氫溴酸山莨菪堿注射液促排小膽總管結(jié)石的臨床觀察

呂浩鵬 宋文玖 彭偉

[摘要] 目的 觀察氫溴酸山莨菪堿注射液對(duì)有癥狀的單個(gè)直徑≤10 mm的膽總管（CBD）結(jié)石的促排作用。 方法 回顧性分析2016年9月～2019年6月四川省人民醫(yī)院新津分院普外科診斷為有癥狀的單個(gè)直徑≤10 mm的CBD結(jié)石患者127例的結(jié)石排出情況，其中使用氫溴酸山莨菪堿注射液患者68例，將其作為試驗(yàn)組;未使用氫溴酸山莨菪堿注射液者59例，將其作為對(duì)照組。試驗(yàn)組在一般治療基礎(chǔ)上加用氫溴酸山莨菪堿注射液，10 mg/次，靜脈注射，q6 h，連續(xù)使用12 d;對(duì)照組僅使用一般治療。比較兩組患者CBD結(jié)石排出率與不良反應(yīng)。 結(jié)果 試驗(yàn)組CBD結(jié)石6 d排出率、總排出率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。試驗(yàn)組直徑<5 mm的CBD結(jié)石排出率高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;試驗(yàn)組直徑5～10 mm的CBD結(jié)石排出率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。試驗(yàn)組對(duì)直徑<5 mm的CBD結(jié)石的促排率高于直徑5～10 mm的CBD結(jié)石，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;對(duì)照組直徑<5 mm的CBD結(jié)石的自排率與直徑5～10 mm的CBD結(jié)石比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。試驗(yàn)組有8例患者出現(xiàn)潮紅、口干，余未見其他不良反應(yīng);兩組患者不良反應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 氫溴酸山莨菪堿注射液對(duì)有癥狀的單個(gè)直徑≤10 mm的CBD結(jié)石有促排作用，對(duì)<5 mm的CBD結(jié)石促排尤其顯著，安全性佳。

[關(guān)鍵詞] 氫溴酸山莨菪堿注射液;膽總管結(jié)石;結(jié)石直徑;自發(fā)排出

[中圖分類號(hào)] R657.4 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（a）-0082-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Anisodamine Hydrobromide Injection on the excretion of single symptomatic common bile duct （CBD） stones with diameter ≤10 mm. Methods A retrospective analysis was performed on the stone discharge of 127 patients with single symptomatic CBD stones with diameter ≤10 mm diagnosed in the Department of General Surgery， Xinjin Branch of the Sichuan Provincial People′s Hospital， ?from September 2016 to June 2019. Among them， sixty-eight patients who received of Anisodamine Hydrobromide Injection were included in the experimental group. Fifty-nine patients who did not receive Anisodamine Hydrobromide Injection were treated as the control group. In the experimental group， Anisodamine Hydrobromide Injection was added on the basis of general treatment， 10 mg/time， intravenous injection， q6h， continuous use for 12 days. The control group received only general treatment. The discharge rate and adverse reactions of CBD stones in the two groups were compared. Results The discharge rate of 6 day and total discharge rate of CBD stones in the experimental group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05 or P < 0.01）. The discharge rate of CBD stones with diameter < 5 mm in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. There was no statistically significant difference in the discharge rate of CBD stones with a diameter of 5-10 mm between the experimental group and the control group （P > 0.05）. In the experimental group， the rate of promoting the discharge of CBD stones with a diameter of < 5 mm was higher than that of CBD stones with a diameter of 5-10 mm， and the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. There was no significant difference in self-discharge rate between the CBD stones with a diameter of < 5 mm and CBD stones with a diameter of 5-10 mm in the control group （P > 0.05）. In the experimental group， 8 patients presented with flushing and dry mouth， but no other adverse reactions were observed. The difference of adverse reactions between the two groups was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Anisodamine Hydrobromide Injection has the effect of promoting the discharge of single symptomatic CBD stones with the diameter ≤10 mm， especially for CBD stones with the diameter <5 mm， which is of good safety.

[Key words] Anisodamine Hydrobromide Injection; Common bile duct stones; Stone diameter; Spontaneous discharge

膽石癥是臨床的多發(fā)病、常見病，成年人的發(fā)病率為10%～15%，好發(fā)于女性，男女比例約1.0∶2.5，多發(fā)于40～60歲的人群，隨著人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來發(fā)病率有上升的趨勢[1-2]。臨床多采用手術(shù)治療[3]，但有誘發(fā)膽道感染，發(fā)生術(shù)后胰腺炎等風(fēng)險(xiǎn)[4]。與此同時(shí)，有研究表明[5-6]，單個(gè)直徑<10 mm的膽總管（common bile duct，CBD）結(jié)石具自排現(xiàn)象，松弛Oddi氏括約肌的藥物對(duì)CBD結(jié)石有促排作用。氫溴酸山莨菪堿為經(jīng)典外周M受體拮抗劑，有平滑肌松弛作用。筆者在應(yīng)用氫溴酸山莨菪堿注射促排有癥狀的單個(gè)直徑≤10 mm CBD結(jié)石上，取得良好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月～2019年6月四川省人民醫(yī)院新津分院（以下簡稱“我院”）普外科診斷為有癥狀（膽絞痛、膽管炎、黃疸、急性胰腺炎等）的單個(gè)直徑 ≤10 mm的CBD結(jié)石患者127例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《膽石癥中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[1]，磁共振膽胰管造影（MRCP）和/或腹部CT檢查或超聲內(nèi)鏡（EUS）示，CBD單發(fā)結(jié)石，且直徑≤10 mm;②合并有黃疸、膽管炎、膽絞痛等臨床表現(xiàn);③血清膽紅素濃度>50 μmol/L;④肝功能異常：血清中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、氨基轉(zhuǎn)移酶濃度>2倍以上正常值上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重癥胰腺炎、膽管炎者;②有內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影（ERCP）/十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)（EST）治療史者;③合并心、腎、肺等臟器功能嚴(yán)重異常或惡性腫瘤、結(jié)核病、先天畸形等嚴(yán)重危及生命基礎(chǔ)病者;④哺乳期婦女、孕婦者;⑤存在直徑>1 cm CBD結(jié)石者;⑥CBD結(jié)石有使用手術(shù)治療者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

127例有癥狀的單個(gè)直徑≤10 mm的CBD結(jié)石患者，其中氫溴酸山莨菪堿注射液使用者68例，將其作為試驗(yàn)組;未使用氫溴酸山莨菪堿注射液者59例，將其作為對(duì)照組。試驗(yàn)組：在一般治療基礎(chǔ)上，加用氫溴酸山莨菪堿注射液，10 mg/次，靜脈注射，q6h，連續(xù)使用12 d;對(duì)照組：僅使用一般治療。一般治療：對(duì)合并存在肝功能異常或黃疸者，均進(jìn)行復(fù)方甘草酸苷注射液、谷胱甘肽、維生素C、奧美拉唑等藥物治療;合并膽管炎者均用抗生素進(jìn)行抗感染治療;合并急性胰腺炎者，給予生長抑素持續(xù)靜脈泵入，同時(shí)腸外營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡等治療。

經(jīng)治療后，CBD結(jié)石成功排出的患者，如合并膽囊結(jié)石，僅給予腹腔鏡膽囊切除術(shù)，無需行CBD探查術(shù);若不合并膽囊結(jié)石或無膽囊切除適應(yīng)證，則治療結(jié)束。CBD結(jié)石未成功排出的患者，合并膽囊結(jié)石的患者行CBD探查取石術(shù)+腹腔鏡膽囊切除術(shù);若患者無膽囊結(jié)石、無膽囊切除適應(yīng)證或膽囊已切除，則給ERCP/EST治療。

1.3 觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后，經(jīng)EUS和/或腹部CT和/或MRCP判定CBD結(jié)石是否自行排出;CBD結(jié)石自行排出的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：經(jīng)治療后腹痛、黃疸緩解;γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶降低或恢復(fù)正常;EUS和/或腹部CT和/或MRCP示，CBD內(nèi)結(jié)石消失、膽管擴(kuò)張減輕或恢復(fù)正常。

比較兩組患者CBD結(jié)石排出率和不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

試驗(yàn)組男29例（42.65%），女39例（57.35%）;年齡28～70歲，平均（61.25±12.49）歲;有膽囊切除史13例（19.12%）;腹部CT診斷49例（72.06%），MRCP診斷11例（16.18%），EUS診斷8例（11.76%）;CBD直徑8.1～24.1 mm，平均（12.48±4.29）mm;從癥狀出現(xiàn)到入院時(shí)間間隔<24 h的56例（82.35%），24～48 h的12例（17.65%）;CBD結(jié)石直徑0.4～1.0 cm，平均（0.57±0.23）mm，其中<5 mm的32例（47.06%）;合并膽絞痛28例（41.18%），膽管炎17例（25.00%），黃疸14例（20.59%），急性胰腺炎9例（13.24%）。對(duì)照組男21例（35.59%），女38例（64.41%）;年齡26～69歲，平均（60.58±14.36）歲;有膽囊切除史13例（22.03%）;腹部CT診斷43例（72.88%），MRCP診斷11例（18.64%），EUS診斷5例（8.47%）;CBD直徑8.0～24.6 mm，平均（12.93±4.46）mm;從癥狀出現(xiàn)到入院時(shí)間間隔<24 h的49例（83.05%），24～48 h的10例（16.95%）;CBD結(jié)石直徑0.3～1.0 cm，平均（0.56±0.25）mm，其中<5 mm的30例（50.85%）;合并膽絞痛22例（37.29%），膽管炎15例（25.42%），黃疸13例（22.03%），急性胰腺炎9例（15.25%）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.2 結(jié)石排出情況

試驗(yàn)組CBD結(jié)石6 d排出率、總排出率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。試驗(yàn)組直徑<5 mm的CBD結(jié)石排出率高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;試驗(yàn)組直徑5～10 mm的CBD結(jié)石排出率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。試驗(yàn)組對(duì)直徑<5 mm的CBD結(jié)石的促排率高于直徑5～10 mm的CBD結(jié)石，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;對(duì)照組直徑<5 mm的CBD結(jié)石的自排率與直徑5～10 mm的CBD結(jié)石比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1～2。

2.3 患者最終的治療情況

CBD結(jié)石排出的48例患者中，有37例合并膽囊結(jié)石，均給予腹腔鏡膽囊切除術(shù)，但未進(jìn)行CBD探查;其余11例有膽囊切除史，未給予其他治療。剩下79例未排出CBD結(jié)石的患者，64例患者開展了腹腔鏡膽囊切除術(shù)和CBD探查（39例開展導(dǎo)管進(jìn)行探查，25例開展CBD進(jìn)行探查），15例有膽囊切除術(shù)史的患者經(jīng)ERCP/EST取出CBD結(jié)石。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

試驗(yàn)組有8例患者出現(xiàn)潮紅、口干，未經(jīng)干預(yù)，2～3 h后自行消失;對(duì)照組未見其他不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.408，P = 0.006）。

3 討論

CBD結(jié)石是肝膽外科的多發(fā)、常見病，臨床多應(yīng)用手術(shù)治療，主要方法有經(jīng)內(nèi)鏡取石、腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡手術(shù)、傳統(tǒng)開腹手術(shù)等[8-9]。雖隨著醫(yī)療技術(shù)，特別是微創(chuàng)手術(shù)的革新發(fā)展，CBD結(jié)石的手術(shù)治療有效率不斷提高，術(shù)后結(jié)石可有效清除，但各種術(shù)式都存在結(jié)石復(fù)發(fā)或殘留現(xiàn)象，需配合術(shù)后的藥物治療，以改善膽道的環(huán)境，促進(jìn)殘留的結(jié)石排出[10-11]，同時(shí)存在術(shù)后胰腺炎、出血等并發(fā)癥問題[12];另一方面，臨床存在相當(dāng)一部分患者因合并復(fù)雜的基礎(chǔ)疾病等原因無法開展手術(shù)治療[13-14]。研究表明，CBD結(jié)石的確具有自排現(xiàn)象[15]，但不同研究的結(jié)果不盡相同。有研究表明單個(gè)直徑<8 mm[16]的CBD結(jié)石具有自排作用，也有研究表明單個(gè)直徑<10 mm[7]的CBD結(jié)石具有自排現(xiàn)象。因此，針對(duì)有癥狀的單個(gè)直徑較小的CBD結(jié)石，探索一種可簡化治療、降低患者痛苦、減少治療并發(fā)癥發(fā)生的治療方案，具有重要的臨床意義，也一直是臨床的探索熱點(diǎn)[17]。而CBD結(jié)石的自排主要取決于Oddi氏括約肌的舒縮狀態(tài)[18-19]，因此，如何利用松Oddi氏括約肌松弛藥促進(jìn)結(jié)石排出，就顯得尤為重要。

本課題以有癥狀單個(gè)直徑≤10 mm 的CBD結(jié)石患者作為研究對(duì)象，以是否應(yīng)用氫溴酸山莨菪堿注射液為干預(yù)因素，以結(jié)石排出情況為觀察指標(biāo)，回顧性分析了氫溴酸山莨菪堿對(duì)有癥狀單個(gè)直徑≤10 mm 的CBD結(jié)石患者的促排作用。研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組6 d結(jié)石排出率和總排出率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）;對(duì)于直徑<5 mm和5～10 mm的CBD結(jié)石，試驗(yàn)組的結(jié)石排出率均高于對(duì)照組，其中尤以試驗(yàn)組直徑<5 mm的CBD結(jié)石排出率明顯。本研究結(jié)果與其他同類研究結(jié)果一致[20]，在結(jié)石本可自排的基礎(chǔ)上，加用具平滑肌松弛作用的藥物，可明顯提高結(jié)石的排出率，其中尤以直徑較小的為主。究其原因，可能與氫溴酸山莨菪堿松弛平滑肌的強(qiáng)效作用及獨(dú)特作用機(jī)制有關(guān)。氫溴酸山莨菪堿是我國的原創(chuàng)單體化藥，是從茄科植物山莨菪根中提取得到的一種莨菪烷類生物堿的氫溴酸鹽，為左旋體，常簡稱“654或654-1”（人工合成品稱消旋山莨菪堿，即654-2，為消旋體）。與654-2比較，氫溴酸山莨菪堿對(duì)Oddi氏括約肌等平滑肌具更強(qiáng)的松弛作用[21]，但抑制腺體分泌和散瞳等副作用較弱[22]。同時(shí)，在使用氫溴酸山莨菪堿過程中，除部分患者出現(xiàn)口干、潮紅的不良反應(yīng)外，余未見其他不良反應(yīng)，且均未經(jīng)干預(yù)自行消失，顯示了其治療的安全性。

綜上，氫溴酸山莨菪堿注射液對(duì)有癥狀的單個(gè)直徑≤10 mm的CBD結(jié)石有促排作用，對(duì)<5 mm的CBD結(jié)石促排尤其顯著，安全性佳。但本研究為回顧性分析，且樣本量較少，結(jié)果有待于前瞻性、多中心、盲法、隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，以明確其臨床有效性和安全性，優(yōu)化治療方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?李軍祥，陳誩，梁健.膽石癥中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017年）[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2018，26（2）：132-138.

[2] ?Stinton LM，Shaffer EA. Epidemiology of gallbladder disease：cholelithiasis and cancer [J]. Gut Liver，2012，6（2）：172-187.

[3] ?李強(qiáng)，汪志偉，柴琛.膽總管結(jié)石治療方法的研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2017，26（12）：1436-1438.

[4] ?余海波，董亞東，田廣金，等.腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡膽總管探查術(shù)治療復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2019，33（5）：458-460.

[5] ?袁錫裕，瑞平，曾沛強(qiáng)，等.藥物排石療法治療膽總管結(jié)石52例臨床分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014（2）：123-124.

[6] ?張立平，趙玉清.中醫(yī)藥治療膽總管結(jié)石的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，16（15）：37-40.

[7] ?Gao J，Ding XM，Ke S，et al. Anisodamine accelerates spontaneous passage of single symptomatic bile duct stones ≤ 10 mm [J]. World J Gastroenterol，2013，19（39）： 6618-6624.

[8] ?王五俊.膽總管結(jié)石的臨床治療研究進(jìn)展[J].中國處方藥，2019，17（5）：23-24.

[9] ?龔加明.膽總管結(jié)石的微創(chuàng)治療研究進(jìn)展[J].微創(chuàng)醫(yī)學(xué)，2011年，6（5）：439-441.

[10] ?Singh AN，Kilambi R. Single-stage laparoscopic common bile duct exploration and cholecystectomy versus two-stage endoscopic stone extraction followed by laparoscopic cholecystectomy for patients with gallbladder stones with common bile duct stones：systematic review and meta-analysis of randomized trials with trial sequential analysis [J]. Surg Endosc，2018，32（9）：3763-3776.

[11] ?Trindade AJ，Hirten R，Sejpal DV. Use of digital cholangioscopy in a dilated bile duct for detection of small symptomatic bile duct stones [J]. Gastrointest Endosc，2016，84（2）：372.

[12] ?王宏，吳小榮，李虎山，等.膽石癥患者膽道手術(shù)局部感染的危險(xiǎn)因素[J].中華肝膽外科雜志，2016，22（5）：304-307.

[13] ?Doshi B，Yasuda I，Ryozawa S，et al. Current endoscopic strategies for managing large bile duct stones [J]. Dig Endosc，2018，30 Suppl 1：59-66.

[14] ?何清，沈麗，尹春瑤，等.醫(yī)護(hù)一體化護(hù)理在防治膽總管結(jié)石患者ERCP術(shù)后并發(fā)癥中的應(yīng)用效果[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（10）：1406-1408.

[15] ?Tranter SE，Thompson MH. Spontaneous passage of bile duct stones：frequency of occurrence and relation to clinical presentation [J]. Ann R Coll Surg Engl，2003，85（3）：174-177.

[16] ?Lefemine V，Morgan RJ. Spontaneous passage of common bile duct stones in jaundiced patients [J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2011，10（2）：209-213.

[17] ?張雯雯，呂少誠，史憲杰，等.單中心30年膽道外科疾病譜的變化趨勢及意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（24）：1912-1915.

[18] ?Portincasa P，Di Ciaula A，Wang HH，et al. Medicinal treatments of cholesterol gallstones： old，current and new perspectives [J]. Curr Med Chem，2009，16（12）：1531-1542.

[19] ?張煜程，袁玉青，吳顯光，等.區(qū)域用藥對(duì)膽總管結(jié)石取石術(shù)中術(shù)后膽道壓力的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018， 56（11）：88-90，94.

[20] ?劉立民，張宗明，張翀，等.聯(lián)合應(yīng)用利膽排石藥物治療膽總管細(xì)小結(jié)石可行性分析[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)：電子版，2019，13（3）：202-207.

[21] ?孫凱，謝一凡，崔永耀，等.山莨菪堿4個(gè)異構(gòu)體的分離及其抗膽堿活性比較[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，31（4）：406-410.

[22] ?謝晶曦，劉春雪，賈效先，等.山莨菪堿的全合成研究[J].科學(xué)通報(bào)，1975（4）：197-198.

（收稿日期：2019-11-21 ?本文編輯：顧家毓）