多西他賽聯(lián)合塞替派治療乳腺癌臨床評價*

劉中強，王運偉，夏熙學(xué)，楊國鵬，張玉邦

（河北省滄州市滄縣醫(yī)院，河北 滄州 061000）

乳腺癌是婦科最常見的惡性腫瘤，其發(fā)生機(jī)制為乳腺上皮組織細(xì)胞惡性增生，其中以浸潤性乳腺癌最常見[1]。隨著工作、生活壓力的增加，不良生活方式、習(xí)慣的增多，乳腺癌的發(fā)生呈持續(xù)增長趨勢，乳腺癌患者的早期診斷和積極治療已成為臨床關(guān)注的重點[2-3]。對于早期確診的乳腺癌患者，臨床多進(jìn)行手術(shù)根治，同時予相應(yīng)化學(xué)治療（簡稱化療）手段減少術(shù)后復(fù)發(fā)及癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移[4]。乳腺癌化療首選蒽環(huán)類、紫杉醇類藥物，多西他賽是強效紫杉醇類藥物，但隨著臨床應(yīng)用的增加，存在臨床療效降低和廣泛耐藥等現(xiàn)象[5]。有研究報道，多西他賽聯(lián)合其他作用機(jī)制的化療藥物可對乳腺癌發(fā)揮更好的療效[6]。本研究中觀察了多西他賽聯(lián)合塞替派治療乳腺癌的近遠(yuǎn)期療效及對患者缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮素（ET）水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國進(jìn)展期乳腺癌共識指南（CABC 2015）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)CT 及MRI 等影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)活檢確診；均予化療，對本研究擬用藥物無嚴(yán)重過敏反應(yīng)；預(yù)計生存周期不短于6 個月；患者體力狀況（ECOG）評分不高于2 分，卡氏生活質(zhì)量評分高于60 分。本研究方案符合《赫爾辛基醫(yī)學(xué)宣言》中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他乳腺疾病及婦科疾??；精神狀態(tài)、認(rèn)知功能異常，不能配合治療；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；妊娠期或哺乳期；自身免疫性疾病，炎性疾病。

脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出本研究；未按本治療方案接受治療；檢查結(jié)果缺失或不完善，不能進(jìn)行療效判定；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015 年6 月至2016 年6 月收治的行化療的乳腺癌患者86 例，按住院先后順序編號，奇數(shù)尾號納入觀察組，偶數(shù)尾號納入對照組，各43 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=43）

1.2 方法

兩組患者化療期間均予營養(yǎng)支持治療、止吐、護(hù)胃、保肝、補充水電解質(zhì)等基礎(chǔ)治療，并予多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030561，規(guī)格為每瓶2 mL ∶80 mg）75 mg/m2，加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，于第1，14 天給藥，以21 d 為1 個化療周期。觀察組患者加用塞替派注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020600，規(guī)格為每瓶1 mL ∶10 mg）60 mg/m2，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，于第1，8，16 天給藥，以21 d 為1 個治療周期。兩組患者均連續(xù)治療3 個周期，治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心功能等指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)：于治療開始前后分別采集患者空腹靜脈血約3 mL，置離心管中離心分離得血清，采用放射免疫分析法，以iBright CL1500 型放射免疫分析儀（美國Thermo Fisher 公司）檢測患者的血清惡性腫瘤相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)水平，包括缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮素（ET）等水平，試劑盒均購于德國R-Biopharm 公司，嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程和試劑盒說明書進(jìn)行。

近期療效[8]：完全緩解（CR），病灶完全消失，維持時間超過1 個月；部分緩解（PR），病灶縮小體積不少于50%，且持續(xù)時間超過1 個月；穩(wěn)定（SD），病灶縮小不超過50%或增大不超過25%，且無新的癌癥病灶出現(xiàn)，狀態(tài)持續(xù)超過1 個月；進(jìn)展（PD），病灶未縮小，且病灶增大體積超過25%，或有新的病灶出現(xiàn)?？傆行?CR+PR。

遠(yuǎn)期療效：對患者隨訪觀察3 年（門診隨訪至2019年6 月），觀察局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移瘤、死亡率。

安全性：觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%），n=43]

表3 兩組患者血清生物學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=43）

表3 兩組患者血清生物學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=43）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。

組別HIF-1（pg/L） VEGF（ng/mL） ET（ng/L）觀察組對照組t 值P 值治療前91.24±9.37 92.09±9.62 0.415 0.679治療后45.82±7.18*50.72±8.02*2.985 0.004治療前57.92±6.89 56.97±6.76 0.645 0.520治療后24.51±5.22*28.76±5.67*3.616 0.001治療前83.29±9.17 82.22±9.05 0.545 0.587治療后55.82±7.15*60.29±7.74*2.782 0.007

表4 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較[例（%），n=43]

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=43]

3 討論

乳腺癌根治術(shù)是治療乳腺癌最直接、有效的手段，術(shù)后為避免或預(yù)防乳腺癌腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的放射治療（簡稱放療）、化療[9]。目前，乳腺癌一線化療方案包括蒽環(huán)類、紫杉醇類化療藥物，多西他賽屬強效紫杉醇類抗癌藥物，可干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)，通過與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白形成穩(wěn)定的微管，并抑制微管解聚，導(dǎo)致維管束喪失正常功能，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂[10]。本研究中對照組近期緩解率為69.77%，表明多西他賽對乳腺癌的治療有一定療效。但長期應(yīng)用多西他賽存在耐藥性和療效提升潛力不足等問題，對腫瘤病灶進(jìn)展的控制力度不足。

塞替派是烷化劑中乙烯亞胺類抗腫瘤藥物的代表，對多種實體瘤的抑制效果較好[11]。塞替派進(jìn)入體內(nèi)后可轉(zhuǎn)化為乙烯亞胺離子，并解聚得開環(huán)乙烯亞胺基團(tuán)與腫瘤細(xì)胞的DNA 堿基中的鳥嘌呤堿基對結(jié)合，從而產(chǎn)生烷化作用，改變腫瘤細(xì)胞DNA 結(jié)構(gòu)與功能，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分裂。另外，塞替派對細(xì)胞的RNA、蛋白質(zhì)等也有抑制作用；在功能分類中屬非細(xì)胞周期性藥物，對腫瘤細(xì)胞增殖各周期均有殺滅抑制作用[12]。本研究中，觀察組近期療效、臨床緩解率均得到明顯提升，表明兩藥聯(lián)用能提升乳腺癌的化療效果。HIF-1 與腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移、血管生成等過程密切相關(guān)，在體內(nèi)呈高表達(dá)時能特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和增加血管通透性，加快腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[13]。VEGF 具有高度特異性，其在體內(nèi)可發(fā)揮增加血管通透性、增加細(xì)胞外基質(zhì)變性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。VEGF 水平升高時可在機(jī)體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤血管新生，促進(jìn)腫瘤血管的形成，引起復(fù)發(fā)，其水平降低預(yù)示著腫瘤細(xì)胞的增生活躍程度降低[14]。ET 是存在于血管內(nèi)皮組織上的調(diào)節(jié)血管功能的重要因子，高表達(dá)時能直接促進(jìn)新生血管生成，加速腫瘤細(xì)胞增殖、分化和遷移等[15]。本研究中觀察組HIF-1，VEGF，ET 水平均明顯低于對照組，表明加用塞替派能抑制腫瘤細(xì)胞快速增殖，在乳腺癌治療期間監(jiān)測HIF-1，VEGF，ET水平可評估療效。兩藥聯(lián)用會增加不良反應(yīng)，但差異不明顯，不良反應(yīng)可耐受。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合塞替派治療乳腺癌，可提高患者的疾病緩解率和遠(yuǎn)期生存率，降低復(fù)發(fā)率和死亡率，同時降低患者的血清惡性腫瘤相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)水平。