1例甲狀腺孤立性纖維性腫瘤的臨床病理學(xué)特征分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

吳燕妮，趙 臣

1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，江蘇 徐州 221002；

2.徐州市腫瘤醫(yī)院頭頸外科，江蘇 徐州 221005

孤立性纖維性腫瘤（solitary fibrosis tumor，SFT）是一種少見的間葉組織來(lái)源的纖維母細(xì)胞性腫瘤，最常見于胸膜，其他部位如肺、乳腺、肝、腎等也可見，約6%起自頭頸部［1］，原發(fā)于甲狀腺的SFT非常罕見，自1933年Taccagni等［2］首次報(bào)道后，至投稿時(shí)僅檢索到共38例關(guān)于甲狀腺SFT的英文文獻(xiàn)報(bào)道?，F(xiàn)以徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的1例甲狀腺SFT患者為例，探討其臨床病理學(xué)特征、診斷和鑒別診斷、免疫組織化學(xué)特征及分子生物學(xué)研究進(jìn)展，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

患者男性，37歲，無(wú)意中發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫塊4 d，無(wú)疼痛，無(wú)聲音嘶啞，無(wú)呼吸及吞咽困難，既往體健。查體：頸軟，氣管居中，甲狀腺右葉可觸及約3 cm×2 cm腫塊，光滑、界清，隨吞咽上下活動(dòng)，左葉未見異常，頸部未捫及腫大淋巴結(jié)。彩色多普勒超聲檢查結(jié)果顯示，甲狀腺右葉囊實(shí)性結(jié)節(jié)，TI-RADS 3類，考慮結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可能。遂行右甲狀腺全切手術(shù)，術(shù)中切開頸白線，顯露甲狀腺，見甲狀腺右葉腫塊，質(zhì)地韌，表面光滑，界限清，左葉未及腫物，超聲刀下保護(hù)右喉返神經(jīng)、上下甲狀旁腺，切除右腺葉。術(shù)中快速冰凍切片病理學(xué)檢查結(jié)果顯示：梭形細(xì)胞腫瘤，待常規(guī)病理學(xué)檢查。

1.2 方法

術(shù)后標(biāo)本經(jīng)4%的甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，H-E染色。免疫組織化學(xué)檢測(cè)采用EnVision法。一抗包括抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6（signal transducer and activator of transcription，STAT6）、CD34、CD99、波形蛋白（vimentin）、Bcl-2、CKp、CK19、CD56、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）、間皮細(xì)胞（mesothelial cell，MC）、降鈣素（calcitonin）、Pax8、S100、結(jié)蛋白（desmin）和Ki-67，二氨基聯(lián)苯胺（3,3’-diaminobenzidine，DAB）顯色，所有抗體及顯色劑均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 大體檢查

甲狀腺組織1塊，大小為5.8 cm×4.3 cm×1.8 cm，切面見一灰白色類圓形腫物，直徑3.2 cm，有包膜，局部囊性變，灰紅，質(zhì)地稍韌。

2.2 光鏡檢查

腫瘤邊界清楚，有包膜，由大量增生的梭形細(xì)胞構(gòu)成，其內(nèi)混有甲狀腺濾泡（圖1），細(xì)胞排列紊亂、較密集，可呈束狀、漩渦狀，局部見少量粉染膠原成分，含較多薄壁不規(guī)則、分支狀的血管（圖2）。細(xì)胞質(zhì)淺染，界限不清，細(xì)胞核圓形-卵圓形，核仁不明顯，未見明確核分裂相及壞死（圖3）。

圖1 腫瘤邊界清晰，由較密集的梭形細(xì)胞構(gòu)成，甲狀腺濾泡包裹其內(nèi)Fig.1 The tumor was well defined and composed of dense spindle cells,thyroid gland follicles were noted admixed with the spindle cells

圖2 腫瘤細(xì)胞排列紊亂，局部略呈旋渦狀，可見分支狀血管Fig.2 The tumor exhibited a patternless growth,focal areas showed swirling structures,the staghorn tumor vessels were shown

圖3 細(xì)胞質(zhì)輕染，界限不清，細(xì)胞核圓形-卵圓形，未見明確核分裂及壞死Fig.3 The tumor cell cytoplasm were lightly stained and had indistinct border,the nuclei were round to oval,definite mitosis and necrosis were not observed

2.3 免疫組織化學(xué)

梭形細(xì)胞：STAT6核彌漫強(qiáng)陽(yáng)性（圖4），CD99（圖5）、vimentin、Bcl-2（圖6）、CD34均陽(yáng)性；CKp、CK19、CD56、TTF1、TG、CgA、Syn、MC、calcitonin、Pax8、S100及desmin均陰性，Ki-67陽(yáng)性率約8%。

圖4 免疫組織化學(xué)（EnVision法）檢測(cè)STAT6示腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性Fig.4 Immunohistochemical (EnVision method) staining for STAT6 showed tumor cell nucleus strong and diffusive positive

2.4 病理學(xué)檢查

甲狀腺右葉：SFT。

2.5 術(shù)后及隨訪

患者住院期間情況穩(wěn)定，術(shù)后3 d拔引流管，7 d后出院?？诜蠹谞钕偎剽c片6個(gè)月，1片/d。隨訪15個(gè)月，患者目前無(wú)聲音嘶啞及飲水嗆咳。彩色多普勒超聲檢查左甲狀腺葉未見明顯腫物，胸部CT、腹部彩色多普勒超聲未見異常。

圖5 免疫組織化學(xué)（EnVision法）檢測(cè)CD99示腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)陽(yáng)性Fig.5 Immunohistochemical (EnVision method) staining for CD99 showed tumor cell cytoplasm positive

圖6 免疫組織化學(xué)（EnVision法）檢測(cè)Bcl-2示腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)弱陽(yáng)性Fig.6 Immunohistochemical (EnVision method) staining for Bcl-2 showed tumor cell cytoplasm weakly positive

3 討 論

甲狀腺SFT是一種病因不清、細(xì)胞起源不明的梭形細(xì)胞腫瘤，可能來(lái)自甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞或間充質(zhì)細(xì)胞［3］。回顧報(bào)道的38篇英文文獻(xiàn)，甲狀腺SFT患者年齡段分布較廣，以中年人為主，平均年齡54歲，性別分布無(wú)差異，甲狀腺左、右葉均可累及，偶見于胸廓內(nèi)甲狀腺發(fā)生；本文患者一般情況與文獻(xiàn)報(bào)道相符（表1）。

臨床表現(xiàn)無(wú)特殊，最常見的是無(wú)痛性、生長(zhǎng)緩慢的腫物，可有周圍組織的壓迫癥狀，如吞咽困難、呼吸困難、聲音嘶啞。偶有腫瘤從甲狀腺向下延伸，表現(xiàn)為胸骨后甲狀腺占位?；颊呒谞钕俟δ苷！１疚幕颊咭彩菬o(wú)意中發(fā)現(xiàn)無(wú)痛性甲狀腺腫物，無(wú)其他臨床癥狀，甲狀腺功能亦正常。

超聲檢查結(jié)果顯示實(shí)性占位性病變，偶有囊性變。CT同樣顯示實(shí)性腫物，伴不同程度周圍組織受壓，可有氣管移位。放射性同位素檢查結(jié)果顯示為冷結(jié)節(jié)。本文患者彩超顯示甲狀腺右葉囊實(shí)性結(jié)節(jié)，無(wú)周圍壓迫征象。術(shù)中見腫瘤位于甲狀腺包膜內(nèi)，與帶狀肌無(wú)明顯粘連，喉返神經(jīng)無(wú)侵犯。腫瘤大體表現(xiàn)為邊界清晰的實(shí)性腫物，呈纖維狀的灰白色或略深顏色，偶有囊性變，包膜有或無(wú)，出血、壞死、鈣化不常見。惡性SFT腫物界限往往不清，壞死可見。腫瘤直徑變化范圍寬，平均5.9 cm（表1）。本例為類圓形腫物，直徑3.2 cm，有包膜，局部囊性變。

表1 本研究檢索到的38例甲狀腺SFT英文文獻(xiàn)報(bào)道及本文病例特征概要Tab.1 38 cases of English literature summary and present case of thyroid SFT retrieved in this study

組織學(xué)上與其他部位SFT表現(xiàn)相同［4］，本文作者檢索到的38例文獻(xiàn)中腫瘤均表現(xiàn)為由成纖維細(xì)胞樣的梭形細(xì)長(zhǎng)細(xì)胞構(gòu)成，特征性病變是富于細(xì)胞區(qū)和稀疏細(xì)胞區(qū)交替出現(xiàn)［5］，伴含量不等的膠原透明變性［6］，鹿角狀的分支血管，似血管外皮瘤樣改變。無(wú)特定生長(zhǎng)模式，局部區(qū)域呈模糊的束狀、席紋狀、波浪狀、柵欄狀。高倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈梭形、圓-卵圓形，細(xì)胞核溫和，染色質(zhì)細(xì)膩分散，核仁不明顯或無(wú)，細(xì)胞質(zhì)少，界限不明顯。腫瘤內(nèi)?；煊姓５募谞钕贋V泡，有文獻(xiàn)認(rèn)為這是兩種組織的混合，而非浸潤(rùn)［7］。間質(zhì)可有淋巴細(xì)胞或肥大細(xì)胞浸潤(rùn)［8］。除2例惡性SFT外，余36例符合良性SFT改變，無(wú)明顯異型性，僅3例有輕-中度異型，核分裂無(wú)或＜4個(gè)/10高倍視野（high power field，HPF），壞死亦少見（表1）。2例惡性甲狀腺SFT［9-10］，腫瘤細(xì)胞密度增加，有明顯的異型性，核分裂相均＞4個(gè)/10 HPF，1例伴壞死。確切的良惡性鑒別并沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)Vallat-Decou velaere等的報(bào)道［28］，以下特征提示侵襲性行為：細(xì)胞密度增加；細(xì)胞有異型；核分裂相增加（＞4個(gè)/10 HPF）；腫瘤壞死，浸潤(rùn)邊緣。有學(xué)者建議，腫瘤≥10 cm，應(yīng)密切隨訪［29］。2016年，Bahrami等［30］回顧性研究SFT中端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）基因啟動(dòng)子突變患者的生存率明顯低于野生型TERT基因攜帶者，認(rèn)為TERT可作為評(píng)估SFT侵襲性的潛在分子指標(biāo)。本例甲狀腺SFT邊界清楚，梭形細(xì)胞較密集，疏密區(qū)不明顯，細(xì)胞排列呈束狀、漩渦狀，膠原含量少，未見典型的膠原帶形成，分支狀血管較多，間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見核分裂相及壞死，符合良性SFT形態(tài)特征。

近年來(lái)，研究SFT中的基因改變時(shí)發(fā)現(xiàn)一種良/惡性SFT中均有表達(dá)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)基因（nerve growth factor-induced gene，NGFI）A結(jié)合蛋白2（NGFI-A-binding protein2，NAB2）-S TAT6 融合基因，進(jìn)一步在遺傳學(xué)水平上明確了S F T 的基因特征［31］，而STAT6的免疫組織化學(xué)檢測(cè)與NAB2-STAT6基因融合產(chǎn)物具有高度的一致性、靈敏度和特異度，故目前STAT6已被認(rèn)為是一種可靠有效的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，可用于SFT的診斷。經(jīng)典的SFT免疫表型還包括CD34、CD99、vimentin、Bcl-2陽(yáng)性；CK、desmin、S100陰性；TG、TTF1陰性。本例患者腫瘤細(xì)胞STAT6核陽(yáng)性，CD99、vimentin、Bcl-2、CD34均陽(yáng)性，甲狀腺濾泡TG、TTF1陽(yáng)性，支持SFT的診斷。

甲狀腺SFT是一種主要是來(lái)自甲狀腺及周圍組織的梭形細(xì)胞病變。⑴ 具有梭形細(xì)胞形態(tài)的癌：①未分化癌，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不典型增生的梭形細(xì)胞，CKp、EMA、Pax8陽(yáng)性，且臨床多為快速增長(zhǎng)的頸部腫物，與SFT生長(zhǎng)緩慢不同；②髓樣癌，腫瘤細(xì)胞可呈梭形，CK、CT、Syn、CgA、剛果紅陽(yáng)性；③乳頭狀癌伴有結(jié)節(jié)性筋膜炎樣間質(zhì)亞型，間質(zhì)梭形細(xì)胞增生伴膠原化，特別是上皮成分不明顯時(shí)，類似SFT形態(tài)，可通過(guò)間質(zhì)細(xì)胞vimentin、SMA和desmin陽(yáng)性進(jìn)行鑒別；④ 濾泡癌/腺瘤，偶爾也會(huì)呈現(xiàn)梭形細(xì)胞表現(xiàn)，TG、TTF1陽(yáng)性可鑒別。⑵ 間葉性腫瘤：①平滑肌腫瘤，細(xì)胞分布更均勻，編織狀排列，細(xì)胞核端鈍圓，缺乏分支狀血管，SMA、desmin陽(yáng)性；② 外周神經(jīng)鞘膜瘤，可表現(xiàn)為類似SFT的細(xì)胞密度不均，膠原化間質(zhì)，但S100陽(yáng)性；③單相性滑膜肉瘤以梭形細(xì)胞為主時(shí)，需要鑒別，但其一般無(wú)膠原化的間質(zhì)及分支狀血管，可表達(dá)CK、EMA。以上腫瘤均很少見到SFT的STAT6核強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。另有一種罕見的胸腺樣分化的梭形上皮腫瘤（spindle epithelial tumor with thymuslike differentiation，SETTLE），由梭形細(xì)胞與管狀、乳頭狀或腺狀結(jié)構(gòu)混合組成的雙相性外觀，而單相性以梭形細(xì)胞為主，可表達(dá)CD99、Bcl-2，這時(shí)易與SFT混淆，可通過(guò)主要累及兒童和青少年，CK陽(yáng)性，CD34、STAT6陰性進(jìn)行鑒別。⑶ 非腫瘤性病變：如Riedel甲狀腺炎等，有廣泛的纖維化及慢性炎，伴靜脈炎。

目前已知甲狀腺的SFT預(yù)后較好［10］。本例隨訪15個(gè)月，患者一切情況良好。

本病有效的治療手段仍是手術(shù)切除，同時(shí)術(shù)后也能緩解各種壓迫癥狀，并獲得標(biāo)本以明確診斷，而術(shù)前細(xì)針穿刺獲得的組織量少，多數(shù)僅見松散的梭形細(xì)胞，確診甲狀腺SFT困難。因SFT是非濾泡起源的，故促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）抑制性治療無(wú)效。