替格瑞洛聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂和血清指標(biāo)的影響

王 可，陳士芳，趙希坤，曲紅培，張恒亮，王騰飛，董平栓*

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1 心內(nèi)科，2 心內(nèi)科重癥，3 心內(nèi)科超聲室，洛陽(yáng) 471003)

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)屬于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic cardiopathy，CHD)的一種具體病變類型，演進(jìn)為急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的風(fēng)險(xiǎn)較高[1-2]。UAP患者主要可見(jiàn)胸部疼痛、大汗淋漓、胸悶等臨床癥狀[3-4]。在UAP的形成與演進(jìn)過(guò)程中，動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊附著于血管壁可使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生不同程度的損傷，加之斑塊破潰等因素使血小板過(guò)度積聚，發(fā)生炎癥應(yīng)激反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，諸多炎癥因子、氧化應(yīng)激因子出現(xiàn)高表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)UAP進(jìn)展[5-6]。積極治療UAP，預(yù)防或延緩其向AMI或猝死發(fā)展是本病臨床治療的重要目標(biāo)。目前，UAP的臨床藥物治療主要以調(diào)節(jié)患者血脂水平、抗血小板聯(lián)合用藥方案為主。替格瑞洛作為新型抗血小板類藥物，開(kāi)始應(yīng)用于UAP臨床治療中，為了客觀評(píng)估其應(yīng)用效果及其對(duì)患者血清炎癥因子、親環(huán)素A(Cyp A)及血脂水平的影響，本院特開(kāi)展本研究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月～2019年6月本院收治的108例UAP患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與替格組，每組各54例。對(duì)照組：男性29例，女性25例；年齡52～83歲，平均(67.83±5.37)歲；病程1～5年，平均(2.81±0.53)年；合并癥：高血壓19例，高脂血癥28例，2型糖尿病17例；冠脈病變范圍：?jiǎn)沃?6例，雙支35例，多支3例。替格組：男性28例，女性26例；年齡51～84歲，平均(68.01±5.49)歲；病程0.5～6年，平均(2.92±0.61)年；合并癥：高血壓17例，高脂血癥29例，2型糖尿病19例；冠脈病變范圍：?jiǎn)沃?4例，雙支36例，多支4例。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 病例選取標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)及中華心血管病雜志編輯委員會(huì)共同編纂的《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)本院臨床及醫(yī)學(xué)影像學(xué)、心電圖等檢查后確診為UAP者。② 冠脈至少有一支狹窄程度為50%～75%，且無(wú)支架植入史者。③ 患者和(或)家屬自愿參與并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往有AMI、腦梗死病史者。② 合并心力衰竭、急性心肌炎、先天性心臟病等其他心臟疾病者。③ 合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)病變、血液系統(tǒng)病變者。④ 合并凝血功能障礙、出血性疾病者。⑤ 有嚴(yán)重肺、肝、腎功能不全或器質(zhì)性病變者。⑥ 感染性疾病急性期、重大手術(shù)或創(chuàng)傷急性期患者。⑦ 對(duì)于本研究涉及藥物有過(guò)敏史者。⑧ 有精神系統(tǒng)疾病、認(rèn)知功能障礙無(wú)法遵醫(yī)服藥者。

1.3 治療方法

1.3.1基礎(chǔ)治療

全部患者均行常規(guī)治療，包括應(yīng)用硝酸酯制劑、抗凝類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物。在此基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg×7片)20 mg/次，qd，po。

1.3.2對(duì)照組

在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格：75 mg×7片]，初始劑量為300 mg/次，qd，po；維持劑量為75 mg/次，qd，po，持續(xù)3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3.3替格組

在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予替格瑞洛片(AstraZeneca AB公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20171037，規(guī)格：90 mg×14片)，初始劑量為180 mg/次，qd，po；維持劑量為90 mg/次，bid，po，持續(xù)3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

治療1個(gè)療程(3個(gè)月)后，評(píng)估兩組臨床療效，觀察兩組患者治療前、治療后血脂[甘油三酯(TC)、總膽固醇(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]水平與血清細(xì)胞因子[親環(huán)素A(Cyp A)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)]表達(dá)水平的變化；統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患者不良反應(yīng)與不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。

1.4.1臨床療效

依據(jù)2007年12月發(fā)表的《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[8]。顯效：心絞痛的發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間均減少80%及以上，心電圖基本達(dá)正常標(biāo)準(zhǔn)。有效：心絞痛的發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間均減少50%及以上，心電圖檢查可見(jiàn)降低的ST段回升超過(guò)0.05 mV。無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或較治療前加重?？傆行轱@效與有效的合計(jì)。

1.4.2血脂指標(biāo)與血清指標(biāo)

分別于治療前、治療后采集全部患者的清晨空腹肘靜脈血樣5 ml，按3000 r/min速度離心處理 10 min 后，取得血清待檢。使用全自動(dòng)型生化分析儀檢測(cè)血脂指標(biāo)，按酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)Cyp A及MMP-9、CRP、TNF-α、IL-6水平，試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物科技公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

替格組總有效率為92.59%(50/54)，對(duì)照組總有效率為77.78%(42/54)。替格組臨床療效與總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-2.398，χ2=4.696，P<0.05)。

2.2 血脂水平

治療前，兩組患者各項(xiàng)血脂水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平均優(yōu)于治療前，且替格組優(yōu)于對(duì)照組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血脂水平對(duì)比 ，mmol/L

2.3 血清指標(biāo)水平

治療前，兩組患者各項(xiàng)血清指標(biāo)水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組Cyp A、MMP-9、TNF-α、IL-6、CRP水平均優(yōu)于治療前，且替格組優(yōu)于對(duì)照組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清指標(biāo)水平對(duì)比

2.4 不良反應(yīng)與MACE

替格組MACE：AMI、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常的總發(fā)生率為5.56%，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.41%；對(duì)照組MACE：AMI、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常的總發(fā)生率為27.78%，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.81%。替格組MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)與MACE發(fā)生率對(duì)比 n(%)

3 討論

UAP以冠脈AS為致病基礎(chǔ)，主要發(fā)病機(jī)制為血液中的脂質(zhì)等物質(zhì)異常沉積并附著于冠脈血管壁，使管腔發(fā)生不同程度狹窄[9-10]。沉積的斑塊結(jié)構(gòu)可能出現(xiàn)不穩(wěn)定性，易發(fā)生破潰、脫落，其附著處的血管內(nèi)皮細(xì)胞亦可發(fā)生損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子促使炎癥細(xì)胞發(fā)生趨化作用，產(chǎn)生炎癥應(yīng)激反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘使血小板過(guò)度聚集，進(jìn)一步對(duì)血流動(dòng)力學(xué)造成不良影響。因此，調(diào)節(jié)血脂水平、拮抗血小板過(guò)度聚集、緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激、提高斑塊的穩(wěn)定性為UAP治療的重要基礎(chǔ)。阿托伐他汀具有阻止膽固醇合成、促進(jìn)LDL-C分解代謝等作用[11-12]。替格瑞洛為類似核苷酸結(jié)構(gòu)的新型P2Y12受體拮抗劑，其藥物自身與其代謝產(chǎn)物均具有藥物活性，因此具有更為強(qiáng)大的抗血小板聚集作用且起效迅速[13-14]。此外，替格瑞洛還可抑制ADP表達(dá)，從而緩解冠脈痙攣，減少AS斑塊破潰、脫落風(fēng)險(xiǎn)，可有效改善冠脈的血流動(dòng)力。

UAP形成與演進(jìn)過(guò)程中，有諸多炎癥細(xì)胞因子發(fā)揮著重要作用。Cyp A為廣泛存在于人體內(nèi)的一種高度保守性蛋白，能夠促使內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子分泌，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的異常遷移，提高炎癥細(xì)胞因子的趨化功效，參與并加重血管的炎癥反應(yīng)。Cyp A同時(shí)還是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)因子之一，參與心血管疾病等諸多疾病的病理、生理反應(yīng)過(guò)程，與AS的形成、進(jìn)展及疾病活動(dòng)度密切相關(guān)。IL-6是一個(gè)促炎因子，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)、加重反應(yīng)程度的作用，與血管內(nèi)皮損傷、心肌細(xì)胞損傷等誘發(fā)的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。MMP-9能破壞血管內(nèi)皮組織的完好性，削弱AS斑塊的穩(wěn)定性，促使斑塊發(fā)生破潰、脫落，并可輔助炎癥細(xì)胞因子的浸潤(rùn)作用，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子與血細(xì)胞因子異常聚集[15]。TNF-α可促進(jìn)IL-6的合成與釋放，起到增強(qiáng)其生物學(xué)效應(yīng)的作用，可誘發(fā)炎癥應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)熱癥狀。CRP為目前廣泛應(yīng)用的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可于炎癥反應(yīng)發(fā)生6 h內(nèi)即出現(xiàn)異常高表達(dá)，其表達(dá)水平對(duì)炎癥反應(yīng)的發(fā)生及程度均具有重要的參考價(jià)值。本研究中，為明確替格瑞洛在UAP治療中的起效機(jī)制，本院對(duì)上述各項(xiàng)炎癥因子的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)對(duì)比。

本研究結(jié)果表明，替格組總有效率為92.59%，對(duì)照組總有效率為77.78%，替格組臨床療效與總有效率均優(yōu)于對(duì)照組。提示替格瑞洛聯(lián)合阿托伐汀治療UAP具有更好的臨床療效。治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平均優(yōu)于治療前，且替格組優(yōu)于對(duì)照組。提示替格瑞洛聯(lián)合阿托伐汀能更好地降低UAP患者TC、TG、LDL-C水平，對(duì)于改善患者血流動(dòng)力學(xué)及預(yù)防病情進(jìn)展具有重要的基礎(chǔ)作用。治療后，兩組Cyp A、MMP-9、TNF-α、IL-6、CRP水平均優(yōu)于治療前，且替格組優(yōu)于對(duì)照組。提示替格瑞洛聯(lián)合阿托伐汀治療UAP，能進(jìn)一步減輕患者的炎癥應(yīng)激反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，對(duì)于預(yù)防MACE發(fā)生及良好預(yù)后均具有重要的積極意義。閆顏等[16]研究表明，替格瑞洛對(duì)于老年UAP患者炎癥反應(yīng)具有更為理想的改善作用。這一結(jié)論與本研究結(jié)果相符。替格組MACE發(fā)生率為5.56%，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.41%；對(duì)照組MACE發(fā)生率為27.78%，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.81%。替格組MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示替格瑞洛聯(lián)合阿托伐他汀治療UAP，能夠有效降低患者M(jìn)ACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且未見(jiàn)不良反應(yīng)增多風(fēng)險(xiǎn)，用藥方案安全可行。

綜上，替格瑞洛聯(lián)合阿托伐他汀治療UAP具有更好的臨床療效，并可有效改善患者血脂水平，減輕患者炎癥應(yīng)激反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，能夠降低MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且用藥方案安全可行。