乳腺腫瘤心臟病學(xué)的研究現(xiàn)狀與爭議

，殷詠梅,2

1.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210029；

2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210029

從2005年到2015年，癌癥的發(fā)病率增加了33%。2015年全世界共有17500000例癌癥患者，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡主要的原因［1］。隨著疾病譜的轉(zhuǎn)變，癌癥的發(fā)病率將繼續(xù)上升。Abdel-Qadir等［2］的一項隨訪至2013年12月的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，特別是在年長的早期乳腺癌患者和合并心血管系統(tǒng)疾病的早期乳腺癌患者中，心血管系統(tǒng)疾病超過乳腺癌本身，成為導(dǎo)致其死亡的主要原因。在這種形勢下，旨在通過腫瘤科與心臟科臨床與科研的跨學(xué)科合作，改善患者預(yù)后的腫瘤心臟病學(xué)（cardio-oncology/onco-cardiology）應(yīng)運而生。

1 乳腺腫瘤心臟病學(xué)的研究現(xiàn)狀

Minotti［3］指出腫瘤心臟病學(xué)是一門研究抗腫瘤藥物引起的心血管毒性及其機制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)防的學(xué)科。乳腺癌治療手段多樣，其心臟毒性也不容忽視（表1）。

1.1 化療相關(guān)心臟毒性

化療相關(guān)的心力衰竭大致分為兩種不同的臨床類型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型以蒽環(huán)類藥物為代表，主要對心肌細胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致自由基產(chǎn)生和細胞凋亡，這通常是不可逆的，活檢常發(fā)現(xiàn)顯著的超微結(jié)構(gòu)的改變。Ⅱ型以曲妥珠單抗為代表，通常導(dǎo)致可逆的心功能障礙［4］，而非結(jié)構(gòu)性改變［5］。而這兩種藥物的組合在同一個乳腺癌患者的治療方案中十分常見，因此這兩種藥物導(dǎo)致的心功能障礙也可以出現(xiàn)在同一位患者身上。Thavendiranathan等［6］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，2007—2012年的早期乳腺癌患者使用基于曲妥珠單抗的輔助化療，心臟毒性風(fēng)險升高。與一般人群相比，主要心血管事件的累積發(fā)病率更高。接受蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗序貫治療的患者風(fēng)險最高。

表1 乳腺癌治療方式及相應(yīng)的心臟毒性Tab.1 Breast cancer treatment and its corresponding cardiotoxicity

BCIRG-006研究［7］發(fā)現(xiàn)，AC-TH（多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗）和TCbH（多西他賽與卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗）方案的有效性無顯著差別，但無蒽環(huán)類藥物的TCbH方案可明顯降低有癥狀的心力衰竭的發(fā)生率，且左心室射血分數(shù)下降超過10%的發(fā)生率是前者的一半。BCIRG 001［8］、GEICAM/2003-02［9］等研究也證實了蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。

1.2 靶向治療相關(guān)心臟毒性

除了曲妥珠單抗，乳腺癌的靶向治療藥物還有拉帕替尼、帕托珠單抗等。對比拉帕替尼聯(lián)用卡培他濱與卡培他濱單藥治療曲妥珠單抗進展后的乳腺癌患者的研究［10］中，未發(fā)現(xiàn)有癥狀的左心室收縮功能下降，且無因此停藥的情況，兩組左心室收縮功能無顯著差別。其他研究［11-12］也同樣證實了拉帕替尼較低的心臟毒性。

NeoSphere［13］、CLEOPATRA［14］、TRYPHAENA研究［15］發(fā)現(xiàn)，在化療聯(lián)合曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上加用帕托珠單抗，心臟毒性無顯著增加，左心室收縮功能障礙和充血性心力衰竭發(fā)生率低，且大多為無癥狀、可逆、無任何后遺癥。

1.3 抗體偶聯(lián)藥物治療相關(guān)心臟毒性

新型的抗體偶聯(lián)藥物曲妥珠單抗-美坦新衍生物DM-1的偶聯(lián)物（Ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）因其曲妥珠單抗的成分，其心臟相關(guān)毒性也一直為眾人所重視。對比T-DM1與卡陪他濱聯(lián)合拉帕替尼用于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性治療進展的晚期乳腺癌患者的EMILIA研究［16］發(fā)現(xiàn)，T-DM1組和對照組嚴重心衰的發(fā)生率均小于1%。TH3RESA研究［17］顯示，T-DM1組與用醫(yī)師選擇其他治療方式的對照組相比，兩組左心室射血分數(shù)低于50%且幅度大于15%的發(fā)生率相同（2%），且左心室射血分數(shù)均沒有低于40%的情況，與Krop等［18］的結(jié)論相同。

DS-8201a是由抗HER2的人源抗體和I型拓撲異構(gòu)酶抑制劑組成的新型抗體偶聯(lián)藥物，目前其Ⅰ期臨床試驗僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者出現(xiàn)輕度的QT間期延長，且無患者出現(xiàn)心臟射血分數(shù)下降［19］。

1.4 內(nèi)分泌治療相關(guān)心臟毒性

既往NATO［20］、TEXT&SOFT聯(lián)合分析［21］、ATAC［22］等多項研究證實了他莫昔芬及芳香化酶抑制劑降低激素受體陽性乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的有效性。Khosrow-Khavar等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶抑制劑可增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，而他莫昔芬對心臟有保護作用。更進一步的研究［24］發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬可增加靜脈血栓風(fēng)險，而芳香化酶抑制劑增加了患者心肌梗死和心絞痛的發(fā)生風(fēng)險［25］。

1.5 細胞周期依賴性激酶4/6抑制劑相關(guān)心臟毒性

與單藥內(nèi)分泌治療相比，聯(lián)合CDK4/6抑制劑（細胞周期依賴性激酶4/6抑制劑）極大改善了激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的預(yù)后。MONALEESA-7研究［26］發(fā)現(xiàn)，瑞博西尼（ribociclib）治療組患者心電圖的QT間期延長，且與聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑的患者相比，ribociclib聯(lián)合他莫昔芬的患者QT間期延長的發(fā)生率更高，但無相應(yīng)的臨床癥狀或心律失常。在其他兩種CDK4/6抑制劑palbociclib和abemaciclib中尚未發(fā)現(xiàn)類似的心臟毒性［27］。

1.6 免疫治療相關(guān)心臟毒性

近年來，免疫治療逐漸受到人們的重視，成為繼手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療之后的第五大治療方式。一項主要包括黑色素瘤、肺癌等瘤種的Meta分析發(fā)現(xiàn)，在所有免疫檢查點抑制劑引起的不良反應(yīng)中，心肌炎的致死率最高，并有升高的趨勢［28］。雖然乳腺癌的免疫治療才開始起步，但相關(guān)的臨床研究層出不窮［29］，其安全性資料相繼為我們所知，大型臨床研究，如探尋阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌療效的IMpassion130研究［30］和探究程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑治療晚期三陰性乳腺癌安全性及有效性的KEYNOTE-012研究［31］中未報道致命性的心血管系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)。但鑒于免疫治療在其他瘤種中的心臟毒性，乳腺癌患者心臟損傷相關(guān)的監(jiān)測也不容忽視。

1.7 放療相關(guān)心臟毒性

放療一方面大大延長了乳腺癌患者的生存時間，另一方面放射相關(guān)心血管疾病不容忽視。2005年一項Meta分析［32］發(fā)現(xiàn)，接受放療的乳腺癌患者與未放療的患者相比，其增加的死亡率主要源自心臟病和肺癌。隨著設(shè)備的更新和技術(shù)的發(fā)展，Darby等［33］2013年的一項研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者放療可增加其缺血性心臟病的發(fā)生率，而先前有心臟危險因素的女性，放療風(fēng)險更大。

2 乳腺腫瘤心臟病學(xué)的爭議

以往的研究多僅局限于乳腺癌患者的隊列且多關(guān)注的是心血管疾病的發(fā)生率，而和一般人群心血管疾病病死率的比較知之甚少。而且盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，心血管系統(tǒng)疾病依舊是世界上導(dǎo)致人類死亡的首要原因［34］。前文所述的Thavendiranathan等［6］研究發(fā)現(xiàn)，心血管死亡事件發(fā)生的差異與使用不同的化療方案（使用有蒽環(huán)類藥物無曲妥珠單抗的方案，或使用有曲妥珠單抗無蒽環(huán)類藥物的方案，或兩者序貫方案，或其他化療方案）沒有顯著相關(guān)性。

Weberpals等［35］的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，與一般人群相比，接受放療和化療的乳腺癌患者的心臟特異性死亡率并沒有增加。此外，HER2陽性與HER2陰性的乳腺癌患者相比，其心臟特異性死亡率也并沒有增加［35-36］。Boekel等［37］的研究發(fā)現(xiàn)，除了心臟瓣膜病的死亡率稍高，與一般人群相比，乳腺癌患者心血管疾病死亡率更低。Goldvaser等［38］的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者在完成5年芳香化酶抑制劑輔助治療后，繼續(xù)延長其使用時間與停止內(nèi)分泌治療或使用安慰劑組相比，心血管事件的發(fā)生率有所增加，但心血管事件相關(guān)死亡率無顯著增長。NSABP-9831研究的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，在蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物輔助化療的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗，不會導(dǎo)致心功能惡化［39］。

年齡的增長是心血管疾病發(fā)病率和死亡率增加的一個重要驅(qū)動因素，且腫瘤科醫(yī)師在進行有心臟毒性藥物的化療前，通常常規(guī)進行篩選，排除具有高心血管風(fēng)險的患者。因此，乳腺癌患者因化療導(dǎo)致的心血管事件的風(fēng)險雖然可能增高，但經(jīng)過篩選之后的患者相應(yīng)的心血管疾病病死率卻并不一定高。

3 結(jié)語與展望

腫瘤心臟病學(xué)的目的是通過多學(xué)科合作預(yù)防和控制心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展，使得抗腫瘤治療發(fā)揮應(yīng)有的療效，從而改善患者的預(yù)后。

通過改變生活方式、預(yù)防使用藥物可以幫助我們將腫瘤治療相關(guān)心血管疾病的發(fā)生率降到最低。2017年的研究［40］預(yù)測乳腺癌放療相關(guān)心臟病死亡率，吸煙者約為1.0%，非吸煙者為0.3%。Lee等［41］的一項研究發(fā)現(xiàn)，對6個月之內(nèi)剛結(jié)束早期乳腺癌治療的超重患者進行16周運動干預(yù)，預(yù)測其10年發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險比對照組降低。

近年來有研究探索在乳腺癌治療中，使用如β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）之類的藥物預(yù)防化療相關(guān)心血管系統(tǒng)疾病的效果。PRADA研究［42］發(fā)現(xiàn)，在輔助治療包含蒽環(huán)類藥物的患者中，同時使用坎地沙坦可以預(yù)防左心室射血功能的早期下降。MANTICORE等研究［43-44］發(fā)現(xiàn)，ACEI和ARB對藥物左心室射血分數(shù)下降有保護作用。ICOSONE研究［45］更進一步地探索了在蒽環(huán)類藥物化療開始前即服用依那普利與化療等肌鈣蛋白升高后再用依那普利相比，其預(yù)防心臟毒性的效果沒有明顯差別。將來的研究當給予患者更密切的檢測和護理，以便于及時識別心衰高危患者，并制定腫瘤心臟病學(xué)科的治療策略。

隨著影像學(xué)的發(fā)展，新的診斷手段相繼出現(xiàn)，從而幫助我們更早地發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤治療相關(guān)心血管系統(tǒng)疾病?；诔曅膭訄D的應(yīng)變成像（strain imaging）可以發(fā)現(xiàn)在左心室射血分數(shù)發(fā)生顯著改變之前，心肌發(fā)生的形變［46-48］。心臟磁共振成像可提供更準確的左心室射血分數(shù)，以確定是否需要終止化療。新的磁共振成像技術(shù)（如T1 mapping［49］）和正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）可以幫助我們更好地理解心功能不全及血清標志物升高相關(guān)的心肌結(jié)構(gòu)、病理和代謝變化，評估腫瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥。負荷超聲心動圖、負荷心臟磁共振成像、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和PET都是評估患者缺血情況的很好的手段［50］。血清標志物的升高，如肌鈣蛋白Ⅰ和髓過氧化物酶的早期升高對多柔比星和曲妥珠單抗的心臟毒性可能有提示意義［51］，而肌鈣蛋白T和腦鈉肽前體可能無法早期預(yù)測靶向藥物的心臟毒性［52］。希望在不久的將來，影像學(xué)和放療技術(shù)的發(fā)展除了提高腫瘤治療相關(guān)心血管系統(tǒng)疾病的診斷率，也可以進一步降低放射相關(guān)心臟病的發(fā)生風(fēng)險。

最近，PERSEPHONE研究［53］發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗輔助治療6個月的效果不劣于傳統(tǒng)12個月，且心臟毒性及嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。此項研究結(jié)果預(yù)示著縮短輔助曲妥珠單抗療程的可能性，也將引發(fā)人們關(guān)于化療療程更多的思考與爭議。

目前的研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物沒有顯著增加乳腺癌患者心血管疾病的死亡率，然而時至今日，隨著新藥、新治療的出現(xiàn)，乳腺癌患者的生存時間逐漸延長，減少心血管疾病的發(fā)生、延緩心衰的進展，從而保證抗腫瘤治療的療程和效果、提高患者的生活質(zhì)量是我們更應(yīng)該追求的目標。

腫瘤心臟病學(xué)作為新興領(lǐng)域，逐漸受到人們重視的同時，其相應(yīng)的臨床研究也層出不窮，然而我們應(yīng)當仔細比較不同研究的研究類型、研究對象、治療方式、心臟毒性的定義，謹慎對待其研究結(jié)論，也期待未來有證據(jù)級別更高的臨床研究得以指導(dǎo)臨床。