical effect of operation combined with Atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma. Methods Wanfang， CNKI， CBM， PubMed， Embase and Web of Science databases were searched by computer and the retrieval period was from biuilding database to May 2019. Randomized controlled trials of operation combined with Atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma were included. Meta-analysis was conducted on outcome indicators such as efficiency， incidence of complications and recurrence rate with RevMan 5.3 software. Results Finally， 16 literatures were included. The results of meta analysis showed that the effective rate of treatment group was higher than that of control group （OR = 5.74. 95%CI： 3.83， 8.62， P < 0.05）， CSS scores in treatment group was lower than that in control group （MD = -4.37， 95%CI： -5.17， -3.57， P < 0.05）， the incidence of infection in treatment group was lower than that of control group （OR = 0.22， 95%CI： 0.10， 0.46， P < 0.05）， the incidence of intracranial emphysema in treatment group was lower than that in control group （OR = 0.19， 95%CI： 0.08， 0.45， P < 0.05）， the incidence of brain injury in treatment group was lower than that in control group （OR = 0.12， 95%CI： 0.04， 0.36， P < 0.05） and the recurrence rate in treatment group was lower than that in control group （OR = 0.06， 95%CI： 0.03， 0.15， P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of the increase of hematoma and the incidence of hepatic and renal dysfunction between treatment group and control group （P > 0.05）. Conclusion Operation combined with Atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma has a definite clinical effect. However， it needs to be verified by multi-center randomized clinical trials with high quality and large samples in the future.

[Key words] Chronic subdural hematoma; Atorvastatin; Surgery; Meta analysis

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見的臨床疾病之一，約占外傷性顱內(nèi)血腫的40%，好發(fā)于老年人。據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以下患者發(fā)生率近3.4/10萬，而65歲以上患者發(fā)生率達(dá)8/10萬～58/10萬[1]。當(dāng)患者血腫較大或有明顯癥狀時(shí)，臨床上首選手術(shù)治療，包括開顱術(shù)、鉆孔引流術(shù)、經(jīng)皮螺旋鉆引流術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)等[2-4]，但單純手術(shù)治療術(shù)后復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥如感染、顱內(nèi)氣腫、腦損傷等發(fā)生率較高。2014年國內(nèi)一項(xiàng)多中心前瞻性臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)[5]證實(shí)，阿托伐他汀對CSDH具有確定的治療作用。隨之很多臨床研究報(bào)道手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療CSDH能夠提高效果和生存質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率。然而這些研究大多為小樣本臨床試驗(yàn)，報(bào)道的真實(shí)性和方法學(xué)可靠性亦缺乏客觀評價(jià)，說服力難免不足。本研究旨在通過循證醫(yī)學(xué)的方法，按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)對已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)分析和質(zhì)量評價(jià)，系統(tǒng)評價(jià)手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療CSDH的臨床效果，為指導(dǎo)CSDH的治療提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法與策略

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索萬方、CNKI、CBM、PubMed、Embase和Web of Science相關(guān)文獻(xiàn)，檢索期限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年5月。以“硬膜下血腫”“硬膜下出血”“阿托伐他汀”“阿托伐他汀鈣”“Hematoma，Subdural”“Atorvastatin”為中英文主題詞，同時(shí)結(jié)合各自相關(guān)自由詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查，符合CSDH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)并以觀察臨床療效為主要目的;③治療組以手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀作為干預(yù)措施;④對照組采用單純手術(shù)治療;⑤兩組的基線情況類似，具有可比性;⑥臨床療效參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[7]中CSDH的評定標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)中采用痊愈、顯效、有效和無效等療效指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原文獻(xiàn)采用自身對照;②對照組采用手術(shù)以外的干預(yù)措施;③單純的描述性研究;④未公布具體療效指標(biāo)的臨床研究;⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、個(gè)案等非臨床試驗(yàn)研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

依據(jù)本研究所制訂的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，采用Note Express軟件進(jìn)行文獻(xiàn)查重、去重后，由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，完成后再交叉核對，遇到分歧則共同討論，若仍意見不一則由第3名研究者決定是否將其納入。按照設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量的評價(jià)

對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚等方面內(nèi)容。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類變量選取比值比（OR），連續(xù)型變量選取均數(shù)差（MD），兩者均選用95%可信區(qū)間（CI）。對納入的所有研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2評價(jià)異質(zhì)性的大小，用固定效應(yīng)模型（P ≥ 0.10，I2 < 50%）或隨機(jī)效應(yīng)模型（P < 0.10，I2 ≥ 50%）進(jìn)行meta分析。對納入文獻(xiàn)使用“倒漏斗圖”分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)特征

本研究最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)16篇[8-23]，共1281例患者，試驗(yàn)組643例，對照組638例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本情況見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

全部納入研究均提及隨機(jī)分組，其中6篇[9-10，13，17-18，20]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[21]采用抽簽法，其余研究未提及具體隨機(jī)分配方法;1篇[14]提及雙盲法，其余研究均未提及盲法;全部納入研究均未提及是否采用分配隱藏，未描述受試者的失訪或退出情況，均無選擇性報(bào)道研究結(jié)果，不清楚是否存在其他偏倚;所有納入研究基線情況相似，均具有可比性;對納入文獻(xiàn)質(zhì)量采用風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行評價(jià)。見圖2。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率

16篇[8-23]均報(bào)道了有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P = 0.93，I2 = 0%）提示所納入研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組有效率（95.0%，611/643）高于對照組（77.4%，494/638），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 5.74，95%CI：3.83，8.62，P < 0.05）。見圖3。

2.3.2 生活質(zhì)量評價(jià)

2.3.2.1 日常生活能力 ?12篇[8-12，14，16-21]報(bào)道了ADL評分，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P < 0.01，I2 = 93%）提示所納入研究存在重度異質(zhì)性，且無法判斷異質(zhì)性來源，故放棄進(jìn)行meta分析。

2.3.2.2 神經(jīng)功能缺損情況 ?3篇[10，19-20]報(bào)道了患者以CSS評分為指標(biāo)的神經(jīng)功能缺損情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P = 0.24，I2 = 29%）提示所納入研究存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，治療組CSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -4.37，95%CI：-5.17，-3.57，P < 0.05）。見圖4。

2.3.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

2.3.3.1 感染發(fā)生率 ?9篇[8-9，11，13，16-19，22]報(bào)道了患者感染發(fā)生情況，meta分析結(jié)果顯示：治療組感染發(fā)生率（1.5%，6/410）低于對照組（8.3%，34/411），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.22，95%CI：0.10，0.46，P < 0.05）。見圖5。

2.3.3.2 顱內(nèi)氣腫發(fā)生率 ?9篇[8-9，11，13，16-19，22]報(bào)道了患者顱內(nèi)氣腫發(fā)生情況，meta分析結(jié)果顯示：治療組顱內(nèi)氣腫發(fā)生率（0.7%，3/410）低于對照組（6.8%，28/411），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.19， 95%CI：0.08，0.45，P < 0.05）。見圖6。

2.3.3.3 腦損傷發(fā)生率 ?8篇[8-9，11，16-19，22]描述了患者腦損傷發(fā)生情況，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析顯示：治療組腦損傷發(fā)生率（0%，0/366）低于對照組（7.1%，26/367），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.12，95%CI：0.04， 0.36，P < 0.05）。見圖7。

2.3.3.4 血腫量增加發(fā)生率 ?7篇[8-9，11，13，17-19]描述了患者血腫量增加的發(fā)生情況，meta分析結(jié)果顯示：治療組血腫量增加發(fā)生率為（2.2%，6/274），對照組為（4.4%，12/275），比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.51，95%CI：0.20，1.34，P > 0.05）。見圖8。

2.3.3.5 肝腎功能異常發(fā)生率 ?7篇[8-9，11，13，17-19]描述了肝腎功能異常發(fā)生情況， meta分析結(jié)果提示，治療組肝腎功能異常發(fā)生率為2.6%（7/274），對照組為0.7%（2/275），比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 2.04，95%CI：0.69，6.03，P > 0.05）。見圖9。

2.3.4 復(fù)發(fā)率

8篇[8-11，17-19，22]報(bào)道了患者的復(fù)發(fā)情況，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析顯示：治療組復(fù)發(fā)率（0.8%，3/375）低于對照組（19.9%，75/376），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.06，95%CI：0.03，0.15，P < 0.05）。見圖10。

2.3.5 發(fā)表偏移分析

漏斗圖左右對稱性稍差，提示納入的文獻(xiàn)可能有潛在的發(fā)表偏倚。見圖11。

3 討論

CSDH的出血來源和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前潛在病理機(jī)制被認(rèn)為是局部炎癥和異常血管的形成[24]，這種血管生成反應(yīng)導(dǎo)致新膜的形成并引起局部反復(fù)微出血。阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床主要作為降脂藥使用，最近研究[25]顯示，其對CSDH具有確切的療效且安全性較高，可作為血腫較小且病情較輕患者手術(shù)的良好替代，機(jī)制可能與阿托伐他汀促進(jìn)新生血管新膜的成熟、抑制炎癥有關(guān)[26-27]：成熟血管的形成可減少血管滲漏從而防止血腫進(jìn)展，同時(shí)也能促進(jìn)硬膜下血腫的吸收;通過減少中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)來抑制炎癥可改善局部微環(huán)境，減輕水腫。其他藥物[24]如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、類固醇、氨甲環(huán)酸等對慢性硬膜下血腫有一定作用，但這些藥物存在不足如類固醇不良反應(yīng)較大、氨甲環(huán)酸具有較高致血栓風(fēng)險(xiǎn)等，故臨床應(yīng)用較少。手術(shù)干預(yù)是血腫較大患者的首選治療方式，但高復(fù)發(fā)率讓不少患者面臨二次手術(shù)的痛苦。一項(xiàng)回顧性研究[28]顯示，圍術(shù)期應(yīng)用阿托伐他汀與CSDH低復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)，因此手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀或許是這類患者更合適的選擇。

本研究共納入16篇[18-23]隨機(jī)對照試驗(yàn)，考察的指標(biāo)包括有效率、神經(jīng)功能缺損情況、各種并發(fā)癥的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率等，以期全面評價(jià)手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療CSDH的效果。結(jié)果顯示，治療組在有效率、神經(jīng)功能缺損改善情況方面均優(yōu)于對照組，而各種并發(fā)癥發(fā)生率及總體復(fù)發(fā)率均低于對照組。阿托伐他汀常見不良反應(yīng)為肝腎功能損害，而本研究結(jié)果顯示，治療組治療后肝腎功能異常發(fā)生率稍高于對照組，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但臨床使用時(shí)仍建議定期檢測肝腎功能。

由于存在一些客觀原因，本研究結(jié)果具有一定的局限性：納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低;較多研究未提及具體隨機(jī)分配方法、分配隱藏及盲法，可能存在選擇性偏倚和實(shí)施性偏倚;倒漏斗圖提示可能存在潛在發(fā)表偏倚，考慮陽性結(jié)果文章相對容易發(fā)表的情況，故可能存在對真實(shí)值的過高估計(jì)。

綜上所述，手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療CSDH效果確切，可在臨床中推廣應(yīng)用。但受納入文章的質(zhì)量限制，本研究結(jié)論尚待高質(zhì)量及大樣本的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Ducruet AF，Grobelny BT，Zacharia BE，et al. The surgical management of chronic subdural hematoma [J]. Neurosurg Rev，2012，35（2）：155-169.

[2] ?Chari A，Kolias AG，Santarius T，et al. Twist-drill craniostomy with hollow screws for evacuation of chronic subdural hematoma [J]. J Neurosurg，2014，121（1）：176-183.

[3] ?Kutty SA，Johny M. Chronic subdural hematoma：a comparison of recurrence rates following burr-hole craniostomy with and without drains [J]. Turk Neurosurg，2014，24（4）：494-497.

[4] ?Yan K，Gao H，Wang Q，et al. Endoscopic surgery to chronic subdural hematoma with neovessel septation：technical notes and literature review [J]. Neurol Res，2016，38（5）：467-476.

[5] ?Wang D，Li T，Tian Y，et al. Effects of atorvastatin on chronic subdural hematoma：a preliminary report from three medical centers [J]. J Neurol Sci，2014，336（1/2）：237-242.

[6] ?陳孝平，汪建平.外科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：205-206.

[7] ?孫傳興.臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，1998：91-93.

[8] ?陳伯賢，吳曉納.微創(chuàng)穿刺聯(lián)合口服阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的臨床觀察[J].錦州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019， 40（2）：37-39.

[9] ?黃曉斌.阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2018，11（34）：67-69.

[10] ?羅成煥，羅偉鵬，王沃.鉆孔引流術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)，2019，30（5）：591-593.

[11] ?馬一鳴.鉆孔引流聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫臨床療效觀察[D].瀘州：西南醫(yī)科大學(xué)，2018.

[12] ?馬占峰，荔志云，田立樁，等.阿托伐他汀聯(lián)合鉆孔引流術(shù)治療老年慢性硬膜下血腫的療效觀察[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2017，28（2）：167-169.

[13] ?苗虎.微創(chuàng)穿刺手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的療效分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2017，4（21）：4041-4042.

[14] ?談錦科.微創(chuàng)穿刺聯(lián)合口服阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的療效[J].現(xiàn)代診斷與治療，2016，27（19）：3653-3654.

[15] ?王光輝.鉆孔引流聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下腫56例臨床效果分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2017，5（30）：39-40.

[16] ?伍學(xué)斌，康強(qiáng)，曾勝田，等.鉆孔引流配合術(shù)后注入尿激酶聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2018，29（14）：2298-2300.

[17] ?謝樂，劉錦平.慢性硬膜下血腫經(jīng)微創(chuàng)穿刺+阿托伐他汀口服治療的效果、預(yù)后及復(fù)發(fā)[J].遼寧醫(yī)學(xué)雜志，2016，30（6）：28-31.

[18] ?謝宗新.微創(chuàng)穿刺聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的效果[J].河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，2018，30（6）：576-578.

[19] ?楊開華，余云湖，冉啟山，等.阿托伐他汀鈣片治療非創(chuàng)傷性硬膜下血腫的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（18）：1751-1753.

[20] ?楊云娜，張茜，顧征，等.阿托伐他汀輔助鉆孔引流術(shù)治療慢性硬膜下血腫患者的臨床效果及對血清NSE的影響[J].中國生化藥物雜志，2016，36（8）：58-60.

[21] ?詹發(fā)箏.微創(chuàng)穿刺聯(lián)合口服阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的療效分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2018，5（A1）：133-135.

[22] ?張蕾，侯梅英，程剛，等.鉆孔尿激酶注入聯(lián)合阿托伐他汀鈣對慢性硬膜下血腫患者術(shù)后神經(jīng)功能及預(yù)后的臨床觀察[J].河北醫(yī)藥，2018，40（20）：3137-3140.

[23] ?周小利，盧二勤，查繼輝，等.錐顱微創(chuàng)引流術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫臨床分析[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2017，25（6）：104-106.

[24] ?Soleman J，Nocera F，Mariani L. The conservative and pharmacological management of chronic subdural haematoma [J]. Swiss Med Wkly，2017，147：w14398.

[25] ?Jiang R，Zhao S，Wang R，et al. Safety and Efficacy of Atorvastatin for Chronic Subdural Hematoma in Chinese Patients：A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Neurol，2018，75（11）：1338-1346.

[26] ?Wang D，Li T，Wei H，et al. Atorvastatin enhances angiogenesis to reduce subdural hematoma in a rat model [J]. J Neurol Sci，2016，362：91-99.

[27] ?Li T，Wang D，Tian Y，et al. Effects of atorvastatin on the inflammation regulation and elimination of subdural hematoma in rats [J]. J Neurol Sci，2014，341（1/2）：88-96.

[28] ?Tang R，Shi J，Li X，et al. Effects of Atorvastatin on Surgical Treatments of Chronic Subdural Hematoma [J]. World Neurosurg，2018，117：e425-e429.

（收稿日期：2019-12-13）