來曲唑治療多囊卵巢綜合征臨床研究*

耿 女，曾 彬，李 翠，張惠娟，寧艷春，樊桂玲，韓寶生

（河北省唐山市婦幼保健院，河北 唐山 063000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）為婦科臨床常見內(nèi)分泌及代謝異常疾病，臨床癥狀為排卵減少或不排卵，體內(nèi)激素調(diào)節(jié)功能紊亂，以及高雄激素血癥等，多導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、陰道不規(guī)則出血、不孕不育、多毛、痤瘡，嚴(yán)重影響患者的生育能力[1-2]。臨床治療PCOS 多采用降低高雄激素血癥的藥物、促排卵藥物、促性腺激素藥物等[3-4]，其中，促排卵藥物氯米芬應(yīng)用較多，但該藥長期應(yīng)用影響激素水平，從而影響臨床療效。隨著研究的不斷深入，第3 代芳香化酶抑制劑來曲唑也逐漸應(yīng)用于PCOS的治療[5-6]。本研究中觀察了來曲唑治療PCOS 的效果及對患者內(nèi)脂素、脂聯(lián)素等激素水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[7]和《多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)和診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并排除其他疾病（如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤）后確診；年齡不小于18 歲，均處育齡期；對本研究擬用藥物無嚴(yán)重過敏反應(yīng)和禁忌證。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他婦科疾??；入組前2 周內(nèi)服用過類似治療藥物，可能影響觀察指標(biāo)的檢測結(jié)果；精神狀態(tài)異常，不能配合療效評估；嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；自身免疫性疾?。粣盒阅[瘤。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：自愿中途退出本研究；未按本研究擬訂治療方案服藥；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院門診2017 年3 月至2019 年3 月收治的PCOS 患者106 例，按入院先后順序編號(hào)，奇數(shù)號(hào)患者納入觀察組，偶數(shù)號(hào)患者納入對照組，各53 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=53）

1.2 方法

對照組患者給予枸櫞酸氯米芬膠囊（氯米芬，上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021107，規(guī)格為每粒50 mg）口服，每次1 粒，每日1 次，自月經(jīng)周期的第5 天開始，連服5 d。觀察組患者在月經(jīng)周期第5 天開始口服來曲唑片（Novartis Pharma Stein AG 公司，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20090304，規(guī)格為每片2.5 mg），每次1 片，每天1 次，連續(xù)服用5 d 后停藥，在下一次月經(jīng)周期的第5 天重復(fù)給藥。對于部分閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂患者，于陰道不規(guī)則出血后的第5 天開始服用，方法同上。兩組患者均連續(xù)服藥3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：兩組患者治療前后以Vivid i 型彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司）進(jìn)行超聲檢查，測量子宮內(nèi)膜厚度、卵泡個(gè)數(shù)，并進(jìn)行比較。于入院當(dāng)天、治療結(jié)束后采集患者的空腹靜脈血，置含肝素抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，分離得血清，采用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測患者的血清睪酮（T）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平，試劑盒購自上海阿拉丁科技有限公司，按說明書進(jìn)行操作。統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者治療期間的排卵率、妊娠率、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率。

療效判定：患者前述臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)或接近正常，月經(jīng)周期、激素水平有一定好轉(zhuǎn)，為有效；患者各項(xiàng)癥狀無改善，月經(jīng)周期不規(guī)則，激素水平無改善，為無效。

安全性：觀察治療期間患者惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。觀察組有效率為88.68%，明顯高于對照組的71.70%（χ2=4.810，P=0.028 ＜0.05）。

表2 兩組患者卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度比較（±s，n=53）

表2 兩組患者卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度比較（±s，n=53）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表5 同。

組別卵泡數(shù)（個(gè)） 子宮內(nèi)膜厚度（mm）觀察組對照組t 值P 值治療前15.21±2.63 15.71±2.68 0.969 0.335治療后8.80±1.79*10.95±2.03*5.783 0.000治療前8.09±1.92 8.38±1.87 1.059 0.292治療后11.92±2.12*10.46±2.13*3.537 0.001

表3 兩組患者隨訪結(jié)果比較[例（%），n=53]

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=53]

表5 兩組患者激素水平比較（±s，n=53）

表5 兩組患者激素水平比較（±s，n=53）

T（ng/L） LH（U/L） E2（ng/L） 內(nèi)脂素（μg/L） 脂聯(lián)素（mg/L）組別觀察組對照組t 值P 值治療前2.21±0.63 2.31±0.68 0.785 0.434治療后0.80±0.32*0.95±0.39*2.165 0.033治療前16.34±3.87 17.21±3.94 1.147 0.254治療后7.87±2.09*9.91±2.33*4.745 0.000治療前976.98±98.75 982.69±99.73 0.296 0.768治療后434.02±71.32*495.45±82.68*4.096 0.000治療前91.28±13.22 90.32±13.29 0.373 0.710治療后62.87±8.92*70.43±9.54*4.214 0.000治療前4.11±1.34 4.42±1.45 1.143 0.256治療后6.98±1.96*6.07±1.68*2.717 0.008

3 討論

PCOS 以育齡期婦女無排卵、高雄激素血癥為特征，為復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，最終導(dǎo)致月經(jīng)周期不規(guī)律，甚至不孕不育。研究發(fā)現(xiàn)，患者無排卵或排卵稀少是PCOS 患者不孕的主要原因，故促進(jìn)排卵是有效的治療方法[9]。氯米芬過去常作為首選的促排卵藥物應(yīng)用于治療PCOS。其作用機(jī)制為通過與下丘腦雌激素受體相結(jié)合，阻滯中樞神經(jīng)系統(tǒng)對循環(huán)中的雌激素水平的感應(yīng)，促進(jìn)脈沖式促性腺激素釋放激素（GnRH）和促性腺激素分泌，從而使卵泡生長和發(fā)育，并有效促進(jìn)卵泡的募集，形成黃體，促進(jìn)排卵[10]。但其對患者的性激素水平平衡態(tài)有較大影響，可能造成子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育的不同步，從而影響患者的妊娠成功率。且部分患者會(huì)出現(xiàn)不耐受，導(dǎo)致敏感性降低，排卵率下降等。

來曲唑?yàn)樾滦头枷慊敢种苿?，通過降低外周雌激素水平，解除雌激素對垂體、下丘腦的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，促進(jìn)內(nèi)源性促性腺激素分泌，從而促進(jìn)卵泡的生長發(fā)育。來曲唑還能改善機(jī)體內(nèi)的雌激素及其他性激素的動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)排卵過程順利進(jìn)行，并與精子結(jié)合，便于精子的穿透和受精卵的著床[11-12]。

本研究中，相比于對照組，觀察組患者的臨床療效顯著提高。治療后，觀察組患者的卵泡數(shù)少于對照組，子宮內(nèi)膜厚度大于對照組，均表明來曲唑促排卵作用優(yōu)于氯米芬。治療后，觀察組患者的T，LH，E2和內(nèi)脂素水平均低于對照組，脂聯(lián)素水平高于對照組，表明來曲唑?qū)颊叩拇萍に丶跋嚓P(guān)激素的水平改善效果更顯著。

氯米芬誘導(dǎo)卵泡生長發(fā)育后，無法進(jìn)一步抑制LH，T，F(xiàn)SH 等激素的不斷釋放過程，導(dǎo)致多個(gè)卵泡一起生長，最終可能導(dǎo)致多胎妊娠激素水平紊亂。來曲唑可在促排卵過程中誘導(dǎo)卵泡生長后的E2對下丘腦、垂體呈抑制性負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，從而抑制LH，T，F(xiàn)SH 等激素的合成分泌，保障主導(dǎo)卵泡的有效發(fā)育。

內(nèi)脂素最早從有活性的外周血淋巴細(xì)胞中分離出來，與B 細(xì)胞成熟度有關(guān)，是與細(xì)胞周期有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)蛋白。新近發(fā)現(xiàn)其在內(nèi)臟脂肪中呈特異性高表達(dá)，且與肥胖相關(guān)。已證實(shí)內(nèi)脂素mRNA 在人和小鼠的內(nèi)臟脂肪組織中廣泛存在。高糖、高脂模型小鼠內(nèi)臟內(nèi)脂素水平明顯增高，給糖尿病模型小鼠直接輸注內(nèi)脂素能改善其體內(nèi)胰島素敏感性。2 型糖尿病患者血清中的內(nèi)脂素水平顯著高于非糖尿病患者。內(nèi)脂素、脂聯(lián)素為2 種與機(jī)體糖代謝、脂質(zhì)代謝相關(guān)的標(biāo)記蛋白，內(nèi)脂素屬脂肪細(xì)胞因子，通過內(nèi)臟脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，參與機(jī)體的糖脂代謝，PCOS 患者由于多伴肥胖、高血糖等表現(xiàn)，其體內(nèi)的內(nèi)脂素水平偏高，而來曲唑可顯著降低患者體內(nèi)的內(nèi)脂素水平[13]。

脂聯(lián)素是胰島素超敏化激素，能加強(qiáng)胰島素抑制糖異生的作用，在PCOS 患者體內(nèi)由于胰高血糖素占據(jù)優(yōu)勢，造成脂聯(lián)素水平偏低。本研究中來曲唑的應(yīng)用則能升高脂聯(lián)素水平，初步推測，來曲唑發(fā)揮治療PCOS 的作用與降低內(nèi)脂素水平和升高脂聯(lián)素水平有關(guān)[14-15]。觀察組患者的排卵率、妊娠率均高于對照組，OHSS 發(fā)生率低于對照組，表明觀察組患者妊娠結(jié)局更好。來曲唑?qū)Υ萍に厥荏w影響小，對下丘腦雌激素受體無抑制作用，可減少激素水平紊亂對卵巢的過度刺激[16]。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率均處于較低水平。

綜上所述，來曲唑治療PCOS，可改善患者的臨床癥狀，其作用機(jī)制與降低內(nèi)脂素水平和升高脂聯(lián)素水平有關(guān)。