地佐辛注射液的快速衛(wèi)生技術(shù)評估

趙紫楠，李 婷，李 超，李可欣，田 超，譚 玲*

(1 北京醫(yī)院 藥學部/國家老年醫(yī)學研究中心/藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室/北京醫(yī)院臨床試驗研究中心，北京 100730；2 國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院 藥學部，北京 100045)

地佐辛于20世紀70年代由美國Wyeth-Ayerst實驗室研發(fā)，1978年發(fā)表第1篇關(guān)于地佐辛的臨床研究論文[1]。本品主要作用于μ受體和κ受體，對μ受體兼有激動和拮抗的雙重作用，對κ受體有激動作用，對δ受體也有激動作用。研究顯示，其還可通過結(jié)合去甲腎上腺素和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體而抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的重吸收。地佐辛具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和輕度的呼吸抑制作用[2]。

1989年，地佐辛注射液經(jīng)美國FDA批準上市。1999年，由美國Wyeth-Ayerst向FDA遞交停止銷售申請，次年獲批準撤出市場。同年，地佐辛注射液從加拿大撤市。地佐辛注射液從西方國家撤市可能與其藥理機制尚未完全明確或商業(yè)原因相關(guān)。

1999年，國內(nèi)開始研究地佐辛，并開展了相應的藥理學和毒理學動物實驗研究。2001年，地佐辛注射液獲原國家藥品監(jiān)督管理局批準進入臨床研究。2009年，獲批在國內(nèi)上市，批準的適應證為需要使用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療的各種疼痛。目前，地佐辛在國內(nèi)被廣泛應用于全麻誘導和維持、區(qū)域麻醉輔助、超前鎮(zhèn)痛、術(shù)后鎮(zhèn)痛、癌性鎮(zhèn)痛，甚至有超說明書應用于硬膜外鎮(zhèn)痛案例[3-5]。

目前，國內(nèi)地佐辛注射液的使用量逐年升高。2016年，社保資料顯示，地佐辛在三級樣本醫(yī)院的使用率占比為0.44%；三級醫(yī)院住院部的地佐辛手術(shù)使用率占比為19.66%。2017年，國內(nèi)醫(yī)保住院患者地佐辛使用率為4.43%，占西藥總費用0.78%。2019年，地佐辛注射液在我國樣本醫(yī)院藥物銷售排名中位居第4，銷售額占同比增速17.87%。

快速衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)是根據(jù)用戶需求，針對某一具體問題，簡化系統(tǒng)評價(systematic review，SR)的方法，獲取當前最佳證據(jù)并快速合成證據(jù)以滿足決策者需求的方法[6]。目前，國際上許多衛(wèi)生行政部門和醫(yī)院等已逐步將快速HTA應用在藥品等衛(wèi)生技術(shù)的準入、支付與引進的決策過程中。為探索地佐辛注射液的臨床效果和經(jīng)濟學特點，本研究對地佐辛注射液用于鎮(zhèn)痛的安全性、有效性和經(jīng)濟性進行快速HTA，以期為決策者提供本品的臨床獲益、風險及經(jīng)濟學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準

1.1.1有效性與安全性評價

納入標準：① 研究對象：需阿片類鎮(zhèn)痛藥治療的多種疼痛。② 干預措施：地佐辛用于鎮(zhèn)痛，劑量和療程不限。③ 對照措施：其他陽性對照藥物或安慰劑，劑量和療程不限。④ 結(jié)局指標：疼痛緩解率、疼痛強度差等。⑤ 安全性指標：術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留等。⑥ 研究類型：HTA報告和SR/Meta分析。

排除標準：① 非英文或中文的研究。② 無法獲得全文的研究。

1.1.2經(jīng)濟性評價

納入評價地佐辛對其他陽性對照藥物或安慰劑的經(jīng)濟學研究。

1.2 方法

計算機檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、CBM、CRDWeb、國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會(Health Technology Assessment international,HTAi)、國際衛(wèi)生保健技術(shù)評估協(xié)會(International Society of Technology Assessment in Health Care,ISTAHC)、國際衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)協(xié)作網(wǎng)(the International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA)等各大衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)站。為全面獲取有關(guān)研究，只用“地佐辛”和“dezocine”作為關(guān)鍵詞進行全文檢索或主題檢索。檢索時限從建庫至2020年5月。

1.3 文獻檢索、資料提取和質(zhì)量評價

由2名評價者獨立地根據(jù)納入標準和排除標準篩選文獻。使用預先設計的數(shù)據(jù)提取表分別對納入的研究進行數(shù)據(jù)和信息提取，內(nèi)容包括研究的基線數(shù)據(jù)和各指標的結(jié)局，包含研究人群、樣本量、干預措施、對照措施、結(jié)局指標和研究結(jié)果。對于經(jīng)濟學研究，還應提取研究視角、模擬隊列人數(shù)、模型等信息。采用INAHTA制定的HTA checklist評價HTA報告質(zhì)量；采用a measurement tool to assess systematic reviews(AMSTAR)量表進行SR/Meta分析；采用consolidated health economic evaluation reporting standards(CHEERS)量表進行經(jīng)濟學研究。

1.4 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)研究類型，采用描述性分析方式對納入的HTA報告、SR/Meta分析、藥物經(jīng)濟學研究的結(jié)論進行分類匯總與總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索文獻12 324篇，剔重及閱讀文題和摘要后初篩得到378篇。進一步獲取全文進行復篩，最終納入18項研究，其中HTA報告0篇，SR/Meta分析14篇，藥物經(jīng)濟學研究4篇。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價

納入SR/Meta分析和經(jīng)濟學研究的基本特征分別見表1和表2。

2.3 有效性評價

共有14項研究[7-20]對地佐辛用于鎮(zhèn)痛的有效性進行了SR/Meta分析。有效性結(jié)局指標包括疼痛緩解率、疼痛強度差、視覺模擬評分(visual analogue scale/score，VAS)、Ramsay鎮(zhèn)靜評分等。

5項研究[10,15-18]對地佐辛用于患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)的有效性進行了分析。與芬太尼相比，2項研究[15,18]指出地佐辛與芬太尼在降低VAS評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分和PCIA按壓次數(shù)上無統(tǒng)計學差異。另一項研究[16]中，地佐辛在降低術(shù)后2 h、24 h VAS評分和術(shù)后44 h Ramsay鎮(zhèn)靜評分顯著優(yōu)于芬太尼。2項研究[10,17]指出，地佐辛與舒芬太尼在降低VAS評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分上無統(tǒng)計學差異。

3項研究[13-14,20]對地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性進行了分析。結(jié)果顯示，與芬太尼組相比，地佐辛組術(shù)后1 h、6 h、12 h、24 h VAS評分顯著降低，術(shù)后嗎啡用量顯著減少[14]。與曲馬多組相比，地佐辛組術(shù)后2 h、3 h、4 h VAS評分顯著降低。兩組術(shù)后1 h、12 h、24 h、48 h VAS評分和術(shù)后1 h、4 h Ramsay鎮(zhèn)靜評分無統(tǒng)計學差異[20]。與安慰劑組相比，地佐辛組的疼痛緩解率、醫(yī)生滿意度和患者滿意度明顯更優(yōu)，而地佐辛與嗎啡在以上有效性上無統(tǒng)計學差異[13]。

3項研究[8-9,12]對地佐辛用于腫瘤持續(xù)性疼痛的有效性進行了分析，均為地佐辛與嗎啡的比較。結(jié)果均顯示，地佐辛與嗎啡在疼痛強度差、疼痛有效緩解率和患者生存質(zhì)量改善率上無統(tǒng)計學差異。

1項研究[19]對地佐辛用于超前鎮(zhèn)痛的有效性進行了分析。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，地佐辛組術(shù)后1 h、2 h、12 h、24 h VAS評分顯著降低。

1項研究[11]對地佐辛用于無痛人工流產(chǎn)手術(shù)的有效性進行了分析。結(jié)果顯示，術(shù)中體動、術(shù)后下腹部疼痛VAS評分、出現(xiàn)宮縮痛和丙泊酚總用量無統(tǒng)計學差異。

1項研究[7]對地佐辛用于預防丙泊酚注射液疼痛的有效性進行了分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，地佐辛組丙泊酚注射痛發(fā)生率明顯降低；地佐辛組與利多卡因組丙泊酚注射痛發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。

2.4 安全性評價

共有13項研究[8-20]對地佐辛用于鎮(zhèn)痛的安全性進行了SR/Meta分析。安全性結(jié)局指標包括術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留等。

5項研究[10,15-18]對地佐辛用于PCIA的安全性進行了分析。結(jié)果顯示，地佐辛的術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留及總體不良反應發(fā)生率顯著低于芬太尼或舒芬太尼。

3項研究[13-14,20]對地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性進行了分析。結(jié)果顯示，地佐辛術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于芬太尼[14]。地佐辛術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率與嗎啡/安慰劑無統(tǒng)計學差異[13]。地佐辛組術(shù)后清醒時間、呼吸恢復時間、呼吸抑制、頭暈和皮膚瘙癢發(fā)生率與曲馬多組無統(tǒng)計學差異[20]。

3項研究[8-9,12]對地佐辛用于腫瘤持續(xù)性疼痛的安全性進行了分析，均為地佐辛與嗎啡的比較。結(jié)果均顯示，地佐辛組不良反應發(fā)生率顯著低于嗎啡組。

1項研究[19]對地佐辛用于超前鎮(zhèn)痛的安全性進行了分析。結(jié)果顯示，地佐辛組術(shù)后不良反應發(fā)生率顯著低于安慰劑組。

1項研究[11]對地佐辛用于無痛人工流產(chǎn)手術(shù)的安全性進行了分析。結(jié)果顯示，地佐辛與芬太尼的術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。

2.5 經(jīng)濟性評價

共有4項研究[21-24]對中國2017～2019年地佐辛注射液的經(jīng)濟性進行了評價，研究均選用成本-效果分析法。

1項2019年的研究[21]顯示，在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼較舒芬太尼單獨應用效果好，但成本也較高。1項2018年的研究[22]顯示，地佐辛在普外科術(shù)后鎮(zhèn)痛上的成本顯著高于PCIA聯(lián)合非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)或NSAIDs單藥治療。1項2017年的研究[23]顯示，地佐辛在普外科術(shù)后鎮(zhèn)痛上的成本高于芬太尼和帕瑞昔布。另一項2017年的研究[24]顯示，地佐辛在膽囊切除術(shù)后自控鎮(zhèn)痛中無論單獨使用，還是與芬太尼聯(lián)合用藥，費用均較高。

3 討論

阿片類藥物是術(shù)后疼痛管理的主要用藥，地佐辛作為阿片受體激動-拮抗劑，可激動或拮抗μ受體，部分激動κ受體[25]。研究表明[2]，地佐辛具有去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制作用。2013年國內(nèi)專家組經(jīng)過討論形成了《地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛專家建議(2013)》[26]，推薦地佐辛單獨用于中小手術(shù)術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛，以及在大中手術(shù)多模式鎮(zhèn)痛中的應用。《地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛專家建議(2018)》[27]推薦，當?shù)刈粜羻为殤糜赑CIA時，應該在手術(shù)結(jié)束前10～20 min靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg作為負荷量，手術(shù)結(jié)束后鎮(zhèn)痛泵的配方為地佐辛0.8 mg/kg加入100 ml 0.9%氯化鈉注射液，持續(xù)劑量為2 ml/h，治療突發(fā)痛劑量為每次0.5～2 ml，鎖定時間10～15 min，術(shù)后持續(xù)鎮(zhèn)痛24～48 h。

本研究通過快速HTA的方法探索了地佐辛用于鎮(zhèn)痛的有效性、安全性和經(jīng)濟性。有效性方面，地佐辛優(yōu)于曲馬多和安慰劑；地佐辛與嗎啡、利多卡因無統(tǒng)計學差異；各研究中，地佐辛與芬太尼、舒芬太尼相比有效性結(jié)果不統(tǒng)一。

安全性方面，地佐辛不良反應發(fā)生率低于芬太尼、舒芬太尼和嗎啡；地佐辛與曲馬多不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異；2項研究中，地佐辛與安慰劑相比不良反應結(jié)果不統(tǒng)一。

經(jīng)濟性方面，納入的4篇研究顯示，在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面地佐辛無論是單獨應用還是與其他阿片類藥物聯(lián)合應用，均不具經(jīng)濟性。此外，瞿艷新等[24]的試驗納入人群為全身麻醉下開腹膽囊摘除手術(shù)。雖然地佐辛注射液未顯示可改變膽管內(nèi)緊張壓，但其他阿片類鎮(zhèn)痛藥在治療劑量下可明顯升高膽總管內(nèi)壓力，故膽囊手術(shù)者慎用地佐辛注射液。

用量方面，本品說明書給出的最高劑量為20 mg/次；《地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛專家建議(2018)》[27]推薦手術(shù)結(jié)束后鎮(zhèn)痛泵的配方為地佐辛0.8 mg/kg，與芬太尼聯(lián)合PICA時推薦地佐辛0.1～0.4 mg/kg聯(lián)合芬太尼5～15 μg/kg。該研究的應用人群和整體給藥劑量有待商榷。

綜上，有效性方面，地佐辛的VAS評分優(yōu)于曲馬多，而與嗎啡、利多卡因相比，地佐辛的有效性不具顯著優(yōu)勢；安全性方面，地佐辛在惡心嘔吐、皮膚瘙癢、尿潴留和嗜睡方面的安全性優(yōu)于芬太尼、舒芬太尼及嗎啡，但與曲馬多相比無優(yōu)勢；經(jīng)濟性方面，尚缺乏地佐辛單獨應用的經(jīng)濟性評價，在芬太尼的基礎上加用地佐辛不具經(jīng)濟性。