原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)

中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟呼吸病學(xué)分會(huì) 原發(fā)性纖毛運(yùn)功障礙診斷與治療中國(guó)共識(shí)專家組

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)是一種少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病或X連鎖相關(guān)的雙等位基因突變遺傳疾病，以纖毛運(yùn)動(dòng)障礙為特征[1]。該疾病系基因突變導(dǎo)致纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，致使各臟器纖毛上皮發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為含纖毛組織器官的功能障礙，嚴(yán)重危害人體健康，還可導(dǎo)致部分患者在胚胎發(fā)育時(shí)期即發(fā)生器官偏側(cè)性改變，導(dǎo)致內(nèi)臟反位[2]。PCD的患病率約為0.002 5%～0.005 0%[1]。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)大型PCD流行病學(xué)調(diào)查的資料。PCD的臨床表現(xiàn)主要由受累的組織器官?zèng)Q定，有明顯的異質(zhì)性，極易被誤診或漏診。在過(guò)去的幾十年間，PCD的診斷主要基于電子顯微鏡(簡(jiǎn)稱電鏡)下觀察到纖毛超微結(jié)構(gòu)異常，但該方法存在許多缺陷。首先，該方法無(wú)法區(qū)分因?yàn)榄h(huán)境污染、氣道炎性反應(yīng)和(或)感染導(dǎo)致的繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(secondary ciliary dyskinesia，SCD)；其次，約有30%的PCD患者纖毛超微結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常[3-4]。近年來(lái)，高速視頻成像分析(high-speed video analysis，HSVA)纖毛功能、基因檢測(cè)、免疫熒光分析法(immunofluorescence microscopy，IF)觀察纖毛特定蛋白等新的診斷方法越來(lái)越受到廣泛關(guān)注[5-6]。歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society，ERS)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society，ATS)分別于2017年和2018年發(fā)布了PCD的診斷指南[7-8]。2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組疑難少見(jiàn)病協(xié)作組組織了相關(guān)方面的專家，制訂了適合中國(guó)兒科臨床使用的《兒童原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)》[9]。鑒于中國(guó)與歐美國(guó)家的國(guó)情差異，為進(jìn)一步提高中國(guó)廣大呼吸內(nèi)科醫(yī)師對(duì)PCD的認(rèn)識(shí)，中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟呼吸病學(xué)分會(huì)組織相關(guān)的專家，制訂了適合中國(guó)臨床使用的《原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》，以規(guī)范對(duì)PCD的診斷和治療。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

1.1 正常纖毛的結(jié)構(gòu)和功能 電鏡下觀察正常運(yùn)動(dòng)的纖毛橫截面呈“9+2”結(jié)構(gòu)，即由9對(duì)外周微管(microtubule doublets，MTD)環(huán)繞1對(duì)中央微管(central pair，CP)組成。MTD之間由微管連接蛋白(nexindynein regulatory complexes，N-DRC)連接，連接于MTD向內(nèi)、外側(cè)伸展的分別是內(nèi)動(dòng)力臂(innerdynein arms，IDA)、外動(dòng)力臂(outer dynein arms，ODA)，IDA 通過(guò)輻射臂(radial spokes，RS)與CP間相互連接固定(圖1)[5,7,10]。

圖1 正常纖毛超微結(jié)構(gòu)

纖毛的運(yùn)動(dòng)是通過(guò)動(dòng)力蛋白重鏈水解ATP，引起兩根成對(duì)的微管發(fā)生相對(duì)滑動(dòng)，使纖毛在變形的微管上彎曲。該過(guò)程中，纖毛的彎曲由IDA產(chǎn)生,ODA加速外部二聯(lián)體的主動(dòng)滑動(dòng)，但并不產(chǎn)生彎曲[5]。這些因素最終導(dǎo)致纖毛向兩個(gè)不同方向運(yùn)動(dòng)，向前有效劃動(dòng)和向后回復(fù)性劃動(dòng)，最后產(chǎn)生有效的推進(jìn)力。適當(dāng)?shù)牧髯儗W(xué)特性和功能正常的纖毛是保持黏液纖毛清除作用的基本要素，而黏液纖毛清除作用是呼吸道重要的清除防御機(jī)制之一。

1.2 PCD患者纖毛結(jié)構(gòu)和功能異常 PCD因基因突變導(dǎo)致纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，造成各臟器纖毛上皮運(yùn)動(dòng)障礙。呼吸道黏膜上皮纖毛清除功能障礙可導(dǎo)致反復(fù)呼吸道感染、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張。鼻黏膜纖毛功能異常，可引起鼻竇內(nèi)分泌物潴留，導(dǎo)致慢性鼻炎、鼻竇炎。中耳和咽鼓管纖毛異常，可導(dǎo)致慢性中耳炎、聽(tīng)力下降等。精子尾部鞭毛也是一種特殊的纖毛，其結(jié)構(gòu)和(或)功能異常會(huì)影響精子運(yùn)動(dòng)能力，導(dǎo)致不育。輸卵管上皮纖毛異常則可導(dǎo)致不孕或異位妊娠。在妊娠10～15 d時(shí)，胚胎內(nèi)臟在正常情況下應(yīng)發(fā)生左旋轉(zhuǎn)，若纖毛結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致纖毛擺動(dòng)異常，將隨機(jī)地發(fā)生內(nèi)臟旋轉(zhuǎn)；如果發(fā)生右旋轉(zhuǎn)即引起臟器反位[6]。

2 臨床表現(xiàn)

PCD的臨床表現(xiàn)形式多樣，缺乏特異性，易被誤診或漏診。人體的上、下呼吸道，輸精管，輸卵管，腦和脊髓的室管膜等多處組織器官中均有纖毛生長(zhǎng)，各器官的纖毛運(yùn)動(dòng)異常，導(dǎo)致了PCD患者具有多種臨床癥狀和體征[7]。

2.1 呼吸系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng)癥狀是PCD患者的主要臨床表現(xiàn)之一，且常在出生后不久即出現(xiàn)。

2.1.1 新生兒呼吸窘迫 患兒出生后即出現(xiàn)胸悶、咳嗽、呼吸急促、低氧血癥，少數(shù)患兒可出現(xiàn)呼吸衰竭，部分患兒表現(xiàn)為新生兒肺炎或在出生后出現(xiàn)短暫性呼吸急促。

2.1.2 慢性鼻竇炎 表現(xiàn)為慢性持續(xù)性鼻塞、流涕，鼻黏膜充血、水腫，鼻腔有黏液或膿性黏液分泌物，合并鼻息肉者常見(jiàn)。

2.1.3 慢性漿液性中耳炎 表現(xiàn)為耳溢液、鼓膜穿孔或瘢痕形成，病程較長(zhǎng)者出現(xiàn)聽(tīng)力下降，可進(jìn)展為傳導(dǎo)性耳聾。

2.1.4 支氣管擴(kuò)張 表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳膿痰、咯血，患者自幼出現(xiàn)反復(fù)發(fā)生的肺部感染，病程長(zhǎng)者可見(jiàn)杵狀指。

2.2 內(nèi)臟反位與其他先天性發(fā)育異常 40%～55%的PCD患者存在內(nèi)臟反位，稱為Kartagener綜合征[1], 但并非所有存在臟器反位的患者都有纖毛運(yùn)動(dòng)障礙。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，約5%的PCD患者同時(shí)存在內(nèi)臟反位和先天性心臟病。少數(shù)Kartagener綜合征患者合并腦積水、腭裂、肛門閉鎖、尿道下裂等異常。

2.3 生殖系統(tǒng) 男性患者通常不能生育, 表現(xiàn)為精子缺乏或沒(méi)有動(dòng)力, 女性患者發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)較高。

國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)大樣本的PCD橫斷面調(diào)查研究發(fā)表，金貝貝等[11]總結(jié)國(guó)內(nèi)本人和他人發(fā)表的有完整臨床資料的182例PCD患者臨床特征，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)報(bào)道的PCD患者中男性更多見(jiàn)(男103例，女79例)，均為幼年發(fā)病，多年后才被確診，診斷年齡為4個(gè)月～74歲。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括上、下呼吸道疾病，分泌性中耳炎，不孕和不育等，但不合并全內(nèi)臟反位的僅有8例，提示對(duì)不存在內(nèi)臟反位的PCD易漏診。

3 診 斷

3.1 需進(jìn)行PCD篩查的患者 PCD患者的臨床表現(xiàn)具有明顯的異質(zhì)性，參考2018年ATS關(guān)于PCD的診斷指南[8]，PCD患者具有以下臨床特征：① 出生后不久(通常在6個(gè)月內(nèi))即出現(xiàn)全年持續(xù)性的咳嗽、咳痰，且抗感染治療效果不佳；② 出生后不久(通常在6個(gè)月內(nèi))即出現(xiàn)全年持續(xù)性的非季節(jié)性鼻竇炎，且抗感染治療效果不佳；③ 足月新生兒出現(xiàn)不明原因的新生兒呼吸窘迫綜合征(需要氧療或正壓通氣支持時(shí)間超過(guò)24 h)；④ 內(nèi)臟反位(如右位心)伴或不伴先天性心臟病。如果患者具備以上4項(xiàng)特征中的2項(xiàng)，診斷PCD的靈敏度和特異度分別為80%和72%。如果以上4項(xiàng)特征均具備，則診斷PCD的靈敏度和特異度分別為21%和99%[8]。

在臨床工作中，對(duì)于自幼有慢性咳嗽、咳痰病史的患者也可以采用PICADAR(primary ciliary dyskinesia rule)評(píng)分表(圖2)來(lái)預(yù)測(cè)其罹患PCD的可能性[12]。PICADAR評(píng)分>5分的患者需懷疑PCD可能，應(yīng)行進(jìn)一步的診斷試驗(yàn)，該評(píng)分表診斷PCD的靈敏度和特異度分別為90%和75%[7]。

圖2 PICADAR評(píng)分表

3.2 PCD診斷方法

3.2.1 鼻呼出氣一氧化氮(nasal nitric oxide, nNO)測(cè)定 PCD、肺囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)、急性或慢性鼻竇炎、鼻息肉和上呼吸道感染等疾病均可使nNO降低，但PCD患者nNO下降通常更明顯，且該項(xiàng)檢查為非侵入性，操作簡(jiǎn)便，故ERS和ATS均推薦將nNO測(cè)定做為PCD的篩查試驗(yàn)[7-8]。

3.2.1.1 檢測(cè)方法 ATS和ERS均推薦采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)[7-8]，并推薦采用軟腭封閉的屏氣呼吸模式(<5歲的患兒可采用潮式呼吸模式)。測(cè)試時(shí)室溫應(yīng)保持20～30 ℃，相對(duì)濕度為20%～60%，保持環(huán)境清潔，遠(yuǎn)離窗口、有塵埃和花粉處，遠(yuǎn)離乙醇等揮發(fā)性氣體，避免2 m內(nèi)存在手機(jī)等強(qiáng)電磁信號(hào)的干擾。測(cè)試前2 h受試者避免劇烈運(yùn)動(dòng)，不主動(dòng)或被動(dòng)吸煙，禁食富含氮的食物(如香腸、動(dòng)物內(nèi)臟、萵苣、菠菜等)，禁飲含咖啡因的飲料，休息15 min后取坐位，口含口哨，手持鼻呼過(guò)濾器的管子部位，將鼻呼頭堵緊一側(cè)鼻孔，另一側(cè)鼻孔保持暢通，口部深吸氣后將口哨吹響并保持(中間不要換氣)，通過(guò)取樣管連續(xù)抽吸鼻腔氣體，直到儀器限定的檢測(cè)時(shí)間結(jié)束。對(duì)于嬰幼兒可采用潮式呼吸法用鼻面罩收集NO。

3.2.1.2 結(jié)果判定 判定結(jié)果陽(yáng)性的閾值尚未統(tǒng)一。有研究[7,13-14]結(jié)果表明，以<77 nL/min為陽(yáng)性閾值，靈敏度為98%，特異度>99%。由于nNO值可能會(huì)隨著急性病毒性呼吸道感染或鼻竇炎而暫時(shí)性降低，故建議首次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)nNO值降低者應(yīng)在至少2周后重復(fù)檢測(cè)nNO，以確保nNO值降低不是繼發(fā)于病毒和(或)細(xì)菌感染，若2周后復(fù)測(cè)nNO值為正常則不符合PCD的診斷。此外，有研究[13,15]發(fā)現(xiàn)部分PCD患者(如存在GAS8、RSPH1基因突變)的nNO值正常。因此，對(duì)于具有典型臨床特征的患者，即使nNO測(cè)定結(jié)果正常，仍不能排除PCD，需進(jìn)一步行基因檢測(cè)來(lái)協(xié)助診斷[6]。

3.2.1.3 專家推薦意見(jiàn) 對(duì)于≥5歲具有PCD臨床表型，能夠配合完成檢查且排除CF的患者，推薦將nNO測(cè)定作為診斷PCD的篩查試驗(yàn)。

3.2.2 纖毛形態(tài)和功能檢測(cè) 對(duì)PCD患者纖毛形態(tài)和功能的觀察是目前臨床診斷PCD的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，主要的檢測(cè)方法有HSVA、透射電鏡 (transmission electron microscopy，TEM)、IF。一般利用鼻刷或鼻活體取樣鉗在下鼻甲、中鼻甲或上頜竇處取材，也可通過(guò)支氣管鏡在支氣管處取活組織檢查(簡(jiǎn)稱活檢)。 取材后可直接進(jìn)行HSVA檢查,在對(duì)細(xì)胞進(jìn)行一系列處理后才能行TEM、IF 檢測(cè)。為提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性，可取呼吸道黏膜纖毛上皮細(xì)胞在體外培養(yǎng)系統(tǒng)的氣液界面進(jìn)行培養(yǎng)后再進(jìn)行HSVA、TEM和IF等檢查[7]。

3.2.2.1 HSVA

3.2.2.1.1 檢測(cè)方法 HSVA是通過(guò)測(cè)定呼吸道纖毛上皮細(xì)胞的纖毛擺動(dòng)頻率(ciliary beat frequency， CBF)和纖毛擺動(dòng)模式(ciliary beat pattern， CBP)判斷纖毛功能的方法。呼吸道表面纖毛的擺動(dòng)頻率為6～12 Hz，當(dāng)纖毛運(yùn)動(dòng)方向一致時(shí)，才能有效清除呼吸道黏液和附著于呼吸道表面的細(xì)菌等。PCD患者存在纖毛上皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)功能異常，HSVA通過(guò)顯微鏡下高速攝像(120～500 幀/s)可對(duì)每個(gè)纖毛運(yùn)動(dòng)周期捕捉40～50幀圖像，既可實(shí)現(xiàn)高分辨率實(shí)時(shí)觀察，也可慢速(30～60 幀/s)回放觀察纖毛的擺動(dòng)情況。HSVA下可見(jiàn)PCD患者的纖毛有多種表現(xiàn)形式：靜纖毛、多數(shù)時(shí)間不運(yùn)動(dòng)伴最小運(yùn)動(dòng)的纖毛、擺動(dòng)的彎曲度小或振幅小的僵直運(yùn)動(dòng)的纖毛、異常擺動(dòng)和運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)的纖毛等[16-18]。

3.2.2.1.2 結(jié)果判定[7]①不同檢測(cè)中心的標(biāo)準(zhǔn)不同，暫無(wú)明確評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；②PCD患者的CBF可能降低、正?；蛟龈?，故僅有CBF異常不能作為PCD的診斷依據(jù)，需結(jié)合CBP結(jié)果綜合判斷；③HSVA正常不能直接排除PCD；④纖毛上皮細(xì)胞體外培養(yǎng)后再行HSVA檢查可降低假陽(yáng)性率，但成功培養(yǎng)纖毛上皮細(xì)胞需要大量的專業(yè)技術(shù)知識(shí)和設(shè)備，且成功率較低。

3.2.2.1.3 專家推薦意見(jiàn) 對(duì)于高度懷疑PCD的患者，不推薦使用HSVA的CBP和CBF分析作為PCD的單一、常規(guī)診斷試驗(yàn)。

3.2.2.2 TEM

3.2.2.2.1 檢測(cè)方法 TEM可對(duì)呼吸道黏膜纖毛上皮細(xì)胞纖毛軸的橫斷面進(jìn)行觀察。PCD患者纖毛結(jié)構(gòu)異常主要有以下4類：動(dòng)力蛋白臂(即ODA或IDA)異常(部分或完全缺失，圖3)[19]、RS異常(輪輻或中心鞘缺失、偏離中央管)、纖毛方向性錯(cuò)誤(因部分或完全缺失CP)和MTD的數(shù)量異常[20]。

3.2.2.2.2 結(jié)果判定 ①PCD患者典型的纖毛結(jié)構(gòu)異常包括ODA缺失、ODA和IDA聯(lián)合缺失、IDA缺失合并微管排列紊亂，以及CP缺失[8]；②由于IDA電子密度較低,難以在電鏡下清晰顯示，常被誤認(rèn)為缺失，故只有IDA異常時(shí)假陽(yáng)性率較高，需要再次評(píng)估；③為避免繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的干擾，建議在患者急性感染后8周再進(jìn)行該項(xiàng)檢查；④TEM檢查結(jié)果正常不能排除PCD。

圖3 TEM下顯示PCD患者纖毛結(jié)構(gòu)異常，ODA缺失(黑色箭頭所示)

3.2.2.2.3 專家推薦意見(jiàn) 對(duì)于臨床高度懷疑PCD的患者，推薦用TEM觀察纖毛超微結(jié)構(gòu)作為PCD的診斷試驗(yàn)。

3.2.2.3 IF

3.2.2.3.1 檢測(cè)方法 IF的原理為纖毛軸絲主要組成部分的軸絲特定蛋白可與特異性熒光抗體結(jié)合，檢測(cè)者可在顯微鏡下觀察結(jié)合后的熒光分布及其數(shù)量，從而可看到所有TEM能觀察到的纖毛異常[21]。

3.2.2.3.2 結(jié)果判定 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。IF可識(shí)別纖毛生成標(biāo)志物，有助于判斷纖毛超微結(jié)構(gòu)標(biāo)志物和生成標(biāo)志物表達(dá)的異常。約20%的PCD患者呼吸道黏膜纖毛上皮細(xì)胞在IF下無(wú)異常表現(xiàn)，因標(biāo)本黏液較多可影響樣本的觀察，故如IF檢測(cè)結(jié)果為陰性者，并不能排除PCD[7,22]。

3.2.2.3.3 專家推薦意見(jiàn) 對(duì)于高度懷疑PCD的患者，暫不推薦使用IF作為PCD常規(guī)診斷試驗(yàn)。

3.2.3 基因檢測(cè)

3.2.3.1 檢測(cè)方法 為明確PCD基因突變的位點(diǎn)，目前常用的方法為第2代基因測(cè)序法、全外顯子組基因測(cè)序法，其不僅能達(dá)到確診的目的，也可以發(fā)現(xiàn)新突變基因[23-24]。至今已證實(shí),與PCD相關(guān)的雙等位突變基因有40余個(gè)[7,25-26](表1)。

表1 與PCD相關(guān)的基因突變位點(diǎn)

①在成人患者中常合并視網(wǎng)膜色素變性；②罕見(jiàn)的綜合征表型

我國(guó)關(guān)于PCD致病基因的研究報(bào)道始于2007年，在PubMed和中國(guó)知網(wǎng)上檢索建庫(kù)至2019年3月收錄的文獻(xiàn)，共篩選出12篇中國(guó)PCD患者基因檢測(cè)的相關(guān)文獻(xiàn)，報(bào)道了17例基因突變的PCD病例[25,27-37](表2)。

3.2.3.2 結(jié)果判定 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一?；驒z測(cè)結(jié)果為陰性者，不能排除PCD。對(duì)于臨床高度懷疑PCD而通過(guò)其他檢查(如HSVA、TEM、IF)無(wú)法明確診斷的患者，可行基因檢測(cè)協(xié)助診斷。

表2 中國(guó)PCD患者基因突變位點(diǎn)

3.2.3.3 專家推薦意見(jiàn) 對(duì)于臨床表型強(qiáng)烈懷疑為PCD的患者，建議檢測(cè)超過(guò)12個(gè)PCD相關(guān)的基因，有條件者建議使用全外顯子測(cè)序作為PCD的診斷試驗(yàn)?；驕y(cè)序有助于發(fā)現(xiàn)新的PCD致病基因。此外，為了進(jìn)一步闡明PCD患者的基因型與表型之間的關(guān)系，有必要建立數(shù)據(jù)庫(kù)，列出并解釋與PCD基因中未知意義變異相關(guān)的表型。

3.3 診斷流程 臨床懷疑為PCD的診斷可參照2018年ATS推薦的流程(圖4)[8]。

3.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) PCD至今仍無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。專家推薦采用以下臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):① 符合PCD臨床特征中至少2項(xiàng)(足月兒發(fā)生不明原因的新生兒呼吸窘迫綜合征，半歲之前開始常年持續(xù)咳嗽，半歲之前開始常年持續(xù)鼻塞，內(nèi)臟反位)。 ② TEM檢查發(fā)現(xiàn)典型的纖毛超微結(jié)構(gòu)缺陷(ODA缺失、ODA和IDA聯(lián)合缺失、IDA缺失合并微管排列紊亂，以及CP缺失)。③ 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PCD相關(guān)基因中雙等位基因致病性突變。同時(shí)符合①+②或①+③即可確診為PCD。

4 其他輔助檢查

4.1 鼻竇CT和肺部高分辨CT CT檢查可發(fā)現(xiàn)鼻竇炎和支氣管擴(kuò)張，Kartagener綜合征患者可發(fā)現(xiàn)右位心和內(nèi)臟反位(圖5)[19]。支氣管擴(kuò)張是PCD患者常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)，最常受累的是肺中葉和舌葉，其次為下葉[38]。CF患者通常是肺上葉受累[25]。

4.2 肺功能 PCD患者的肺功能通常表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)有FEV1、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)和1秒率(FEV1/FVC)等。在初診的學(xué)齡前PCD患兒中，約1/3患兒FEV1<預(yù)計(jì)值的80%，但在長(zhǎng)期的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，肺功能的變化與初診年齡、初診時(shí)的肺功能情況無(wú)關(guān)?？傮w而言，隨著年齡的增加，PCD患者的肺功能逐漸減退[39]。

5 治 療

迄今為止，尚無(wú)針對(duì)PCD纖毛功能障礙的特異性治療。目前推薦的治療方案類似于CF等其他病因引起的支氣管擴(kuò)張的治療方案，并參考2017年歐洲成人支氣管擴(kuò)張癥指南[40]治療部分，但由于PCD為罕見(jiàn)病，目前的治療方法均缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[41-42]。

①應(yīng)在進(jìn)行nNO檢測(cè)前排除CF，因?yàn)榇蠹s有1/3的CF患者的nNO值低于PCD診斷閾值。nNO測(cè)定只能在具有nNO專業(yè)檢測(cè)資質(zhì)的中心按照標(biāo)準(zhǔn)化操作流程采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。②由于病毒性呼吸道感染可顯著降低nNO水平，建議首次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)nNO值降低者應(yīng)在至少2周后復(fù)測(cè)，以確保nNO值降低不是繼發(fā)于病毒感染，若2周后復(fù)測(cè)nNO值正常則不符合PCD的診斷。③多數(shù)nNO值正常的PCD患者TEM下觀察纖毛超微結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常，故推薦此類患者行基因檢測(cè)。④建議檢測(cè)超過(guò)12個(gè)PCD相關(guān)的基因。⑤多達(dá)30%的PCD患者在TEM下的纖毛超微結(jié)構(gòu)是正常的圖4 PCD的診斷流程

A Kartagener綜合征患者胸部X線片提示右位心 B 胸部高分辨CT提示支氣管擴(kuò)張 C 腹部CT提示內(nèi)臟反位 D 鼻竇CT提示慢性鼻竇炎圖5 PCD影像學(xué)檢查

5.1 緩解期治療 緩解期予化痰藥物以增加引流，并以增強(qiáng)機(jī)體抵抗力為主，避免空氣污染和吸煙?？山臃N麻疹、百日咳、流行性感冒和肺炎疫苗以預(yù)防肺部感染。對(duì)于反復(fù)發(fā)生呼吸道感染的患者可考慮加用免疫調(diào)節(jié)劑如細(xì)菌溶解產(chǎn)物(商品名為泛福舒)等。不建議預(yù)防性口服抗生素治療。盡管歐洲成人支氣管擴(kuò)張癥指南[40]建議采用抗生素清除病原微生物的長(zhǎng)療程方案,但此方案目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

5.2 急性感染期治療

5.2.1 抗感染治療 在急性感染期應(yīng)選用敏感抗生素治療，并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果調(diào)整治療方案。鑒于致病菌多為革蘭陰性菌和(或)厭氧菌，成人患者易合并銅綠假單胞菌感染，故經(jīng)驗(yàn)治療需選用具有抗銅綠假單胞菌活性的三代頭孢菌素類、酶抑制劑類、碳青霉烯類藥物，并可聯(lián)用氨基糖苷類抗生素。泛耐藥或全耐藥者，考慮選用多黏菌素等藥物。療程一般持續(xù)至體溫和痰量正常后1周左右，不宜長(zhǎng)時(shí)間使用，以免繼發(fā)真菌感染。根據(jù)2017年歐洲成人支氣管擴(kuò)張癥指南[40]建議，將抗生素療程調(diào)至2周。

5.2.2 對(duì)癥支持治療 對(duì)于反復(fù)發(fā)生肺部感染者，應(yīng)加強(qiáng)物理或藥物祛痰治療，包括N-乙酰半胱氨酸、福多司坦、羧甲司坦、桃金娘油或桉檸蒎腸溶軟膠囊等，同時(shí)聯(lián)合拍背和體位引流,促進(jìn)痰液排出。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究[43]發(fā)現(xiàn)，連續(xù)使用N-乙酰半胱氨酸 0.6 g，2次/d,口服治療12個(gè)月可減少支氣管擴(kuò)張癥患者急性發(fā)作的次數(shù)并可提高其生活質(zhì)量。對(duì)于反復(fù)發(fā)生急性發(fā)作的PCD患者也可考慮長(zhǎng)期口服N-乙酰半胱氨酸治療。肺功能檢測(cè)顯示阻塞性通氣功能障礙者建議吸入長(zhǎng)效支氣管舒張劑。

5.3 手術(shù)治療 對(duì)呼吸道反復(fù)感染導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張者，雖有手術(shù)治療成功的報(bào)道，但目前認(rèn)為應(yīng)慎重選擇手術(shù)治療PCD。只有對(duì)于局限性支氣管擴(kuò)張伴反復(fù)感染且內(nèi)科治療難以控制者，或反復(fù)大咯血內(nèi)科治療或介入治療無(wú)效者，可予手術(shù)治療；終末期可考慮行肺移植。

5.4 鼻竇炎的治療 對(duì)于慢性鼻竇炎和慢性鼻炎患者需常規(guī)進(jìn)行鼻腔沖洗，合并鼻息肉時(shí)，可鼻內(nèi)吸入糖皮質(zhì)激素。由于鼻內(nèi)應(yīng)用減充血?jiǎng)┛墒狗置谖镒兊酶矶y以清除，故不主張使用減充血?jiǎng)?/p>

5.5 中耳炎的治療 對(duì)于反復(fù)發(fā)生分泌性中耳炎的患者，可考慮行鼓膜切開置管術(shù)，該治療可能有助于改善其聽(tīng)力。

5.6 不孕或不育的治療 患有PCD的男性通常不育，而女性的生育率僅略有下降，對(duì)于存在不孕或不育的PCD患者，可采用適當(dāng)?shù)妮o助生殖技術(shù)進(jìn)行治療[44]。

執(zhí)筆專家：畢晶

專家組成員(按姓氏筆畫排序)：王韡旻、田欣倫、關(guān)偉杰、畢晶、任濤、孫永昌、宋元林、李強(qiáng)、李鋒、李玉、李華茵、張靜、張偉、張煒、邵長(zhǎng)周、邱忠民、杜春玲、李圣青、李倬哲、沙巍、羅紅、周新、金美玲、周磊、徐凱峰、高金明、徐金富、秦興國(guó)、揭志軍、蔣捍東、瞿介明