MSCT征象聯(lián)合紋理分析在預測胸腺上皮性腫瘤WHO簡化病理分型中的價值

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

胸腺上皮性腫瘤（thymic epithelial tumor，TET）起源于胸腺上皮細胞，是前上縱隔最常見的原發(fā)腫瘤，約占前縱隔腫瘤的50%［1］。TET的生物學及形態(tài)學表現(xiàn)多樣、爭議較大，現(xiàn)被臨床廣泛認可應用的是最新修訂的2015年版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）組織學分型［2］。該分型根據(jù)上皮細胞的形態(tài)及其與淋巴細胞的比例，將TET分為A、AB、B1、B2、B3 （胸腺瘤）及C（胸腺癌）6個亞型，各亞型腫瘤的侵襲性及惡性程度依次增加，是公認的判斷TET預后的獨立危險因素［3］。為方便臨床應用，多數(shù)研究者根據(jù)該WHO分型及預后，將TET簡化為低危組（A、AB、B1型）和高危組（B2、B3、C型）［4］。術(shù)前對WHO組織學分型以及惡性程度進行評估對于TET患者的臨床治療具有重要價值。

多層螺旋計算機斷層掃描（multi-slice spiral computed tomography，MSCT）作為TET術(shù)前診斷及術(shù)后隨訪最常用的影像學方法，能清晰地顯示腫瘤的大小、位置、形態(tài)、強化方式、與相鄰結(jié)構(gòu)關(guān)系及有無遠處轉(zhuǎn)移等征象，為臨床提供重要信息，但在進一步鑒別其組織學亞型中價值有限［5］。CT紋理分析（CT texture analysis，CTTA）作為近年來興起的圖像后處理技術(shù)，通過定量提取圖像像素分布規(guī)律及特征，能夠全面、客觀地反映腫瘤潛在的生物學特性［6-7］。已有研究［8-9］表明，基于CT以及正電子發(fā)射CT（positron emission tomography/CT，PET/CT）圖像的紋理分析能夠有效地鑒別不同病理組織分型的TET。本研究旨在探討MSCT征象聯(lián)合紋理分析在預測TET WHO簡化病理分型中的價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧并分析2011年1月—2018年6月復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的符合以下標準的患者的臨床及影像學資料。納入標準：①經(jīng)手術(shù)后病理學檢查證實為TET；② 免疫組織化學病理分型結(jié)果明確；③術(shù)前1個月內(nèi)行胸部增強CT檢查增強。排除標準：①術(shù)前接受過化療、放療等任何方式的治療；② 圖像質(zhì)量不佳影響病灶分割。共120例患者納入研究：男性66例，女性54例，年齡24～77歲，平均（54.14±11.04）歲。低危組61例，高危組59例。

1.2 設(shè)備和方法

采用德國Siemens公司Somatom Sensation 32或64層螺旋CT進行動態(tài)增強掃描，管電壓120 kVp，管電流250～300 mA，層厚、層距為1.0 mm。患者取平臥位，檢查前指導患者訓練呼吸，吸氣末開始掃描，掃描范圍為胸廓入口至雙側(cè)后肋膈角水平。增強掃描采用對比劑碘海醇（300 mg I/mL），劑量1.5～2.0 mL/kg，注射速率2～3 mL/s。注射對比劑后25～40 s進行單期掃描。

1.3 CT征象評估

由2名分別具有3年和20年工作經(jīng)驗的放射診斷科醫(yī)師共同閱片，觀察者僅被告知腫瘤病理學類型為TET，不告知具體病理學分型，在CT增強圖像（縱隔窗）上評估并記錄腫塊的大小（選取腫塊最大橫截面測定最長徑及與其垂直的最短徑）、位置（單側(cè)或跨中線）、形態(tài)（規(guī)則或不規(guī)則）、邊緣（光滑或毛糙）、密度（有無鈣化、囊變壞死）、強化程度（與同層面胸大肌相比）、縱隔脂肪線（清晰、模糊或消失）、心包或胸腔積液（無或有）及轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)或其他臟器，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移標準為短徑大于10 mm）等信息，意見不一致時通過討論達成一致。

1.4 CT紋理特征提取

將CT圖像以DICOM格式導入LIFEx軟件（LIFEx 4.00）進行紋理分析。由上述2名醫(yī)師選取腫瘤最大層面沿病灶輪廓勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），意見不同時通過討論取得一致（圖1）。ROI的選取盡量包括全部腫瘤，同時避開血管、鈣化及氣體。軟件自動計算得到14種參數(shù)，包括8種反映灰度值分布的直方圖特征：最小值、平均值、標準差、最大值、偏度、峰度、熵和能量；6種反映圖像異質(zhì)性的灰度共生矩陣特征：同質(zhì)性、能量、反差、自相關(guān)、熵和異質(zhì)性［10］。

1.5 TET組織學分型

由2名有經(jīng)驗的病理學醫(yī)師根據(jù)2015年WHO TET組織學分型方案，對術(shù)后病理學標本進行分型：

圖1 55歲男性患者的腫塊ROI提取示意圖Fig.1 Chest enhanced CT images of a 55-year-old man with type B2 thymic epithelial tumor

①A型胸腺瘤包括非典型變異型：由腫瘤性胸腺上皮性細胞群組成，缺乏或少見不成熟性淋巴細胞。② AB型胸腺瘤（混合型）：A型胸腺瘤不含或含有很少量的TDT陽性T淋巴細胞，如果＞10%的范圍出現(xiàn)中等量TDT陽性T淋巴細胞區(qū)域，或含有任意范圍的大量TDT陽性T淋巴細胞區(qū)域。③B1型胸腺瘤：高密度的未成熟T 淋巴細胞及散在分布的腫瘤性上皮細胞，在低倍鏡下甚至不易發(fā)現(xiàn)。④ B2型胸腺瘤：腫瘤性上皮細胞量多，散在分布于豐富的未成熟淋巴細胞中，血管周間隙常見。⑤ B3型胸腺瘤：由輕、中度異型的上皮細胞組成，混有少量非腫瘤性未成熟T淋巴細胞。⑥ C型胸腺瘤（胸腺癌）：由于典型的分化、異型性大和器官樣結(jié)構(gòu)的缺失，使其完全不同于胸腺瘤而被單獨區(qū)分開來。

1.6 統(tǒng)計學處理

使用R3.4.3和SPSS 23.0進行統(tǒng)計學分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對記錄的計量資料進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示。采用獨立樣本t檢驗（正態(tài)分布）或Mann-WhitneyU檢驗（偏態(tài)分布）比較兩組間計量資料的差異。分類資料采用頻數(shù)及百分比表示，兩組間分類資料的差異采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用斯皮爾曼相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)絕對值（|r|）＞0.8表示高度相關(guān)。采用R軟件套索（least absolute shrinkage and selection operator，Lasso）回歸進行特征的降維、篩選，去除冗余的參數(shù)（|r|＞0.8），以減少數(shù)據(jù)過度擬合的影響［11］。通過篩選的特征與對應權(quán)重系數(shù)進行線性組合得到患者的預測模型。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和曲線下面積（area under curve，AUC）評價模型在預測低危組和高危組TET的效能。不同預測模型之間診斷效能的比較采用DeLong檢驗。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）評價評估者1和評估者2之間的一致性，ICC為0.81～1.00表示一致性好。

2 結(jié)果

2.1 臨床與病理學診斷結(jié)果

本研究120例TET患者中低危組61例（A型5例，AB型47例，B1型9例），高危組59例（B2型27例，B3型16例，C型16例）。TET可發(fā)生于任何年齡，本研究中平均發(fā)病年齡為54歲，低危組TET的平均發(fā)病年齡高于高危組；低危組TET中女性占多數(shù)，高危組中男性明顯多于女性。兩組的年齡差異與性別差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。就診時無明顯癥狀65例，以胸痛、胸悶、胸部不適、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀41例，臨床表現(xiàn)為重癥肌無力14例。低危組與高危組TET的首發(fā)臨床癥狀差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 觀察者間的一致性評價

評估者1和評估者2分別獨立完成120例TET患者CT圖像的ROI分割以及紋理特征的提取，結(jié)果得到數(shù)據(jù)1和數(shù)據(jù)2。對兩組數(shù)據(jù)進行一致性評價，結(jié)果顯示，14個參數(shù)的ICC均＞0.80（P＜0.001），表明一致性高。取兩組數(shù)據(jù)的均值構(gòu)成新的紋理數(shù)據(jù)，進行下一步的統(tǒng)計分析。

2.3 MSCT征象及紋理特征的相關(guān)性分析

對120例TET患者的11種CT征象及14種紋理參數(shù)進行相關(guān)性分析，顯示不同協(xié)變量之間存在多重復雜的互相關(guān)（圖2）。

表1 患者基本人口學特征及臨床信息Tab.1 Clinical and demographic characteristics of TET patients

圖2 CT征象與紋理特征相關(guān)性熱圖Fig.2 The cross-correlation matrix for covariates

2.4 基于MSCT征象及紋理特征的預測模型的建立

將CT征象納入Lasso模型進行篩選，得到4個重要的預測參數(shù)，并通過以下公式計算獲得每例患者的CT征象模型（圖3）：CT預測模型=-0.18-0.02×最短徑+0.62×邊緣+0.02×強化程度+0.81×縱隔脂肪線。

14種紋理參數(shù)經(jīng)過Lasso模型篩選后，得到相應的預測模型（圖4）：CT紋理模型=0.76-0.01×平均值。

圖3 使用Lasso模型篩選CT征象Fig.3 Features selection for CT model by Lasso regression

圖4 使用Lasso模型篩選CT紋理特征Fig.4 Features selection for TA model by Lasso regression

圖5 使用Lasso模型篩選CT征象以及紋理特征Fig.5 Features selection for combination models by Lasso regression

將11種CT征象及14種紋理參數(shù)同時納入Lasso模型，通過篩選的特征與對應加權(quán)系數(shù)的線性組合得到聯(lián)合預測模型（圖5）：聯(lián)合預測模型=2.37-0.01×最小徑+0.65×邊緣+0.72×縱隔脂肪線-0.04×平均值。

方差檢驗結(jié)果顯示上述篩選出的特征在低危組和高危組中的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

2.5 預測模型效能的評估及比較

本研究建立的3個預測模型均能較好地預測低危和高危TET（表3）。DeLong檢驗結(jié)果顯示，CT預測模型、紋理預測模型以及聯(lián)合預測模型的效能依次增高，聯(lián)合模型的預測效能和準確率最高（P＜0.05，圖6）。

表2 預測模型及其構(gòu)成特征的比較Tab.2 Pre-scores of prediction models and their compositions of TET patients

表3 預測模型在評估TET惡性程度的效能Tab.3 Performance of the models to predict the risk of TET

圖6 CT預測模型、紋理預測模型以及聯(lián)合預測模型的ROC比較Fig.6 ROC curve analysis of the prediction models

3 討 論

本研究分別探討了MSCT征象和基于CT圖像的紋理特征在TET惡性程度評估中的價值，并且建立了預測模型。結(jié)果顯示，紋理模型在預測TET惡性程度中的價值高于CT模型；將兩者相結(jié)合得到的聯(lián)合模型在評估TET惡性程度時的效能及準確率最高，對于臨床TET的治療及預后有重要的輔助價值。

MSCT是TET患者首選的影像學檢查方法，CT圖像可以直觀地反映腫塊的大小、部位、形態(tài)以及密度等信息。本研究結(jié)果顯示，當腫塊體積越小、邊緣越毛糙、強化越明顯、縱隔脂肪線越模糊甚至消失時，提示腫塊惡性程度高的可能性越大；以此為基礎(chǔ)建立的CT模型在預測TET惡性程度時的準確率為70.8%。

本研究中，低危組TET的最短徑大于高危組TET，且最短徑與惡性度呈負相關(guān)。目前對于病灶的大小與TET惡性程度的相關(guān)性缺乏共識，劉辰等［12］的研究結(jié)果同樣表明，低危組TET的短徑大于高危TET，但是兩組間差異無統(tǒng)計學意義。多數(shù)研究認為腫塊的邊緣，強化程度以及縱隔脂肪線與TET的惡性程度相關(guān)，即惡性程度高的TET多表現(xiàn)為邊緣粗糙，明顯強化，縱隔脂肪線模糊甚至消失［13-14］。

本研究中，低危組TET的平均值高于高危組TET，平均值反映了紋理規(guī)則程度，數(shù)值越大，說明紋理規(guī)律性越強、易于描述，這可能是因為低危組（A、AB、B1型）TET內(nèi)淋巴細胞數(shù)量多，分布較均勻，反映在紋理上就是腫瘤區(qū)域的紋理越規(guī)律；而高危組（B2、B3、C型）TET內(nèi)上皮細胞豐富，異質(zhì)性較高。腫瘤的異質(zhì)性是惡性腫瘤的公認特征，研究表明，惡性程度越高的腫瘤，內(nèi)部異質(zhì)性越高［15］。Yasaka等［8］研究結(jié)果同樣支持紋理特征中的平均值可用于預測TET惡性程度。

理論上，紋理特征比肉眼評估得到的影像學征象更能反映腫瘤的潛在生物學特性以及微觀異質(zhì)性程度。本研究建立的紋理預測模型對于TET惡性程度的預測效能優(yōu)于CT預測模型，這一結(jié)果與該理論相符。本研究中，CT征象與紋理特征結(jié)合得到的聯(lián)合預測模型在評估TET惡性程度中的效能及準確性最高（P＜0.05），與報道相符［16］。

本研究存在以下幾點不足：①本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，進行前瞻性、多中心的臨床研究以提高紋理分析在TET治療前惡性程度評估中的價值，是我們下一步的研究方向；② 本研究僅將TET分為低危和高危兩組進行探討，以后的研究將會對TET進行更詳細的分類。

MSCT檢查是TET首選的影像學檢查方法，紋理特征比肉眼評估得到的CT征象更能反映TET的潛在生物學特性以及微觀異質(zhì)性程度，CT征象與紋理特征相結(jié)合能夠更好地實現(xiàn)影像學特征與分子生物學特征的結(jié)合，在預測TET惡性程度中更有優(yōu)勢，可為臨床制訂治療方案及評估預后提供更全面及準確的依據(jù)。