平喘養(yǎng)肺湯聯(lián)合布地奈德治療COPD穩(wěn)定期患者的療效與安全性研究

摘要? 目的：研究平喘養(yǎng)肺湯聯(lián)合布地奈德治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩(wěn)定期患者的療效與安全性。方法：選取2016年4月至2018年12月亳州市中醫(yī)院肺病科收治的COPD穩(wěn)定期患者88例作為研究對象，按照抽簽法隨機(jī)分為觀察組及對照組，每組44例。對照組予以布地奈德治療，觀察組則在布地奈德治療的基礎(chǔ)上增用平喘養(yǎng)肺湯治療。分別比較2組臨床療效，治療前后肺功能指標(biāo)變化，治療前后Keap1-Nrf2-ARE信號通路相關(guān)指標(biāo)水平，不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。治療后觀察組第1秒最大呼氣量（FEV1）、最大呼氣峰流速值（PEF）、第1秒最大呼氣量與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）等指標(biāo)均高于對照組（均 P <0.05）。治療后觀察組各項Keap1-Nrf2-ARE信號通路指標(biāo)低于對照組（均 P <0.05），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（ P <0.05）。結(jié)論：平喘養(yǎng)肺湯聯(lián)合布地奈德治療COPD穩(wěn)定期患者的療效顯著，且安全性較好，其主要作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Keap1-Nrf2-ARE信號通路有關(guān)，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞? 慢性阻塞性肺疾病;平喘養(yǎng)肺湯;布地奈德;療效;安全性

Study on the Efficacy and Safety of Pingchuan Yangfei Decoction Combined with Budesonide in Treating Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease at Stable Stage

CUI Lei

（Bozhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Bozhou 236800，China）

Abstract Objective： To study the efficacy and safety of Pingchuan Yangfei Decoction combined with budesonide in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）at stable stage. Methods： A total of 88 patients with COPD stable period admitted to Bozhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from April 2016 to December 2018 were selected as research objects，and were divided into an observation group and a control group by random lottery，with 44 cases in each group.The control group was treated with budesonide，while the observation group was treated with Pingchuan Yangfei Decoction on the basis of budesonide.Clinical efficacy of the 2 groups were compared，including the level of pulmonary function indicators before and after treatment，the level of related indicators of keap1-nrf2-are signaling pathway before and after treatment，and adverse reactions. Results： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group（ P <0.05）.After treatment，the maximum expiratory volume（FEV1），peak expiratory velocity（PEF），and ratio of the maximum expiratory volume（FEV1/FVC）of the 1st second in the observation group were all higher than those in the control group（all? P <0.05）.After treatment，the levels of Keap1-nrf2-ARE signaling pathway indicators in the observation group were lower than those in the control group（all? P <0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group（all? P <0.05）. Conclusion： Pingchuan Yangfei Decoction combined with budesonide in the treatment of COPD patients at stable stage has significant efficacy and good safety，and its main mechanism may be related to the regulation of Keap1-nrf2-are signaling pathway.It is worthy of clinical application.

Keywords? Chronic obstructive pulmonary disease; Pingchuan Yangfei Decoction; Boudesnard; Curative effects; Security

中圖分類號：R563 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.014

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是指一組以氣流受限為主要特征的氣道不完全可逆的呼吸系統(tǒng)疾病，具有較高的發(fā)病率，患者普遍伴有長期反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息等一系列癥狀，且伴有不同程度的肺功能障礙，并表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重影響了患者的日常生活以及工作[1-2]。相關(guān)研究顯示，COPD穩(wěn)定期患者仍伴有不同程度的慢性炎性反應(yīng)，如不予以積極有效的干預(yù)易引起COPD的急性發(fā)作，從而加重病情[3]。因此針對COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行有效的治療顯得尤為重要，已是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。其中布地奈德是目前臨床上廣泛用以治療COPD的藥物之一，治療效果良好，然而長期使用可能引發(fā)一系列不良反應(yīng)，繼而降低患者的耐受性，不利于預(yù)后。中醫(yī)認(rèn)為[4]，COPD當(dāng)屬“咳嗽”“肺脹”等范疇，肺脾腎虧虛以及痰瘀交阻是其主要病機(jī)，因此在臨床工作中可將補(bǔ)肺納腎健脾作為治療COPD的新靶點(diǎn)和新方向。鑒于此，本文通過研究平喘養(yǎng)肺湯聯(lián)合布地奈德治療COPD穩(wěn)定期患者的療效與安全性，旨在為臨床有效治療COPD穩(wěn)定期患者提供更好的治療方案，以促進(jìn)患者肺功能的恢復(fù)，達(dá)到改善其預(yù)后轉(zhuǎn)歸的目的，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月至2018年12月亳州市中醫(yī)院肺病科收治的COPD穩(wěn)定期患者88例作為研究對象，按照抽簽法隨機(jī)分為觀察組及對照組，每組44例。觀察組中男27例，女17例;年齡31～83歲，平均年齡（61.23±5.37）歲;病程4～16年，平均病程（9.28±1.06）年;受教育程度：初中及以下14例，高中及以上30例。對照組中男25例，女19例;年齡32～86歲，平均年齡（61.31±5.42）歲;病程4～17年，平均病程（9.30±1.07）年;受教育程度：初中及以下15例，高中及以上29例。一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)并經(jīng)患者及其家屬知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有研究對象均有慢性阻塞型非疾病的相關(guān)流行病學(xué)病史（危害因素）和明顯的臨床癥狀和體征， 輔助檢查和實驗室檢查（包括肺功能、X線胸片、實驗室檢查等）符合《WS318-2010慢性阻塞型肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》和“慢性阻塞型肺疾病診治指南（2013年修訂版）”有關(guān)慢性阻塞型肺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均處于慢性阻塞型肺疾病穩(wěn)定期。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合的COPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并處于穩(wěn)定期者;2）年齡≥18周歲者;3）具有較高的依從性，可根據(jù)規(guī)定完成相關(guān)治療者[5]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并肺炎、支氣管哮喘以及肺癌等其他肺部疾病者;2）心、腦、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重病變者;3）嚴(yán)重傳染病患者;4）交流溝通障礙或伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;5）對本研究相關(guān)藥物過敏者。

1.5 治療方法 對照組予以布地奈德（吉舒，魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030987）治療，即予以布地奈德100 μg/次霧化吸入，2次/d。觀察組則在對照組使用布地奈德治療的基礎(chǔ)上增用平喘養(yǎng)肺湯治療，方藥組成如下：黃芪20 g，人參、茯苓、白術(shù)、陳皮、丹參、厚樸各15 g，蛤蚧、五味子、桂枝、桃仁各12 g，甘草、干姜各10 g，沉香9 g、細(xì)辛6 g。加1 000 mL水煎煮至250 mL，分早、中、晚3次口服。2組均進(jìn)行連續(xù)4周的治療。

1.6 觀察指標(biāo) 分別比較2組臨床療效，治療前后肺功能指標(biāo)，治療前后Keap1-Nrf2-ARE信號通路相關(guān)指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效主要是參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中所制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[6]：癥狀、體征顯著改善即為顯效;癥狀、體征部分改善即為好轉(zhuǎn);癥狀、體征無好轉(zhuǎn)甚至加重即為無效?？傆行?（顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。肺功能指標(biāo)主要囊括第1秒最大呼氣量（FEV1）、最大呼氣峰流速值（PEF）以及第1秒最大呼氣量與用力肺活量的比值（FEV1/FVC），采用德國耶格肺功能儀進(jìn)行檢查，具體操作以儀器說明書為準(zhǔn)。Keap1-Nrf2-ARE信號通路相關(guān)指標(biāo)主要涵蓋Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（Keap1）、核轉(zhuǎn)錄因子紅細(xì)胞系-2p45相關(guān)因子2（Nrf2）、抗氧化反應(yīng)元件（ARE）。不良反應(yīng)主要涵蓋水腫、聲嘶、皮疹以及惡心嘔吐等。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（? ±s ）表示，采用 t 檢驗，計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。以 P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組總有效率為95.45%，高于對照組的81.82%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前2 組患者FEV1、PEF、FEV1/FVC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。治療后2組患者FEV1、PEF、FEV1/FVC水平均有改善，觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后Keap1-Nrf2-ARE信號通路相關(guān)指標(biāo)比較 治療前2組患者Keap1-Nrf2-ARE信號通路相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。治療后2組患者Keap1、Nrf2和ARE水平均有改善，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表3。

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.82%，對照組為25.00%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表4。

3 討論

臨床上關(guān)于COPD穩(wěn)定期患者的治療以氧療、糖皮質(zhì)激素以及支氣管擴(kuò)張劑等藥物為主，上述藥物雖然均有一定的臨床治療效果，然而部分患者的癥狀、體征仍無法得到有效緩解，甚至可能出現(xiàn)癥狀、體征加重以及肺功能顯著下降[7-9]。因此尋求一種新型的治療方案顯得尤為重要，這對于改善COPD穩(wěn)定期患者的臨床療效以及預(yù)后均有極其重要的意義[10-11]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD當(dāng)屬“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇，COPD患者長期咳喘氣逆，久病邪毒入肺絡(luò)，邪毒留戀乃至肺虛。肺乃氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和[12-15]。由此可知，臨床上針對COPD穩(wěn)定期的治療當(dāng)以肺脾腎論治為宜。

本文結(jié)果顯示，觀察組臨床治療總有效率高于對照組，這表明了在布地奈德治療的基礎(chǔ)上增用平喘養(yǎng)肺湯應(yīng)用于COPD穩(wěn)定期患者，可獲得較為理想的臨床療效。原因可能與觀察組治療方案具有協(xié)同作用有關(guān)，其中平喘養(yǎng)肺湯中的黃芪具有益氣固表、補(bǔ)益肺氣的功效;人參、白術(shù)以及茯苓等具有補(bǔ)益脾肺的功效;五味子以及蛤蚧具有補(bǔ)肺納腎的功效;干姜則可溫肺化飲;陳皮與厚樸具有行氣化痰的功效;沉香則由納氣歸元的功效;丹參、桃仁可發(fā)揮活血通絡(luò)的功效;桂枝與細(xì)辛則可溫陽散寒[16-18]。諸藥共用，可發(fā)揮止咳化痰、宣肺益氣的功效。此外治療后觀察組FEV1、PEF、FEV1/FVC水平均高于對照組，這說明了在布地奈德治療的基礎(chǔ)上增用平喘養(yǎng)肺湯應(yīng)用于COPD穩(wěn)定期患者中，有利于促進(jìn)肺功能的恢復(fù)。其中主要原因可能在于：觀察組治療方案中所采用的平喘養(yǎng)肺湯具有補(bǔ)肺納腎健脾的功效，從而為患者的肺功能恢復(fù)創(chuàng)造了有利條件。另外治療后觀察組各項Keap1-Nrf2-ARE信號通路指標(biāo)水平低于對照組，COPD穩(wěn)定期患者普遍存在全身或局部氧化/抗氧化失衡，而Keap1-Nrf2-ARE信號通路是近年來臨床新發(fā)現(xiàn)的一種抑制氧化與化學(xué)刺激的防御性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其所誘導(dǎo)的相關(guān)蛋白表達(dá)可能介導(dǎo)了COPD的病情轉(zhuǎn)歸。其中Keap1屬于Nrf2調(diào)節(jié)的重要因子之一，在正常狀態(tài)下二者可在細(xì)胞質(zhì)中結(jié)合，而在受到化學(xué)物質(zhì)刺激后可能發(fā)生解離，從而致使Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核，并于Maf蛋白形成異二聚體，而后者可通過特異性結(jié)合ARE，促進(jìn)ARE下游相關(guān)抗氧化蛋白轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，從而影響機(jī)體對外界有害刺激的抵抗能力。Nrf2是一種活力極強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，當(dāng)其缺失或激活受阻時可能引起細(xì)胞對應(yīng)激源敏感性的升高以及炎性反應(yīng)修飾進(jìn)程的延長。而ARE屬于特異性DNA-啟動子結(jié)合序列之一，可通過特異性結(jié)合Nrf2，從而誘導(dǎo)相關(guān)抗氧化蛋白形成，進(jìn)一步參與COPD的預(yù)后轉(zhuǎn)歸過程中[19-20]，然而關(guān)于Keap1-Nrf2-ARE信號通路在COPD穩(wěn)定期患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸中的具體作用機(jī)制尚且需要更進(jìn)一步的研究。本文結(jié)果還顯示了觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，這表明了在布地奈德治療的基礎(chǔ)上增用平喘養(yǎng)肺湯應(yīng)用于COPD穩(wěn)定期患者中，可明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，具有較好的安全性。究其原因，觀察組治療方案主要是在對照組的基礎(chǔ)上增用平喘養(yǎng)肺湯，該藥屬于中醫(yī)藥材的煎煮制劑，因此具有一定的減輕藥物毒性作用，從而有效保障了患者治療的安全性。

綜上所述，平喘養(yǎng)肺湯與布地奈德聯(lián)合應(yīng)用于COPD穩(wěn)定期患者的治療中，可獲得較為理想的臨床療效，且有效降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，具有較好的安全性，其主要作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Keap1-Nrf2-ARE信號通路有關(guān)，值得臨床重點(diǎn)關(guān)注。

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（2019-03-02收稿 責(zé)任編輯：王楊）

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（81102541）——從HPA軸和PI3K-AKT通路探討補(bǔ)腎法拮抗慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的“扶正”機(jī)制

作者簡介：崔磊（1982.12—），男，本科，主治中醫(yī)師，研究方向：慢性阻塞性肺氣腫，E-mail：737225978@qq.com