雷帕霉素治療免疫介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥相關(guān)機(jī)制及臨床應(yīng)用研究新進(jìn)展

左立輝 秦偉 韓紅滿 李四強(qiáng)

【摘 ?要】免疫介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥作為臨床上的一種由于非骨髓造血異常而導(dǎo)致的一種血細(xì)胞的減少性的疾病，患者在一線的治療無果后，生存質(zhì)量會出現(xiàn)大幅度降低，相關(guān)的研究證明顯示雷帕霉素在mTOR靶蛋白的抑制上具有明確的抑制作用，能夠?qū)細(xì)胞有一定的上調(diào)作用并且誘導(dǎo)特定的細(xì)胞凋亡，在對各類免疫介導(dǎo)血細(xì)胞進(jìn)行減少治療以及對淋巴細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)上具有一定的治療療效。本文就雷帕霉素對治療免疫性血小板減少癥（ITP）以及免疫相關(guān)的血細(xì)胞減少癥的相關(guān)機(jī)制以及臨床的應(yīng)用效果行以綜述。

【關(guān)鍵詞】雷帕霉素;免疫介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥;相關(guān)機(jī)制;臨床應(yīng)用

【中圖分類號】R558 ? ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ? ? ?【文章編號】672-3783（2020）08-0245-01

免疫性血小板減少癥作為一種由于免疫介導(dǎo)血小板所過度破壞的以及血小板出現(xiàn)不足的一種疾病情況[1-3]。一系的血細(xì)胞或是多細(xì)胞的減少情況，常表現(xiàn)為出血以及貧血的情況，并非是骨髓造血異常所導(dǎo)致的。發(fā)病機(jī)制主要是由于自身的血細(xì)胞出現(xiàn)失耐受的情況。在臨床上治療免疫介導(dǎo)血細(xì)胞的減少癥主要是采用免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑進(jìn)行藥物的治療，例如使用靜脈免疫球蛋白以及糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療B細(xì)胞的免疫異常情況，而常使用抗胸腺球蛋白以及環(huán)孢素來治療T細(xì)胞免疫異常情況。

1. 雷帕霉素及其作用

雷帕霉素是一種上世紀(jì)七十年代所被發(fā)現(xiàn)的一種大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素藥物，具有能夠抑制酵母的生長以及抗癌和抗菌的相關(guān)作用。雷帕霉素其中最為主要的就是mTOR的作用靶點，mTOR作為一種PI3K的激酶，它是一種較為保守的289 kD絲-蘇氨酸蛋白激酶，這種蘇氨酸蛋白激酶可以對細(xì)胞增生分化的細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)的調(diào)控。雷帕霉素由于mTOR的相關(guān)作用，可以對患者的T細(xì)胞耗竭進(jìn)行誘導(dǎo)、并且使得Treg的細(xì)胞增加，導(dǎo)致出現(xiàn)免疫耐受的情況?？乖蔬f可活化原始的T細(xì)胞，T細(xì)胞經(jīng)過不同細(xì)胞因子以及胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至通路，進(jìn)一步的分化成為輔助性的T細(xì)胞亞群。誘導(dǎo)細(xì)胞在生長增殖基因的轉(zhuǎn)錄過程中mTOR的通路在Th17、Th2以及Th1的細(xì)胞中呈現(xiàn)出較高表達(dá)的狀態(tài)情況，在T細(xì)胞的調(diào)節(jié)性中mTOR的通路能夠促進(jìn)相關(guān)的基因進(jìn)行促進(jìn)增殖的情況作用，雖不及在STAT、NFAT以及AP-1的細(xì)胞中呈現(xiàn)的較高表達(dá)的情況，因此，應(yīng)用mTOR的高表達(dá)通路雷帕霉素的抑制劑可顯著的提高Treg的細(xì)胞在T淋巴細(xì)胞亞群中的相關(guān)比例情況，進(jìn)一步的發(fā)揮好在其的免疫負(fù)性具體調(diào)節(jié)作用。于此同時雷帕霉素能夠?qū)?xì)胞具有一定的誘導(dǎo)凋亡作用，能夠通過巨核細(xì)胞的分化來促進(jìn)血小板的形成，并且還可對骨髓間的充質(zhì)干細(xì)胞具有一定的抑制作用，并且能夠顯著的降低骨髓內(nèi)的相關(guān)脂肪比例，對血微環(huán)境進(jìn)行改善，并且在免疫介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥治療的相關(guān)治療過程中也具有一定的輔佐作用。

2. 免疫介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥雷帕酶素的應(yīng)用

免疫介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥指的是B細(xì)胞免疫異常所引起的，在臨床可出現(xiàn)常見的ITP、自身免疫性溶血性貧血、免疫性的粒細(xì)胞減少癥以及Evans的綜合癥等相關(guān)情況疾病，對自身抗體的阻斷以及血細(xì)胞的抑制和破壞和減少相關(guān)抗體的產(chǎn)生具有一定的作用，由T淋巴細(xì)胞作為介導(dǎo)的一種血細(xì)胞減少癥例如T淋巴細(xì)胞作作為介導(dǎo)的ITP、T淋巴細(xì)胞作作為介導(dǎo)PRCA以及造血干細(xì)胞所移植后的免疫排斥、AA等。在上述的血細(xì)胞的減少，主要是源于CD8 + T的細(xì)胞免疫系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞因子的增多、異?？哼M(jìn)、CTL的特異性增殖等導(dǎo)致在某個階段、某種情況下所導(dǎo)致的血細(xì)胞的凋亡情況。在免疫系統(tǒng)中的Treg具有相關(guān)的恢復(fù)免疫耐受的功能以及免疫抑制的作用，主要可分為iTreg以及nTreg兩種，nTreg主要是通過與抗原提呈細(xì)胞之間的直接接觸活化對免疫應(yīng)答進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)的一個過程。iTreg則是通過對白介素-10（IL-10）以及轉(zhuǎn)化生長因子的相關(guān)調(diào)節(jié)來抑制Th1的細(xì)胞功能，通過干擾素的減少，來削弱對巨噬細(xì)胞的吞噬作用。在臨床的對癥治療過程中，通過適當(dāng)?shù)膶?xì)胞免疫進(jìn)行抑制，可將患者的病情維持在較為正常的水平，也是治療的主要目的。在傳統(tǒng)的免疫抑制劑中，傳統(tǒng)的藥物在提升以及恢復(fù)免疫耐受等相關(guān)方面、在T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量的調(diào)節(jié)以及T淋巴細(xì)胞亞群功能方面的作用較為受限，因此，臨床上的患者在治療過程中或出現(xiàn)復(fù)發(fā)性以及難治行動情況。雷帕霉素能夠?qū)細(xì)胞增殖進(jìn)行阻斷以及不誘導(dǎo)T細(xì)胞的失能作用，進(jìn)而起到免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)以及對Treg的上調(diào)的作用。由于雷帕霉素中的對于Treg的顯著作用，因此，相關(guān)的針對雷帕霉素在治療慢性介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥性疾病以及難治性的介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥性疾病隨即涌現(xiàn)，血小板的計數(shù)觀察指標(biāo)具有顯著的重要證據(jù)支持作用。

3. 雷帕霉素在臨床應(yīng)用的問題

在相關(guān)的雷帕霉素治療免疫介導(dǎo)血細(xì)胞減少癥的研究中，臨床常用的方法為每日一次，一次為1～3mg，將血藥的濃度維持在5～15ng/ml中。在臨床中雷帕霉素的相關(guān)不良反應(yīng)主要為呼吸系統(tǒng)的感染以及口腔潰瘍和繼發(fā)性高血壓，具有一定的易感性和淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險和惡性腫瘤的風(fēng)險。因此，患者在使用雷帕霉素進(jìn)行治療時應(yīng)該定期的進(jìn)行復(fù)診以及免疫功能的檢查，控制好血藥的濃度指標(biāo)。

4. 展望

免疫性血小板減少癥在臨床上常表現(xiàn)為皮膚的反復(fù)以及粘膜出血。嚴(yán)重的患者甚至?xí){到其生命安全，在現(xiàn)階段的治療過程中并沒有根治的方法。雷帕霉素作為針對的mTOR的一種免疫抑制劑，可以對Treg的細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受，在其他的細(xì)胞毒性藥物受到限制時，具有一定的安全、高效以及便利的情況，避免患者在藥物治療期間所出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，安全性也較為理想，開辟了難治性ITP的新治療途徑，需不斷的對治療方案進(jìn)行優(yōu)化。

參考文獻(xiàn)

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