安羅替尼聯(lián)合恩度或順鉑胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究

鄭文慧 米雖才 陳志明

[摘要] 目的 觀察安羅替尼聯(lián)合恩度或順鉑胸腔灌注治療NSCLC惡性胸腔積液的療效及安全性。 方法 將2018年5月～2019年11月海滄醫(yī)院腫瘤科收治的84例多線治療后NSCLC伴胸腔積液患者，隨機(jī)分為安羅替尼聯(lián)合恩度胸腔灌注治療組及安羅替尼聯(lián)合順鉑胸腔灌注對(duì)照組。兩組患者均口服安羅替尼，行胸穿置管引流胸水后，治療組及對(duì)照組分別采用恩度45 mg胸腔灌注，或順鉑40 mg/m2胸腔灌注，每周2次，最多4次為1個(gè)療程。比較兩組患者的近期療效、生活質(zhì)量，治療1周、2周及3周后胸水VEGF水平及治療期間毒副反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療組近期療效中OOR為72.7%，高于對(duì)照組35.0%（P<0.01）;PFS為95 d，亦高于對(duì)照組53 d（P<0.05）。治療組患者生活質(zhì)量改善32例（72.7%），高于對(duì)照組的20例（50.0%）（P<0.01）;治療組治療后1周、2周及3周胸水VEGF水平顯著低于對(duì)照組;且白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝腎功能損害等并發(fā)癥發(fā)生率也低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組無咯血、血栓形成等不良事件發(fā)生。 結(jié)論 安羅替尼聯(lián)合恩度治療NSCLC惡性胸腔積液的療效顯著，且優(yōu)于聯(lián)合順鉑，可有效降低VEGF水平，安全性好。

[關(guān)鍵詞] 安羅替尼;恩度;非小細(xì)胞肺癌;胸腔積液

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）13-0076-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of anlotinib combined with endo or cisplatin pleural infusion in the treatment of NSCLC malignant pleural effusion. Methods 84 patients with NSCLC and pleural effusion after multi-line treatment at Haicang Hospital from May 2018 to November 2019 were randomly divided into anlotinib combined with Endo pleural infusion therapy group and anlotinib combined with cisplatin pleural infusion control group. Patients in both groups were treated with anlotinib orally. After the pleural fluid was drained by thoracentesis， the treatment group and the control group were treated with Endo 45 mg pleural infusion， or cisplatin 40 mg/m2 pleural infusion， twice a week， up to four times as one course. The short-term efficacy， quality of life， VEGF levels in pleural fluid after 1 week， 2 weeks， and 3 weeks of treatment， and the side effects during the treatment were compared between the two groups. Results The OOR in the short-term efficacy of the treatment group was 72.7%， which was higher than that（35.0%） of the control group（P<0.01）. The PFS was 95 days， which was also higher than that（53 days） of the control group（P<0.05）. The quality of life of patients in the treatment group was improved in 32（72.7%） cases， which was higher than 20（50.0%） in the control group（P<0.01）. The levels of VEGF in the pleural fluid at 1 week， 2 weeks， and 3 weeks after treatment were significantly lower than those in the control group. The incidence of complications such as leukopenia， nausea and vomiting， and damage to liver and kidney function were also lower than those in the control group（P<0.05）. No adverse events such as hemoptysis and thrombosis occurred in the two groups. Conclusion Anlotinib combined with Endo in the treatment of NSCLC malignant pleural effusion is significantly effective， and is better than the combination of cisplatin， which can effectively reduce the level of VEGF and has good safety.

[Key words] Anlotinib; Endo; Non-small cell lung cancer; Pleural effusion

惡性胸腔積液是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一種并發(fā)癥，大量胸腔積液會(huì)影響患者的呼吸和循環(huán)功能，若不能及時(shí)控制病情，會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]，是臨床急需處理的腫瘤伴隨癥狀之一。安羅替尼是一種新型抗腫瘤藥物，在抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長方面效果顯著，具有較好的特異性及安全性[2]。2018年5月8日被cFDA批準(zhǔn)用于肺癌的三線及以上治療，且被中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese society of clinical oncology，CSCO）納入指南使用[3]。本研究通過隨機(jī)分組的研究，對(duì)比了安羅替尼聯(lián)合使用恩度與其聯(lián)合使用順鉑胸腔內(nèi)灌注治療NSCLC惡性胸腔積液臨床治療的療效及臨床相關(guān)的毒副反應(yīng)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月～2019年11月在廈門市海滄醫(yī)院腫瘤科收治的84例多方案治療后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水患者，男62例，女22例。以隨機(jī)的數(shù)字表法將患者分為兩組。其中治療組44例，對(duì)照組40例。兩組患者一般資料統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異（P>0.05）。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①患者年齡18～70周歲;②ECOG評(píng)分≤2分;③局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者既往已行規(guī)范化療兩種方案以上后再次進(jìn)展或復(fù)發(fā)的。若患者基因檢測(cè)存在EGFR基因突變或ALK陽性，應(yīng)在接受相應(yīng)的分子靶向藥治療進(jìn)展后，接受化療兩個(gè)方案再次進(jìn)展或復(fù)發(fā);④合并經(jīng)化療藥物和（或）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療無效≥1個(gè)月的初治或者曾腔內(nèi)治療后仍出現(xiàn)中等量以上的胸腔積液;經(jīng)過多種化療藥物和（或）其他藥物腔內(nèi)治療無效≥1個(gè)月，現(xiàn)仍存在大、中量惡性胸水;⑤預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月及以上;⑥評(píng)估患者肺、心、肝、腎等臟器功能及凝血功能大致正常;⑦知情并自愿參加治療，簽署經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的治療同意書;⑧1個(gè)月內(nèi)無大創(chuàng)傷或手術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：①對(duì)使用本品任何一種主要化學(xué)藥物成份或其他藥物性質(zhì)過敏者;②中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者;③重度心、肝、腎功能不全患者;④女性患者處于妊娠期及哺乳期。

1.2 方法

兩組患者均給予鹽酸安羅替尼膠囊（?？删S）12 mg po qd，d1～14，q21d口服治療。經(jīng)彩超定位診斷后行胸腔穿刺置引流管分次引流胸水至干凈（24 h內(nèi)引流量不多于1000 mL）。治療組予恩度45 mg加0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 mL后行胸腔注射后，囑其緩慢變換體位/15 min，3 d后再次引流干凈后按前方法用藥，每周2次，最多4次為1個(gè)療程。對(duì)照組采用順鉑40 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 mL行胸腔注射，余同治療組。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療后1個(gè)月后對(duì)所有患者進(jìn)行檢驗(yàn)。臨床癥狀：①完全緩解（CR）：胸水完全消失，且4周沒有復(fù)發(fā)。②部分緩解（PR）：胸水減少至50%以下，且后續(xù)觀察中增長緩慢。③病情穩(wěn)定（SD）：胸水減少0%～50%之間，且緩慢增長。④病情進(jìn)展（PD）：治療4次后，胸水仍持續(xù)增長。以WHO制定的胸腔積液評(píng)價(jià)方案為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者治療的近期療效，主要比較兩組患者的胸水總體客觀緩解率（ORR）及無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。ORR=（CR+PR）例數(shù)/總患者例數(shù)×100.00%。參照Karnofsky評(píng)分（KPS）評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，按照評(píng)分變化分為：改善（治療后KPS增加≥10分），穩(wěn)定（變化<10分），降低（減少≥10分）[5]。同時(shí)記錄兩組患者胸水情況，比較其治療前及治療1周、2周及3周后胸水血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。VEGF是反映腫瘤血管生成的特異性正向調(diào)控因子，也是參與胸腔積液形成的關(guān)鍵，檢測(cè)胸腔積液VEGF水平能夠用于評(píng)估患者病情和預(yù)后[6]。按照NCI CTCAE V4.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)和分級(jí)，比較兩組患者治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);兩組患者治療1周、2周、3周后胸水VEGF水平，采用方差分析F檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較

隨訪至2020年2月，治療組44例患者共行胸水引流及藥物灌注治療104次，平均2.36次/例;對(duì)照組40例患者總共行112次胸水引流及藥物灌注，平均2.80次/例。全組84例患者均可客觀評(píng)價(jià)近期的療效，治療組患者胸水ORR 32例（72.7%），顯著高于對(duì)照組的14例（35.0%），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。治療組患者胸水PFS為95 d（95% CI：34～156），明顯長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者的生活質(zhì)量（QOL）比較

通過比較兩組患者KPS評(píng)分變化，治療組患者QOL改善32例（72.7%），顯著高于對(duì)照組QOL改善20例（50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后胸水VEGF水平比較

兩組患者治療后1周、2周、3周后，經(jīng)方差分析F檢驗(yàn)，兩組患者胸水VEGF水平較治療前均顯著降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），兩種方案治療均有效降低了患者胸水VEGF水平。其中，治療組患者治療后1周、2周及3周胸水VEGF水平較治療前顯著降低且低于同期對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療期間毒副反應(yīng)情況比較

兩組患者均未出現(xiàn)大咯血、血栓形成、重度肝腎功能損害等嚴(yán)重毒副反應(yīng)。相比較而言，對(duì)照組出現(xiàn)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝腎功能損傷發(fā)生率較高，分別為22例（55.0%）、23例（57.5%）、20例（50.0%），經(jīng)對(duì)癥處理后緩解差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

中晚期非小細(xì)胞肺癌常合并惡性胸腔積液，惡性的胸腔積液形成是直接導(dǎo)致晚期非小細(xì)胞惡性肺癌不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[7]。目前處理惡性胸腹水主要有利尿、限鹽、全身化療等全身治療，以及胸膜剝離術(shù)或胸膜固定術(shù)等外科手術(shù)治療。全身治療聯(lián)合胸腔內(nèi)局部藥物灌注治療是目前臨床上應(yīng)用的最常見方法[8]。隨著將抗血管生成類藥物應(yīng)用于多種實(shí)體瘤治療的療效逐漸得到證實(shí)，此類藥物已經(jīng)發(fā)展成為治療惡性胸腔積液的優(yōu)選藥物之一[9]。安羅替尼屬于多靶標(biāo)小分子酪氨酸激酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)VEGFR、PDGFR、FGFR等激酶均有良好的抑制作用[10]，能與VEGF受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制腫瘤新生血管的形成，從而達(dá)到抑制其生長的目的[11]。血管內(nèi)皮抑素可以直接抗VEGF，調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)，抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖、遷移，減少血管內(nèi)皮通透性，可以調(diào)節(jié)蛋白水解酶的活性[12]。順鉑是主要通過引起DNA復(fù)制障礙而抑制癌細(xì)胞分，文獻(xiàn)報(bào)道，其臨床用藥有效率為45%～80%[13]。鄭俊瓊等[14]應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素局部灌注使靜脈化療藥物治療無法有效緩解的惡性胸腹腔積液進(jìn)一步地得到了控制，從而改善了腫瘤患者工作和生活的質(zhì)量。

本臨床試驗(yàn)及觀察結(jié)果顯示，采用安羅替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素或順鉑胸腔灌注均為治療非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液的有效方法，其中安羅替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療總有效率高達(dá)72.7%，顯著優(yōu)于聯(lián)合順鉑治療。治療組患者胸腔積液VEGF水平在治療后1周、2周及3周均顯著低于對(duì)照組，證實(shí)安羅替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素胸腔灌注能夠相互協(xié)同，更好的降低VEGF水平，抑制腫瘤血管生成，減少胸水生成，此即是治療組總有效率較高的原因。

在安全性方面，文獻(xiàn)顯示，安羅替尼治療常見的AEs有：白細(xì)胞減少、肝臟功能損傷（ALT、AST、GGT等升高）、腎功能損傷（血尿、蛋白尿等）、高血壓、咳嗽咯血、腹瀉消瘦、厭食納差、倦怠乏力、促甲狀腺激素升高、血脂代謝異常、手足綜合征、口腔黏膜炎等[15-19]。本研究中患者的不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝腎功能損害等，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性大咯血、血栓形成、凝血功能嚴(yán)重障礙等事件發(fā)生。在白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝腎功能損傷方面，安羅替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素毒副反應(yīng)顯著低于聯(lián)合順鉑化療組，這與安羅替尼及重組人血管內(nèi)皮抑素均分別具有特定的藥物靶向位點(diǎn)的藥物特征有關(guān)。另外，本研究中，安羅替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素并未明顯的增加大咯血、消化道出血、血栓形成、凝血功能異常等嚴(yán)重的不良事件反生的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于患者多為晚期患者，研究結(jié)果顯示安羅替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療能明顯改善患者的生活質(zhì)量，可顯著降低VEGF水平，且毒副反應(yīng)較低，安全性較好。無論從理論、實(shí)驗(yàn)研究或臨床實(shí)踐角度，應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液具有優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2020-02-18）