不同劑量血必凈注射液聯合烏司他丁注射液治療膿毒癥合并急性肺損傷的臨床觀察

李樂輝 楊遠征 林潤 洪麗明

摘 要 目的：比較不同劑量血必凈注射液聯合烏司他丁注射液治療膿毒癥合并急性肺損傷（ALI）的臨床效果及安全性。方法：收集2015年7月-2019年11月于我院重癥醫(yī)學科治療的膿毒癥合并ALI患者115例，根據治療方法的不同將其分為對照組（26例）、低劑量組（29例）、中劑量組（30例）、高劑量組（30例）。對照組患者在常規(guī)治療的基礎上靜脈滴注烏司他丁注射液30萬單位，q8 h，連續(xù)5 d;低劑量組患者在對照組基礎上靜脈滴注血必凈注射液50 mL，bid，連續(xù)7 d;中劑量組患者在對照組基礎上靜脈滴注血必凈注射液100 mL，bid，連續(xù)7 d;高劑量組患者在對照組基礎上靜脈滴注血必凈注射液100 mL，qid，連續(xù)7 d。比較4組患者治療前后血清炎癥因子（白細胞介素6、腫瘤壞死因子α、超敏C反應蛋白）、呼吸功能指標[血氧分壓（PaO2）、氧合指數（PaO2/FiO2）、肺血管外肺水指數（ELWI）]和相關評分（急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ和全身性感染相關性器官功能衰竭評分），并記錄機械通氣時間及重癥監(jiān)護病房（ICU）住院時間、28 d病死率和不良反應發(fā)生情況。結果：治療前，4組患者血清炎癥因子水平、呼吸功能指標和相關評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，4組患者的血清炎癥指標水平、ELWI、相關評分均較治療前顯著降低，且低、中、高劑量組均顯著低于對照組，高劑量組顯著低于低、中劑量組（P<0.05）;4組患者的PaO2、PaO2/FiO2均較治療前顯著升高，且低、中、高劑量組均顯著高于對照組，高劑量組顯著高于低、中劑量組（P<0.05）。低、中、高劑量組患者的機械通氣時間及ICU住院時間均顯著短于對照組（P<0.05），但各劑量組上述指標組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。4組患者的28 d病死率組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05），且未見嚴重的不良反應發(fā)生。結論：不同劑量血必凈注射液聯合烏司他丁注射液均可顯著降低膿毒癥合并ALI患者的血清炎癥因子水平，改善其肺功能，減輕其器官衰竭程度;加用高劑量血必凈注射液的效果更為明顯且不影響治療的安全性。

關鍵詞 血必凈注射液;烏司他丁;膿毒癥;急性肺損傷;劑量;療效;安全性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare clinical effect and safety of different doses of Xuebijing injection combined with Ulinastatin injection in the treatment of sepsis complicated with acute lung injury （ALI）. METHODS： Totally 115 patients diagnosed as sepsis complicated with ALI were collected from Jul. 2015 to Nov. 2019 in intensive care unit of our hospital. According to therapy method， the patients were divided into control group （26 cases）， low-dose group （29 cases）， medium-dose group （30 cases）， high-dose group （30 cases）. The control group received Ulinastatin injection 300 thousands u intravenously， q8 h， for consecutive 5 days， on the basis of routine treatment. On the basis of control group， low-dose group additionally received intravenous drip of Xuebijing injection 50 mL， bid， for consecutive 7 days; medium-dose group additionally received intravenous drip of Xuebijing injection 100 mL， bid， for consecutive 7 days; high-dose group additionally received intravenous drip of Xuebijing injection 100 mL， qid， for consecutive 7 days. The serum inflammatory factors （IL-6， TNF-α， CRP）， respiratory function indexes （PaO2， PaO2/FiO2， ELWI） and related scores （APACEⅡ score and SOFA score） were compared among 4 groups before and after treatment， and mechanical ventilation time， ICU hospitalization time， 28-day mortality rate and adverse reactions during the treatment were recorded. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in serum inflammatory factors， respiratory function indexes or related scores among 4 groups （P>0.05）. After treatment， serum inflammatory factors， ELWI and related scores of 4 groups were decreased significantly; the low-dose， medium-dose and high-dose groups were significantly lower than the control group; the high-dose group was significantly lower than the low-dose and medium-dose groups （P<0.05）. PaO2 and PaO2/FiO2 of 4 groups were increased significantly， compared with before treatment; the low-dose， medium-dose and high-dose groups were significantly higher than the control group; the high-dose group was significantly higher than the low-dose and medium-dose groups （P<0.05）. The mechanical ventilation time and ICU hospitalization time in the low-dose， medium-dose and high-dose groups were significantly shorter than control group （P<0.05）， but there was no statistical significance in above indexes among different doses groups （P>0.05）. There was no statistical significance in 28-day mortality among 4 groups （P>0.05）， and no serious adverse reactions were found. CONCLUSIONS： Different doses of Xuebijing injection combined with Ulinastatin injection could effectively decrease the level of serum inflammatory factors in patients with sepsis complicated with ALI， improve lung function and relieve the degree of organ failure; after combined with high-dose Xuebijing injection， the therapeutic effect is more obvious and does not affect the treatment safety.

KEYWORDS? ?Xuebijing injection; Ulinastatin; Sepsis; Acute lung injury; Doses; Therapeutic efficacy; Safety

膿毒癥為重癥監(jiān)護病房（ICU）患者常見的致死原因之一，可導致患者多器官功能障礙。全球每年約新發(fā)膿毒癥患者1 800萬，且以每年1.5%的速度不斷增加[1]。急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）是各種致病因素引發(fā)的急性、進行性、缺氧性呼吸衰竭，以非心源性肺水腫及頑固性低氧血癥為主要特征[2-3]。肺是膿毒癥最易累及的器官之一，約有40%的膿毒癥患者合并有ALI，而由重癥肺炎、膿毒癥引發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的病死率高達40%～50%[4]。近年來，膿毒癥合并ALI的治療已取得顯著進展，但其致死率仍居高不下[4]。血必凈注射液作為一種中藥復方注射液，由紅花、川芎、赤芍、丹參、當歸等配伍而成，具化瘀解毒之功效[5];烏司他丁注射液作為一種尿胰蛋白酶抑制劑，具有調節(jié)炎癥因子水平、減輕炎癥反應和組織損傷、改善微循環(huán)和組織灌注等作用[6]。目前，血必凈注射液和烏司他丁注射液已被廣泛應用于膿毒癥等疾病的臨床治療，然而針對膿毒癥合并ALI患者，血必凈注射液的使用劑量尚存一定的爭議[7]。為此，本研究初步比較了不同劑量血必凈注射液聯合烏司他丁注射液治療膿毒癥合并ALI的效果和安全性，旨在為此類疾病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合美國危重病醫(yī)學會制定的膿毒癥診斷標準[8];（2）符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標準（草案）》中的ALI診斷標準[9];（3）年齡>18歲;（4）行機械通氣治療;（5）生存時間超過1周。排除標準：（1）合并肺部腫瘤、造血系統疾病、特發(fā)性肺纖維化等疾病者;（2）合并自身免疫性疾病或免疫缺陷者;（3）血必凈注射液、烏司他丁等藥物嚴重過敏而無法配合研究者;（4）近3個月應用糖皮質激素或免疫抑制劑者;（5）依從性差者;（6）治療7 d內死亡者;（7）中途轉院者。

1.2 研究對象

本研究方案經我院醫(yī)學倫理委員會審核通過，選擇2015年7月-2019年11月于我院ICU治療的膿毒癥合并ALI患者115例，根據治療方法的不同將其分為對照組（26例）、低劑量組（29例）、中劑量組（30例）、高劑量組（30例）。4組患者的年齡、性別、膿毒癥病因等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。

1.3 治療方法

所有患者均針對原發(fā)疾病予以對癥治療，并選擇適宜的抗感染藥物行抗感染治療，適度補液和給予營養(yǎng)支持以維持其水電解質、酸堿平衡;同時，在充分鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的基礎上予以氣管插管或氣管切開機械通氣[使用PB840型呼吸機（美國TYCO公司），通氣模式：雙相氣道正壓通氣/同步間歇指令通氣+呼氣末正壓通氣+壓力支持通氣，呼吸頻率：12～20次/min，潮氣量：6～8 mL/kg，吸氧濃度（FiO2）：50%～100%，呼吸比：1 ∶ 1.5～1 ∶ 2]。對照組患者在上述常規(guī)治療的基礎上，靜脈滴注烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040506，規(guī)格：2 mL ∶ 10萬單位）30萬單位，q8 h，連續(xù)5 d。在對照組的基礎上，低劑量組患者靜脈滴注血必凈注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20040033，規(guī)格：每支裝10 mL）50 mL，bid，連續(xù)7 d;中劑量組患者靜脈滴注血必凈注射液100 mL，bid，連續(xù)7 d;高劑量組靜脈滴注血必凈注射液100 mL，qid，連續(xù)7 d。

1.4 考察指標

（1）血清炎癥因子：分別于治療前和治療后7 d考察各組患者的血清白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，其中血清IL-6、TNF-α水平采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）以LB 940型多功能酶標儀（德國Berthold公司）檢測，試劑盒由上海中科新生命生物科技有限公司提供;血清hs-CRP水平采用免疫比濁法以BNⅡ型特種蛋白分析儀（德國Simens公司）檢測，試劑盒由德國Roche公司提供。（2）呼吸功能指標：分別于治療前和治療后7 d采用PiCCO型監(jiān)測儀（德國Pulsion公司）記錄各組患者的血氧分壓（PaO2）、氧合指數（PaO2/FiO2）、肺血管外肺水指數（ELWI）;（3）相關評分：分別于治療前和治療后7 d考察各組患者的急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ（APACEⅡ）、全身性感染相關性器官功能衰竭（SOFA）評分（上述評分越高，則表明病情越重[4，7]）;（4）記錄各組患者機械通氣時間及ICU住院時間;（5）記錄各組患者28 d的病死情況并計算病死率;（6）記錄各組患者治療過程中不良反應的發(fā)生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗;計數資料以例數或率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，4組患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后7 d，4組患者血清上述指標均顯著低于同組治療前，且各劑量組均顯著低于對照組，高劑量組顯著低于低、中劑量組（P<0.05），詳見表2。

2.2 4組患者治療前后呼吸功能指標比較

治療前，4組患者PaO2、PaO2/FiO2、ELWI比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后7 d，4組患者的PaO2、PaO2/FiO2均顯著高于同組治療前，且各劑量組均顯著高于對照組，高劑量組顯著高于低、中劑量組;4組患者的ELWI均顯著低于同組治療前，且各劑量組顯著低于對照組，高劑量組顯著低于低、中劑量組（P<0.05），詳見表3（表中，1 mmHg=0.133 kPa）。

2.3 4組患者治療前后相關評分比較

治療前，4組患者的APACEⅡ評分、SOFA評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后7 d，4組患者的上述評分均顯著低于同組治療前，且各劑量組顯著低于對照組，高劑量組顯著低于中、低劑量組（P<0.05），詳見表4。

2.4 4組患者機械通氣時間及ICU住院時間比較

各劑量組患者的機械通氣時間及ICU住院時間顯著短于對照組（P<0.05），但各劑量組上述指標組間比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表5。

2.5 4組患者28 d病死率比較

對照組和低、中、高劑量組28 d內死亡的患者分別有7、7、6、5例，28 d病死率分別為26.9%、24.1%、20.0%、16.7%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.6 不良反應

在治療過程中，4組患者均未出現嚴重的藥物相關不良反應。其中，高劑量組有1例患者給藥0.5 h后出現陣發(fā)性室上性心動過速，予普萘洛爾對癥治療0.5 h后好轉;中劑量組有1例患者給藥1 h后出現陣發(fā)性房顫，未予特殊處理，自行復律;低劑量組有1例患者給藥2 h后出現皮疹，予氯苯那敏對癥治療6 h后好轉。

3 討論

部分膿毒癥患者較早出現ALI，其中ARDS是膿毒癥患者的致死性并發(fā)癥，劉潔泉等[10]統計急診監(jiān)護室內107例膿毒癥并發(fā)ARDS患者的臨床資料發(fā)現，其總病死率高達75.7%。目前，膿毒癥合并ALI尚無特效治療手段，抗感染藥物、高流量鼻導管吸氧、有創(chuàng)機械通氣、體外膜肺氧合、神經肌肉阻滯劑、中藥等分層綜合治療在臨床上較為常用[11]。

烏司他丁是由肝臟分泌并從健康成人尿液中提取的一種糖蛋白，可調節(jié)機體炎癥因子水平，改善T淋巴細胞比例，抑制炎癥級聯反應，減輕機體炎癥損傷;同時，其可穩(wěn)定溶酶體膜，清除機體氧自由基，改善局部微循環(huán)，減輕組織氧化應激損害，進而發(fā)揮保護肺、肝、腎、心臟等重要器官功能的作用[6，12]。已有研究證實，烏司他丁在膿毒癥、重癥顱腦損傷、重癥胰腺炎、重癥肺炎等疾病的臨床治療中有一定作用[12-13]。血必凈注射液依據“三證三法”中醫(yī)理論制成，其有效成分包括紅花黃色素、阿魏酸、川芎嗪等，具有活血化瘀、潰散毒邪、清熱涼血、疏通經絡的作用;可顯著抑制細菌脂多糖的釋放，調節(jié)機體免疫功能，提高機體抑炎因子水平，降低促炎因子水平;可拮抗機體氧化應激反應，保護血管內皮細胞，改善膿毒癥患者的凝血功能[5，14]。宋瑞霞等[15]通過一項Meta分析證實，血必凈注射液可通過其較強的清除細胞因子、提升血小板和改善凝血功能的作用來保護多器官功能障礙患者的器官功能。胡晶等[16]亦通過系統評價發(fā)現，血必凈注射液可降低膿毒癥患者病死率，改善其預后。目前，血必凈注射液聯合烏司他丁注射液治療膿毒癥患者的臨床效果已得到相關研究的證實，但血必凈注射液的劑量尚存有爭議[7，17]。為此，本研究參考趙欣等[7]的研究方案，回顧性分析了不同劑量血必凈注射液與烏司他丁注射液聯合治療膿毒癥合并ALI患者的療效和安全性。

IL-6、TNF-α、hs-CRP是機體重要的炎癥介質，可參與炎癥級聯反應及其他細胞因子的活化，加重膿毒癥患者的肺部損傷，其血清水平反映了機體的炎癥狀態(tài)，且血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平增高的幅度與膿毒癥患者的病情嚴重程度、不良預后呈正相關[18]。本研究結果顯示，治療后，4組患者的血清炎癥因子水平均較治療前顯著降低，且加用血必凈注射液的各劑量組均顯著低于對照組，高劑量組顯著低于低、中劑量組。這提示，不同劑量血必凈注射液和烏司他丁注射液均可顯著降低膿毒癥合并ALI患者的血清炎癥因子水平;加用血必凈注射液的效果優(yōu)于烏司他丁注射液單用，且呈劑量依賴性。這可能與血必凈及烏司他丁可通過不同的作用機制發(fā)揮抗炎作用，兩者存在協同效應有關[17]。

PaO2、PaO2/FiO2是反映患者肺部氧合狀態(tài)及肺部損傷程度的重要指標，當膿毒癥患者并發(fā)ALI或ARDS時，其PaO2、PaO2/FiO2均顯著下降[19]。ELWI是一種預測膿毒癥患者疾病嚴重程度和預后的獨立危險因素，可定量反映患者肺毛細血管損害程度及其通透性[20]。本研究結果顯示，治療后，4組患者的PaO2、PaO2/FiO2均顯著高于同組治療前，且加用血必凈注射液的各劑量均顯著高于對照組，高劑量組顯著高于低、中劑量組;4組患者的ELWI均顯著低于同組治療前，且加用血必凈注射液的各劑量組均顯著低于對照組，高劑量組顯著低于低、中劑量組。這提示與烏司他丁注射液單用比較，加用血必凈注射液能進一步改善患者肺功能、減輕肺損傷及水腫，且呈劑量依賴性。

APACEⅡ評分、SOFA評分在預測膿毒癥患者死亡風險、評估病情嚴重程度方面具有重要的價值[21]。本研究結果顯示，4組患者的上述評分均顯著低于同組治療前，且加用血必凈注射液的各劑量組顯著低于對照組，高劑量組顯著低于中、低劑量組。這進一步說明加用血必凈注射液可劑量依賴性地改善膿毒癥合并ALI患者的一般癥狀及預后。

本研究結果還顯示，血必凈注射液聯合烏司他丁注射液可顯著縮短患者機械通氣時間及ICU住院時間，但加用血必凈注射液的不同劑量組患者間上述指標未見明顯差異;同時，4組患者的28 d病死率組間比較差異均無統計學意義，可能與本研究樣本量較小有關。4組患者治療過程中均未出現嚴重的藥物相關不良反應，提示加用血必凈注射液尤其是大劑量血必凈注射液并不會增加藥物治療的風險。

綜上所述，不同劑量的血必凈注射液聯合烏司他丁注射液均可顯著降低膿毒癥合并ALI患者的血清炎癥因子水平，改善其肺功能，減輕其器官衰竭程度;聯用高劑量血必凈注射液的效果更為明顯且不影響治療的安全性。然而，本研究樣本量較小，同時未對所有患者進行長期跟蹤隨訪，故上述結論仍需大樣本、高質量的隨機對照研究加以證實。

參考文獻

[ 1 ] DELLINGER RP，LEVY MM，RHODES A，et al. Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2012[J]. Intensive Care Med，2013，39（2）：165-228.

[ 2 ] 胡陳，孫劍會，甘樂彬，等.急性肺損傷模型制作及不同時間點傷情變化規(guī)律[J].創(chuàng)傷外科雜志，2019，21（8）：601-605.

[ 3 ] 劉又寧，解立新.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征近年來國內研究進展[J].中華結核和呼吸雜志，2004，27（1）：8-10.

[ 4 ] 程璐，陳明祺，蔣華，等.清肺化瘀通腑方改善膿毒癥ARDS患者肺纖維化：1項前瞻性單盲隨機對照臨床試驗[J].中華危重病急救醫(yī)學，2018，30（6）：578-582.

[ 5 ] 高玉雷，柴艷芬，姚詠明.膿毒癥免疫功能障礙機制及血必凈調節(jié)效應研究進展[J].中華燒傷雜志，2013，29（2）：162-165.

[ 6 ] 劉偉，柴家科.烏司他丁對燒沖復合傷大鼠急性肺損傷及凝血參數時相性變化的影響[J].中華燒傷雜志，2018，34（1）：32-39.

[ 7 ] 趙欣，李志軍，張書荷.不同劑量血必凈注射液治療膿毒癥的臨床療效觀察[J].中國中西醫(yī)結合急救雜志，2014，21（3）：183-185.

[ 8 ] LEVY MM，FINK MP，MARSHALL JC，et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Crit Care Med，2003，31（4）：1250- 1256.

[ 9 ] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標準：草案[J].中華結核和呼吸雜志，2000，23（4）：203.

[10] 劉潔泉，支紹冊，洪廣亮，等.急診監(jiān)護室膿毒癥并發(fā)ARDS患者的臨床特點及預后因素分析[J].中華全科醫(yī)學，2014，12（6）：856-858、893.

[11] 趙凱峰，張弘，張穎，等.早期靜脈應用ω-3魚油脂肪乳對膿毒癥所致ARDS的臨床療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2011，51（52）：110-111.

[12] 王淑穎，應春曉，何許偉，等.烏司他丁對ICU膿毒癥患者凝血功能障礙的影響[J].中國藥房，2015，26（29）：4094- 4096.

[13] 張廷偉.烏司他丁的藥理作用及臨床應用進展[J].中國藥房，2007，18（35）：2788-2789.

[14] 明自強，俞林明，呂銀祥.血必凈注射液對膿毒性休克患者氧利用率、中心靜脈血氧飽和度及乳酸影響的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2012，30（1）：176-179.

[15] 宋瑞霞，董晨明，王翠婷，等.血必凈治療MODS患者療效的Meta分析[J].中華危重病急救醫(yī)學，2018，30（9）：848-854.

[16] 胡晶，商洪才，李晶，等.血必凈注射液治療膿毒癥的系統評價[J].解放軍醫(yī)學雜志，2010，35（1）：9-12.

[17] 夏勝兵，張國秀.高劑量與常規(guī)劑量烏司他丁聯合血必凈治療膿毒癥的臨床療效分析[J].第三軍醫(yī)大學學報，2018，40（16）：1512-1517.

[18] 姜啟棟，張雪梅，伍長學.連續(xù)腎替代治療加用不同劑量血必凈對膿毒癥合并急性腎損傷患者的影響[J].中國藥房，2017，28（8）：1087-1091.

[19] 邱海波，孫輝明，楊毅，等.急性呼吸窘迫綜合征綿羊早期血管外肺水變化及影響因素的研究[J].中華結核和呼吸雜志，2004，27（8）：537-541.

[20] 楊從山，邱海波，劉松橋，等.血管外肺水指數對感染性休克患者預后的評價[J].中華內科雜志，2006，45（3）：192- 195.

[21] HO KM ，LEE KY ，WILLIAMS T，et al. Comparison of acute physiology and chronic health evaluation （APACHE） Ⅱ score with organ failure scores to predict hospital mortality[J]. Anaesthesia，2007，62（5）：466-473.

（收稿日期：2020-02-25 修回日期：2020-05-14）

（編輯：張元媛）