ET和PV患者的臨床特征及血栓和出血并發(fā)癥分析*

肖捷，潘成云，李興明，許娜，黃繼賢

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院 體檢中心，廣東 韶關(guān) 512025；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 血液科，貴州 貴陽 550001；3.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東 韶關(guān) 512025；4.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 血液科，廣東 廣州 510515；5.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院 血液內(nèi)科，廣東 韶關(guān) 512025)

經(jīng)典型骨髓增殖性腫瘤(MPN)包括原發(fā)性血小板增多癥(ET)、真性紅細(xì)胞增多癥(PV)和原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)[1]，是造血干細(xì)胞克隆性疾病的異質(zhì)性群體[2]。ET和PV是最常見的經(jīng)典型MPN[3]，而血栓和出血是經(jīng)典型MPN常見的嚴(yán)重并發(fā)癥[4]。因此，探討ET和PV患者血栓和出血事件的臨床特征對指導(dǎo)臨床診治具有重要意義。目前國內(nèi)文獻(xiàn)中依據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)新MPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，有關(guān)分析ET和PV患者血栓及出血事件規(guī)律的文獻(xiàn)并不多見，且來自地市級醫(yī)院的報(bào)道更少。本研究通過回顧性分析近4年來ET和PV患者臨床特征及血栓和出血并發(fā)癥情況，探討其發(fā)病規(guī)律和特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1一般資料

2015年11月—2019年11月，共收集就診的178例ET和PV患者，其中ET患者133例(74.72%，133/178)，PV患者45例(25.28%，45/178)?；颊叩呐R床特征見表1。

1.2方法

收集ET和PV患者的臨床資料，包括年齡、性別、血常規(guī)、驅(qū)動(dòng)基因突變(JAK2、CALR及MPL)檢測、骨髓象、骨髓活檢、頭部CT或MR、心電圖、冠狀動(dòng)脈造影、心臟彩色多普勒超聲、心血管病危險(xiǎn)因素(吸煙、高血壓病、高脂血癥和糖尿病)以及血栓史和(或)冠心病史資料，所有患者的診斷均符合2016年WHO制定的ET和PV診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。分析患者的血栓和出血事件發(fā)生率，觀察血管事件與基因突變發(fā)生率、年齡之間的相關(guān)性及分布特點(diǎn)，并針對血栓事件和無血栓事件患者的臨床特征進(jìn)行比較。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS20.0軟件，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)應(yīng)用于兩組間計(jì)量資料的對比，χ2檢驗(yàn)應(yīng)用于兩組間計(jì)數(shù)資料的對比，不符合正態(tài)分布的則使用[M(P25～P75)]表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用GraphPad Prism 7.0繪制條形圖和熱點(diǎn)圖。

2 結(jié)果

2.1血栓和出血事件

結(jié)果顯示，動(dòng)脈血栓事件以腦血栓事件(29/178，16.29%)最常見，其次為急性心肌梗死(5/178，2.81%)；靜脈血栓事件中深靜脈血栓(3/178，1.69%)較內(nèi)臟靜脈血栓(1/178，0.56%)常見。出血事件有皮膚黏膜出血、胃腸道出血和腦出血，以胃腸道出血(7/178，3.93%)最常見。見表1和圖1。χ2分析顯示，ET、PV及ET+PV總血栓事件發(fā)生率明顯高于各自的出血事件發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.001)，見圖1A和圖1B。ET、PV及ET+PV總動(dòng)脈血栓事件發(fā)生率明顯高于各自的靜脈血栓事件發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.001)。見圖1C和圖1D。

表1 178例ET和PV患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 178 patients with ET and PV

注：(1)與PV組血栓發(fā)生率比較，P<0.01；(2)與ET組血栓發(fā)生率比較，P<0.001；(3)與ET+PV組血栓發(fā)生率比較，P<0.001；(4)與PV組動(dòng)脈血栓發(fā)生率比較，P<0.01；(5)與ET組動(dòng)脈血栓發(fā)生率比較，P<0.001；(6)與ET+PV組動(dòng)脈血栓發(fā)生率比較，P<0.001。圖1 ET、PV和ET+PV患者的血栓和出血事件及動(dòng)、靜脈血栓事件發(fā)生率的比較Fig.1 Comparison of thrombosis and bleeding rate, arterial thrombosis and venous thrombosis rate in patients with ET, PV and ET+PV

2.2血栓和出血事件患者的基因突變

本研究中，發(fā)生血栓事件的ET患者共32例，JAK2V617F基因突變的發(fā)生率為84.38%(27/32)，CALR基因突變的發(fā)生率為9.38(3/32)，JAK2V617F和CALR雙基因突變的發(fā)生率為3.13%(1/32)，未檢測出有MPL的基因突變 ，三陰性(即JAK2、CALR和MPL基因突變均陰性)的發(fā)生率為3.13%(1/32)。發(fā)生出血事件的ET患者共10例，JAK2V617F基因突變的發(fā)生率為40.00%(4/10)，CALR基因突變的發(fā)生率為50.00%(2/10)，未檢測出患者有MPL基因突變以及JAK2V617F和CALR雙基因突變(圖2)，三陰性的發(fā)生率為10.00%(1/10)。本研究中，發(fā)生血栓事件的PV患者，檢測出JAK2V617F基因突變，發(fā)生率為81.82%(9/11)，三陰性的發(fā)生率為18.18%(2/11)；發(fā)生出血事件的PV患者只有1例，為JAK2V617F基因突變病人。見圖2。

注：每列代表一個(gè)患者標(biāo)本，每行代表一種血栓或出血事件；黑色代表所在列患者發(fā)生了血栓或出血事件，空白表示所在列未發(fā)生血栓和出血事件。圖2 有血栓和(或)出血事件的ET和PV患者的基因突變分析熱點(diǎn)圖Fig.2 Distribution of mutated gene in patients with thrombosis and(or) bleeding

2.3血栓事件ET和無事件ET患者的臨床特征比較

結(jié)果顯示，有血栓事件的ET患者，年齡和JAK2V617F基因突變率大于無事件ET患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但WBC、HGB、PLT、CALR基因突變、JAK2V617E和CALR基因雙突變、心血管危險(xiǎn)因素等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 血栓事件ET和無事件ET患者的臨床特征比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics in ET patients with and without thrombosis

3 討論

ET和PV患者較普通人群的血栓和出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[5-8]。血栓和出血事件是ET和PV病程中可致殘、可威脅患者生命的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響預(yù)后并增加死亡率[9]，因而預(yù)防和減少血栓和出血事件是ET和PV患者危險(xiǎn)分層治療的主要目標(biāo)[9-11]。Rungjirajittranon等[4]歸納了29個(gè)隊(duì)列研究，總共納入13 436名MPN患者，進(jìn)行meta分析后總結(jié)，MPN診斷時(shí)，總血栓的發(fā)生率為20.0%，動(dòng)脈血栓發(fā)生率為16.2%，靜脈血栓發(fā)生率為6.2%；ET的血栓事件發(fā)生率為20.6%，PV為28.6%，PMF為9.5%。常見的血栓事件包括腦血管病(7.4%)、冠心病(6.1%)、短暫性腦缺血發(fā)作(3.5%)、四肢動(dòng)脈血栓(3.3%)和深靜脈血栓形成(3.4%)。新診斷時(shí)MPN患者出血并發(fā)癥的總發(fā)生率為6.2%；ET的出血事件發(fā)生率為7.3%，PV為8.9%，PMF為6.9%。常見的出血部位包括胃腸道出血(2.1%)、皮膚黏膜出血(2.8%)和鼻衄(1.0%)。國內(nèi)文獻(xiàn)對MPN患者血栓和出血事件的報(bào)道并不多。夏亮等[12]對107例MPN的研究發(fā)現(xiàn)，總血栓栓塞率為31.8%，其中ET血栓發(fā)生率為32.6%，PV為34.8%，PMF為22.2%，但該研究未具體細(xì)分動(dòng)脈和靜脈血栓的發(fā)生率。黃美娟等[13]總結(jié)了259例MPN患者的靜脈血栓發(fā)生情況，總靜脈血栓的發(fā)生率為11.6%，其中ET為25.0%，PV為4.0%，PMF為3.1%。晁紅穎等[14]對147例MPN患者的血栓分析發(fā)現(xiàn)，總的血栓事件發(fā)生率(30.6%)，高于出血事件發(fā)生率(4.1%)，且動(dòng)脈血栓發(fā)生率(23.8%)也高于靜脈血栓的發(fā)生率(6.8%)；最常見的血管事件為腦血栓(12.93%)、心肌梗死(5.44%)、下肢靜脈血栓(2.72%)、脾梗死(2.04%)、鼻衄(2.04%)、腸系膜動(dòng)脈栓塞(1.36%)、皮膚黏膜出血(1.36%)和胃腸道出血(0.68%)；但該文獻(xiàn)也未進(jìn)一步分析ET、PV的具體動(dòng)靜脈血栓事件發(fā)生率。由此可見，國內(nèi)外研究均認(rèn)為MPN患者血栓事件較出血事件更常見，血栓事件中動(dòng)脈血栓事件較靜脈血栓事件更常見。動(dòng)脈血栓事件中腦血栓事件最常見。

本研究結(jié)果也提示，ET和PV患者血栓事件較出血事件更常見，動(dòng)脈血栓事件較靜脈血栓事件更常見，動(dòng)脈血栓事件中腦血栓事件最常見。該結(jié)論雖然與國內(nèi)外研究結(jié)論相近，但還是有所差異。本研究中的ET+PV總血栓事件發(fā)生率(24.16%)、ET血栓事件發(fā)生率(24.06%)、PV血栓事件發(fā)生率(24.44%)等指標(biāo)，與國外Rungjirajittranon等[4]研究中的相同指標(biāo)互有高低，但均低于國內(nèi)多個(gè)文獻(xiàn)中的指標(biāo)。國內(nèi)外研究結(jié)果的差異是否與東西方不同人群疾病特征有關(guān)，仍有待進(jìn)一步研究證明。本研究結(jié)果與國內(nèi)其它研究結(jié)論的差異，可能與病源來自于本地市，而其它國內(nèi)文獻(xiàn)病例均來源于各自地區(qū)的省級區(qū)域醫(yī)療中心，更多接收轉(zhuǎn)診來的血栓和出血的MPN重癥患者有關(guān)。

高齡和既往血栓史是ET和PV患者血栓風(fēng)險(xiǎn)評估中最重要的兩個(gè)因素。此外,JAK2V617F基因突變、白細(xì)胞增多、心血管風(fēng)險(xiǎn)因素也是血栓風(fēng)險(xiǎn)因素[15-16]。ET的國際預(yù)后評估-血栓風(fēng)險(xiǎn)評估(IPSET-thrombosis)模型把年齡≥60歲、既往血栓史、心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、JAK2V617F基因突變列為ET患者血栓的風(fēng)險(xiǎn)因素[17]。付榮鳳等[18]將746例我國患者應(yīng)用這個(gè)評估模型后發(fā)現(xiàn)，該模型比IPSET能更多區(qū)分出血栓患者。本研究中發(fā)現(xiàn)：發(fā)生血栓事件的ET和PV患者，JAK2V617F是最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變；有血栓事件的ET患者，年齡和JAK2V617F基因突變率大于無事件ET患者，但在白細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、血小板數(shù)、CALR基因突變、JAK2V617F和CALR基因雙突變、心血管危險(xiǎn)因素等指標(biāo)差異不明顯。

同時(shí)具有兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因的MPN患者，其血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)如何目前仍無定論。JAK2、CALR和MPL基因突變均是MPN的驅(qū)動(dòng)基因突變[19]，一般情況下是互斥的[16,20]，鮮有一個(gè)患者同時(shí)存在兩個(gè)基因突變的情況[21]。酈夢云等[22]曾對1 049例ET、508例PV和91例PMF進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測，但未發(fā)現(xiàn)有同時(shí)存在兩種驅(qū)動(dòng)基因突變的患者。因此，對于這類罕見的雙驅(qū)動(dòng)基因突變的MPN患者，文獻(xiàn)通常以個(gè)案的形式報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，JAK2V617F基因突變陽性ET患者血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，而CALR基因突變陽性的ET較陰性者有更低的血栓風(fēng)險(xiǎn)[23]。本研究也發(fā)現(xiàn)JAK2V617F基因突變陽性的ET患者較陰性者更易發(fā)生血栓事件。然而，同時(shí)具有JAK2V617F和CALR兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變的MPN患者，其血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)是否增加目前仍知之甚少。Xu等[24]報(bào)道了1例JAK2V617F和CALR驅(qū)動(dòng)基因突變雙陽性的ET患者，未發(fā)生血栓和出血事件。在本研究中，發(fā)現(xiàn)了兩例JAK2V617F和CALR驅(qū)動(dòng)基因突變雙陽性的ET患者，1例發(fā)生了血栓事件，未合并出血事件；而另1例則無血栓和出血事件。這至少說明，JAK2V617F和CALR驅(qū)動(dòng)基因突變雙陽性的ET患者，可合并有血栓事件。

綜上所述，ET和PV患者的血栓事件發(fā)生率高于出血事件，而動(dòng)脈血栓事件較靜脈血栓事件更多見，動(dòng)脈血栓事件以腦血栓事件最常見。與無血栓事件ET患者相比，有血栓事件的ET患者，年齡更大，JAK2V617F基因突變率更高。因此，在制定ET和PV患者的治療方案中，更應(yīng)重視預(yù)防老年ET和PV患者，尤其是JAK2V617F基因突變陽性ET患者血栓事件的發(fā)生。