復(fù)方麻黃甘油劑的研制及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

趙桂法，鄭才友，劉冬梅，譚永梅，孫廣娟，尹繼旺

(山東省臨朐縣中醫(yī)院，臨朐 262600)

我院收治的膝關(guān)節(jié)炎患者在給予膝關(guān)節(jié)局部理療后，部分發(fā)生過(guò)敏、皮炎等反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚紅腫、丘疹。其中2例常規(guī)治療月余，效果不佳。請(qǐng)臨床中藥師會(huì)診，臨床藥師認(rèn)為：皮膚紅腫是毛細(xì)血管擴(kuò)張，應(yīng)給予擬腎上腺素類藥物收縮血管的同時(shí)，予以抗炎、抗過(guò)敏的外用藥物。按中醫(yī)學(xué)治療，應(yīng)以清熱燥濕、抗炎消腫、祛風(fēng)止癢為治則。

復(fù)方麻黃甘油劑是根據(jù)臨床需要設(shè)計(jì)處方并創(chuàng)新配制方法，而形成的外用中藥液體制劑。研制該制劑包括處方設(shè)計(jì)、制劑工藝設(shè)計(jì)及制劑設(shè)備的研制、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等內(nèi)容。有關(guān)具體內(nèi)容介紹如下。

1 處方設(shè)計(jì)

1.1 處方組成

麻黃400 g、苦參800 g、牡丹皮400 g、葛根400 g、甘油5 L、純化水適量共制成液體制劑10 L。

方解：麻黃發(fā)汗解毒、散寒通滯、利水消腫，為君藥；苦參清熱燥濕、抗炎、利尿[1]，牡丹皮清熱涼血、活血化瘀、祛風(fēng)止痛止癢、退虛熱[2]共為臣藥；葛根解肌退熱、透疹為佐藥。諸藥合用，共奏清熱燥濕、抗炎消腫、祛風(fēng)止癢之效。

1.2 配制方法及步驟

將處方中中藥飲片混合均勻，粉碎成粗粉，用 5 L 甘油浸泡24 h，保持恒溫60 ℃，放入滲漉桶中，均勻壓實(shí)，不得有空洞，滲漉桶采用自行設(shè)計(jì)制備的加熱控溫滲漉桶。

取8 L 60 ℃純化水放入加熱溶媒桶中，保持恒溫60 ℃，以1000 ml/h的滴速滴入加熱恒溫滲漉桶中，同時(shí)開啟加熱恒溫滲漉桶開關(guān)，以同樣的滴速收集滲漉液至10 L即可。

將50 ml水溶性氮酮和150 ml聚山梨酯80加入至收集的滲漉液中，攪拌均勻，進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，合格后灌裝，成品檢驗(yàn)合格后用于臨床。

2 制劑工藝設(shè)計(jì)及制劑設(shè)備的研制

2.1 制劑工藝設(shè)計(jì)

以水為溶媒，按傳統(tǒng)煎煮方法提取的缺點(diǎn)是中藥中有效成分主要是有機(jī)化合物，極性小、水溶性差，且牡丹皮中的有效成分丹皮酚可隨水蒸氣蒸餾[3]，麻黃、葛根中揮發(fā)油隨水蒸氣蒸餾揮發(fā)[4]。此外，水溶液易霉變，不易保存。

以乙醇為溶媒，雖然有效成分較水中溶解度大，易于提取，特別是揮發(fā)性成分在制劑中能保持較高的濃度，且醇制劑不易霉變，易保存；但乙醇本身刺激性大、能引起皮膚血管擴(kuò)張。

以甘油為溶媒，能較好地提取有效成分，但液體較黏稠，流動(dòng)性差。

取水煎煮液再加甘油，此方法雖然能解決液體流動(dòng)性及霉變問(wèn)題，但煎煮易使揮發(fā)性成分散失、大部分有機(jī)成分不易被提取。

以乙醇為溶媒，滲漉提取后揮干或回收乙醇，最后取提取物加入甘油。此方法的主要缺點(diǎn)是牡丹皮有效成分丹皮酚和麻黃揮發(fā)性成分會(huì)隨乙醇流失[3]。另外，基層單位缺乏有關(guān)設(shè)備。

先以甘油為溶媒，適當(dāng)加溫增加其流動(dòng)性，再用60 ℃純化水為溶媒，兩步滲漉法提取。解決了單用甘油流動(dòng)性差的問(wèn)題，且因含大量甘油不易霉變，稠度適宜，刺激性小。根據(jù)基層單位實(shí)際情況，經(jīng)討論決定采用此方法配制。實(shí)踐證明，該方法所配制的制劑各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。

2.2 制劑設(shè)備的研制

市場(chǎng)上沒(méi)有適用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床配制制劑所需的小型滲漉桶，更沒(méi)有具有控溫裝置的滲漉桶，需要自行研制。經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，最終研制出加熱控溫滲漉桶。

中藥配制成液體制劑，溫度是影響中藥有效成分溶出的重要因素。特別是對(duì)于有機(jī)溶劑，不但影響可溶性成分的溶出，更影響液體的流動(dòng)性。為了提高甘油對(duì)中藥有效成分的溶出速率和滲漉滴速，筆者設(shè)計(jì)研制出加熱恒溫滲漉桶和加熱溶媒桶。其基本構(gòu)造為：內(nèi)層為藥用級(jí)不銹鋼；中間層為遠(yuǎn)紅外加熱毯；外層為不銹鋼保護(hù)層，設(shè)有數(shù)字溫控器(該裝置已申請(qǐng)專利，專利受理號(hào)2020204203665)。加熱恒溫滲漉桶和加熱溶媒桶的桶下沿分別設(shè)有一個(gè)藥用級(jí)不銹鋼管和不銹鋼開關(guān)，便于控制溶劑滴速。見圖1。

① 不銹鋼溶劑桶；② 不銹鋼圓管及開關(guān)；③ 不銹鋼滲漉桶；④ 遠(yuǎn)紅外加熱層；⑤ 數(shù)字溫控器；⑥ 電源插頭；⑦ 濾板、濾網(wǎng)；⑧ 接收桶

設(shè)置一個(gè)不銹鋼方管、不銹鋼板組成的框架，將溶劑桶和滲漉桶及收集桶形成三級(jí)階梯，靠液體自然壓力流動(dòng)。見圖2。

圖2 加熱控溫滲漉裝置實(shí)物圖

3 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

參照《中國(guó)藥典》2015年版有關(guān)內(nèi)容對(duì)麻黃有效成分麻黃堿、苦參有效成分苦參堿、牡丹皮有效成分丹皮酚、葛根有效成分葛根素等進(jìn)行薄層色譜法鑒定、高效液相色譜法含量測(cè)定，最終選出操作相對(duì)簡(jiǎn)單、成本相對(duì)低廉的麻黃和苦參的鑒別和含量測(cè)定作為制劑標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 儀器與試藥

硅膠G薄層板(青島海洋化工廠)；復(fù)方麻黃甘油劑(本院研制，供試品1：20190618、供試品2：20190812、供試品3：20191013，規(guī)格：250 ml/瓶)；對(duì)照品：鹽酸麻黃堿對(duì)照品(批號(hào)171241-201809，含量100.0%)、苦參堿(批號(hào)110805-201709，含量98.7%)，均為中國(guó)食品藥品檢定研究院提供；試劑均為化學(xué)純；實(shí)驗(yàn)條件：溫度16 ℃，相對(duì)濕度 40%。

3.2 鑒別[5]

3.2.1麻黃

取本品25 ml加濃氨試液數(shù)滴、三氯甲烷15 ml，振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘?jiān)蛹状? ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸麻黃堿對(duì)照品，加甲醇制成每1 ml含1 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0502)實(shí)驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2 μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-濃氨試液(20∶5∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以茚三酮試液，在105 ℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)[6]。見圖3。

圖3 麻黃TLC色譜圖

3.2.2苦參

取本品30 ml加三氯甲烷30 ml、濃氨試液1 ml，振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘?jiān)尤燃淄? ml使溶解，作為供試品溶液。另取苦參堿對(duì)照品，加三氯甲烷制成每1 ml含2 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0502)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2 μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮-濃氨試液(2∶4∶3∶0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)[6]。見圖4。

圖4 苦參TLC色譜圖

3.3 含量測(cè)定

麻黃和苦參的含量測(cè)定參照《中國(guó)藥典》2015年版四部通則高效液相法，在此不作詳述。

3.4 其他檢查項(xiàng)目

3.4.1裝量差異

按《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0942最低裝量檢查法進(jìn)行檢查，3批樣品結(jié)果均符合規(guī)定。

3.4.2相對(duì)密度

按《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0601相對(duì)密度測(cè)定法測(cè)得3批次相對(duì)密度分別為1.10、1.11、1.10。確認(rèn)相對(duì)密度為：應(yīng)不低于1.06。

3.4.3pH值

按《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0631 pH值測(cè)定法測(cè)得3批次pH分別為5.2、5.3、5.2。確認(rèn)pH為：4.8～5.8。

3.5 功能與主治

清熱燥濕,抗炎消腫,止痛止癢。主治接觸性皮炎、濕疹及關(guān)節(jié)、肌肉疼痛等。

3.7 用法與用量

外用適量進(jìn)行局部濕敷、外涂穴位貼敷、隔藥灸、刮痧等。

3.8 規(guī)格

250 ml/瓶。

3.9 貯藏

密封，避光保存。

4 討論

將3批次樣品按定制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該制劑設(shè)備為科研組研制的專利產(chǎn)品，制劑工藝成熟，易操作，原藥材質(zhì)量穩(wěn)定，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重現(xiàn)性好，方法可作為本制劑的質(zhì)量控制方法。

復(fù)方麻黃甘油劑是我院近年來(lái)常用的療效可靠的制劑之一，臨床應(yīng)用采取紗布濕敷治療關(guān)節(jié)肌肉腫痛200多例，外擦治療濕疹、蕁麻疹、帶狀皰疹、皮炎、潰瘍、過(guò)敏性鼻炎、銀屑病等60多例，95%患者臨床癥狀得到改善，且制劑應(yīng)用安全方便，效果良好，值得推廣應(yīng)用。