頭頸部彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床特征及預(yù)后模型分析研究

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液內(nèi)科，上海 200011

頭頸部彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（head and neck diffuse large B-cell lymphoma，HN-DLBCL）是起源于頭頸部淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織的侵襲性惡性淋巴瘤［1］。局限性低危HN-DLBCL患者采用含有利妥昔單抗免疫化療方案可以取得良好療效，但仍有部分患者在緩解后短期內(nèi)復(fù)發(fā)或?qū)?biāo)準(zhǔn)免疫化療治療應(yīng)答欠佳而成為復(fù)發(fā)/難治性病例［2］。近年來臨床研究［3-5］顯示，早期發(fā)現(xiàn)這些可能成為復(fù)發(fā)/難治性病例的高危HN-DLBCL患者給予新型靶向藥物、造血干細(xì)胞移植以及嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞輸注等細(xì)胞免疫療法，這些高?；颊叩木徑饴屎蜔o病生存率可以顯著提高。因此，尋找HN-DLBCL患者預(yù)后影響因素并建立有效甄別高危患者的預(yù)后模型有其必要性和重要臨床意義。已有研究［6-8］顯示，在免疫化療時(shí)代，改良國(guó)際預(yù)后指數(shù)（International Prognosis Index，IPI），包括美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)-IPI（National Comprehensive Cancer Network-IPI，NCCN-IPI）和西班牙淋巴瘤/自體骨髓移植工作組-IPI（GELTAMO-IPI），與傳統(tǒng)IPI比較，其區(qū)分高危DLBCL患者具有一定優(yōu)勢(shì)，但有關(guān)改良IPI在HN-DLBCL患者應(yīng)用的系統(tǒng)比較研究仍鮮有報(bào)道。鑒于此，本研究回顧性分析134例HNDLBCL患者的臨床特點(diǎn)與其預(yù)后相關(guān)性，并比較IPI、NCCN-IPI和GELTAMO-IPI的分層能力。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2010年1月—2018年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的134例HN-DLBCL患者，其中男性91例，女性43例，中位年齡64歲（19～93歲），納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查符合2008年世界衛(wèi)生組織（World Health Organisation，WHO）造血和淋巴組織腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；② 原發(fā)為頭頸部淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織或累及并以該解剖部位病變?yōu)槭装l(fā)臨床表現(xiàn)；③臨床和隨訪資料完整；④ 接受免疫化療和（或）局部放射治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有造血和淋巴組織腫瘤；② 妊娠或哺乳期患者；③來院就診后短期失訪患者。

1.2 臨床資料采集

采集患者臨床資料主要包括：患者年齡、性別、B癥狀（發(fā)熱、盜汗、乏力）、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分、合并癥、病理學(xué)標(biāo)本免疫組織化學(xué)分型（參照Hans分型標(biāo)準(zhǔn)）、淋巴瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)和Bcl-2表達(dá)、臨床分期、結(jié)外受累情況、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）和β2微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG）水平、乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）表達(dá)情況以及治療方式。

1.3 治療方法

134例HN-DLBCL患者中單純化療109例，25例患者化療后序貫累及野放療（19例接受了適形調(diào)強(qiáng)放射治療，6例接受普通放射治療，放療劑量30.0～50.0 Gy）。化療方案主要為R-CH（D）OP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+表多柔比星/脂質(zhì)體多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）或CH（D）OP。

1.4 預(yù)后分層

按照淋巴瘤IPI、NCCN-IPI和GELTAMO-IPI的計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有HN-DLBCL患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，共分為低危、低-中危、中-高危和高危組，其中IPI和NCCN-IPI評(píng)估因子包括年齡、Ann-Arbor臨床分期、ECOG評(píng)分、LDH水平和結(jié)外累及情況，而GELTAMO-IPI用β2-MG水平替代結(jié)外累及情況作為預(yù)后評(píng)估因子［6-8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示；無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從確診到疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或隨訪結(jié)束，總生存期（overall survival，OS）定義為從確診到患者因任何原因死亡或隨訪結(jié)束，應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算OS和PFS并繪制生存曲線，并以log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存率組間比較和單因素分析，多因素分析采用COX回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床和病理特征

134例HN-DLBCL患者的中位年齡為64歲（19～93歲），其中82例患者年齡超過60歲；在性別比例方面，男性占優(yōu)勢(shì)，男女比例為2.27∶1.00；患者最常見起病部位為韋氏環(huán)（包括扁桃體、口咽、鼻咽和舌根）38例（41.3%），其次為鼻竇鼻腔18例（19.6%）、腮腺16例（17.4%）和上下頜骨15例（16.3%）；47例（35.1%）患者在發(fā)病同時(shí)伴有B癥狀；骨髓活檢證實(shí)26例（19.4%）患者存在骨髓受侵；根據(jù)Ann Arbor分期，Ⅲ～Ⅳ期患者77例（57.5%）；ECOG評(píng)分≥2分患者29例（21.6%）；65例（48.5%）患者伴有心腦血管疾??；血清LDH和β2-MG水平升高患者分別為66例（49.3%）和91例（67.9%），另有31例（23.1%）患者HBsAg陽(yáng)性（表1）。HN-DLBCL患者中非生發(fā)中心B細(xì)胞（non-germinal center B-cell，non-GCB）來源71例（53.0%），生發(fā)中心B細(xì)胞（germinal center B-cell，GCB）來源48例（35.8%），另有15例患者由于缺乏完整的免疫組織化學(xué)結(jié)果未能進(jìn)一步分型，Ki-67增殖指數(shù)高表達(dá)（＞60%）88例（65.7%），Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)98例（73.1%）（表1）。

2.2 生存率分析

截至2018年12月，全組134例患者中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月（2～105個(gè)月），全組3年OS和PFS率分別為66.1%和54.7%（圖1）。Ann-ArborⅢ～Ⅳ期患者3年OS和PFS明顯低于Ⅰ～Ⅱ期患者（OS：52.7%vs85.9%，P=0.004；PFS：42.2% vs 72.3%，P=0.027）；GCB型HN-DLBCL患者OS明顯高于non-GCB型患者，但二者PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OS：80.5%vs55.5%，P=0.019；PFS：65.3%vs48.6%，P=0.262）；血清LDH水平升高患者3年OS和PFS明顯低于LDH水平正常患者（OS：49.7%vs81.7%，P＜0.01；PFS：36.0%vs69.6%，P=0.008）；血β2-MG水平升高患者OS也明顯低于β2-MG水平正?；颊?，但PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OS：59.5%vs80.5%，P=0.037；PFS：48.2%vs67.8%，P=0.247，表1）。單因素分析顯示，Ann Arbor臨床分期、non-GCB亞型、血清LDH和β2-MG水平是OS的預(yù)后相關(guān)因素，而Ann Arbor臨床分期、血清LDH和腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)是PFS的預(yù)后相關(guān)因素（表1）。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox分析顯示，LDH水平為OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.03，表2）。

表1 HN-DLBCL患者臨床病理特征和預(yù)后影響因素的單因素分析Tab.1 Clinicopathologic features and univariate analysis of prognostic factors in patients with HN-DLBCL

圖1 HN-DLBCL全組患者總生存曲線Fig.1 Survival curves of HN-DLBCL patients in the whole series

表2 HN-DLBCL患者預(yù)后影響因素的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of prognostic factors in patients with HN-DLBCL

2.3 3種預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)中不同危險(xiǎn)程度患者生存率比較

采用IPI預(yù)后評(píng)分，低危、低-中危、中-高危和高?；颊弑壤謩e為30.6%、27.6%、23.1%和18.7%，其3年OS分別為82.3%、72.7%、48.7%和44.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OS：χ2=13.466，P=0.004）；3年P(guān)FS分別為71.5%、59.4%、32.8%和44.3%，低-中危組和中-高危組患者有明顯差異（χ2=15.452，P=0.038）；使用NCCNIPI評(píng)分時(shí)，低危、低-中危、中-高危和高?；颊弑壤謩e為12.7%、48.5%、26.9%和11.9%，其3年OS分別為93.8%、76.8%、46.5%和36.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.454，P＜0.01）；3年P(guān)FS分別為82.4%、58.1%、46.8%和20.7%，中-高危組和高危組患者有明顯差異（χ2=14.237，P=0.046）；根據(jù)GELTAMO-IPI評(píng)分，低危、低-中危、中-高危和高?；颊弑壤謩e為6.7%、64.9%、16.4%和11.9%，其3年OS分別為87.5%、72.3%、58.3%和32.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.987，P=0.003）；3年P(guān)FS分別為66.7%、58.7%、53.8%和16.3%，中-高危組和高危組患者有明顯差異（χ2=19.731，P=0.027，圖2、表3）。

圖2 IPI、NCCN-IPI和GELTAMO-IPI不同危險(xiǎn)分組患者生存曲線Fig.2 Survival curves of HN-DLBCL patients with different risk groups by using IPI,NCCN-IPI and GELTAMO-IPI scores

表3 IPI、NCCN-IPI和GELTAMO-IPI不同危險(xiǎn)分組患者PFS和OS比較Tab.3 Comparison of PFS and OS in HN-DLBCL patients with different risk groups by using IPI,NCCN-IPI and GELTAMO-IPI scores

NCCN-IPI和GELTAMO-IPI評(píng)分系統(tǒng)高危患者的3年OS和PFS（OS：36.8%和32.8%；PFS：20.7%和16.3%）明顯低于IPI評(píng)分的高?；颊撸∣S：44.7%；PFS：44.3%），由此可見，NCCN-IPI及GELTAMO-IPI更能分辨高?；颊?。

3 討 論

頭頸部是淋巴瘤第二常見好發(fā)部位，頭頸部淋巴瘤約占該解剖部位所有惡性腫瘤的5%，其中HN-DLBCL是最常見的侵襲性惡性B細(xì)胞淋巴瘤［10］。已有研究顯示，HN-DLBCL生物學(xué)行為、臨床特征、病理學(xué)特點(diǎn)以及診斷和治療模式與其他部位DLBCL存在差異［11］，而且HNDLBCL患者生存預(yù)后具有異質(zhì)性。因此，系統(tǒng)分析HN-DLBCL患者臨床和病理學(xué)特點(diǎn)，篩查影響HN-DLBCL患者預(yù)后關(guān)鍵因素，建立基于預(yù)后分層的精準(zhǔn)治療是改善HN-DLBCL患者（尤其是高危患者）臨床療效和預(yù)后的有效途徑。

一項(xiàng)回顧性研究［12］結(jié)果顯示，HN-DLBCL好發(fā)于非生育年齡，男性患者比例較高，最常見起病部位為口咽部，其次為頸部淋巴結(jié)。本研究共納入了134例接受治療的新診斷HN-DLBCL患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者中位年齡大于60歲，男性患者占優(yōu)勢(shì)，包括口咽部的韋氏環(huán)是最常見起病部位，這些結(jié)果與國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)相一致，但本研究未單獨(dú)統(tǒng)計(jì)頸部淋巴結(jié)起病患者，而且鼻竇、鼻腔和腮腺起病HN-DLBCL患者比例低于國(guó)外研究報(bào)道，這可能與統(tǒng)計(jì)人群偏移和統(tǒng)計(jì)方法差異有關(guān)。基于腫瘤細(xì)胞免疫組織化學(xué)CD10、Bcl-6 和MUM-1表達(dá)情況，Han’s分類法將DLBCL分為GCB和non-GCB型，其中來源于生發(fā)中心的GCB型有更好的治療反應(yīng)和預(yù)后［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，GCB型患者OS明顯高于non-GCB型患者，但二者PFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與免疫組織化學(xué)評(píng)估方法和閾值設(shè)定差異有關(guān)。另一方面，近期研究顯示，腫瘤細(xì)胞Bcl-2高表達(dá)或發(fā)生基因重排的DLBCL患者預(yù)后較差［14］，但本研究結(jié)果顯示，Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)HN-DLBCL患者生存率與陰性表達(dá)者相近，提示基于單個(gè)基因重排或異常表達(dá)的預(yù)后評(píng)估可能存在局限性。

在免疫化療時(shí)代，含有利妥昔單抗的R-CHOP或R-CHOP樣方案治療HN-DLBCL顯示出良好療效和安全性，但放療作用一直有爭(zhēng)議，已有臨床研究顯示，早期HN-DLBCL患者接受免疫化療后序貫放療與單純化療比較具有顯著生存優(yōu)勢(shì)，而且對(duì)于化療后未達(dá)完全緩解者，放療可以顯著改善其PFS和OS［15］。但本研究發(fā)現(xiàn)，化療后放療鞏固治療HN-DLBCL患者，其3年P(guān)FS和OS達(dá)到37.0%和53.2%，較單純化療者生存率偏低，可能本研究隊(duì)列入組較多Ⅲ～Ⅳ期患者有關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果還顯示，Ann Arbor臨床分期、病理分型、血清LDH、β2-MG和腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)是HN-DLBCL患者OS和PFS的預(yù)后相關(guān)因素，進(jìn)一步多因素分析顯示，血清LDH升高是HN-DLBCL患者3年OS的預(yù)后不良因素，提示血清LDH水平可能代表淋巴瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲潛力。

盡管IPI仍然廣泛應(yīng)用于DLBCL患者預(yù)后分層，但在免疫化療時(shí)代IPI區(qū)分高?；颊咝苡邢蕖１狙芯肯到y(tǒng)比較IPI、NCCN-IPI和GELTAMO-IPI分層不同危險(xiǎn)程度患者3年OS和PFS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NCCN-IPI和GELTAMO-IPI評(píng)分系統(tǒng)高危HN-DLBCL患者生存率明顯低于IPI評(píng)分高危患者，提示改良IPI能夠更有效地甄別高?；颊?，具備更好分層能力。

綜上所述，在免疫化療時(shí)代，血清LDH水平是HN-DLBCL患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而改良國(guó)際預(yù)后模型NCCN-IPI和GELTAMO-IPI較傳統(tǒng)IPI評(píng)分更能分辨高?；颊摺５狙芯肯祮沃行幕仡櫺匝芯?，病例選擇存在偏倚（臨床分期Ⅲ～Ⅳ患者比例偏高），納入分析評(píng)估指標(biāo)均為臨床常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，缺乏患者腫瘤標(biāo)本分子分型等新型預(yù)后分層指標(biāo)，也未明確患者是否為雙重或三重打擊淋巴瘤，因此，本研究結(jié)果具有一定局限性。今后要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并對(duì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)一步檢測(cè)以便獲取更多預(yù)后分層信息。