可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體在腎臟病中的研究進(jìn)展

范小平 李秋芬 陳洪宇

[摘要] 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）是尿激酶型纖溶酶原激活物系統(tǒng)的組成部分，是尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）的可溶形式，作為一種新的診斷生物標(biāo)志物，在各種炎性疾病、心腦血管疾病、亞臨床器官損害、自身免疫性疾病及腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)suPAR與多種腎臟疾病有關(guān)。該文主要闡述了suPAR的結(jié)構(gòu)、功能，與腎疾病的發(fā)生機制以及對suPAR在原發(fā)性腎病綜合征、糖尿病腎病、IgA腎病、慢性腎臟病、APOL1 風(fēng)險變異、急性腎損傷等多種腎臟病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體;腎臟病;標(biāo)志物;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R692? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）13-0186-07

[Abstract] Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR） is a component of the urokinase-type plasminogen activator system，and it is a soluble form of urokinase-type plasminogen activator receptor（uPAR）. As a new diagnostic biomarker，it plays an important role in the occurrence，development and prognosis evaluation of various diseases such as various inflammatory diseases， cardiovascular and cerebrovascular diseases， subclinical organ damage， autoimmune diseases and tumors. Recent studies at home and abroad have found that suPAR is associated with a variety of kidney diseases. This article mainly explains the structure and function of suPAR and the pathogenesis of renal disease. It also reviews the research progress of suPAR in a variety of kidney diseases such as primary nephrotic syndrome，diabetic nephropathy，IgA nephropathy，chronic kidney disease，APOL1 risk variation，and acute kidney injury.

[Key words] Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR）; Kidney diseases; Markers; Research progress

可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR）是尿激酶型纖溶酶原激活物受體（Urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR）的可溶形式，而uPAR是一種絲氨酸蛋白水解酶，在許多細(xì)胞類型中表達(dá)（如足突細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、活化的T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞），在免疫激活過程中被釋放到循環(huán)中[1]。同時suPAR作為尿激酶型纖溶酶原激活物系統(tǒng)的一個重要組成部分，參與多種生理途徑，包括纖溶酶原激活途徑、炎癥、調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、遷移、增殖和有絲分裂等[2]。

國內(nèi)外研究表明，suPAR作為一種新型標(biāo)志物，其水平升高與各種傳染病及炎性疾病（如肺結(jié)核）、肝纖維化、心血管疾病、自身免疫性疾病和腫瘤等多系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。近年來，suPAR被發(fā)現(xiàn)與腎臟疾病有關(guān)，作為一種潛在的循環(huán)生物活性因子，其可引起局灶節(jié)段性腎小球硬化（Focal segmental glomerular sclerosis，F(xiàn)SGS）的發(fā)生發(fā)展，并作為慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）進(jìn)展的預(yù)測因子，同時suPAR水平升高與多種足細(xì)胞病關(guān)系密切，如：微小病變性腎病、膜性腎病、小兒腎病綜合征、糖尿病腎病，可能與載脂蛋白L1（Apolipoprotein L1， APOL1）的協(xié)同作用有關(guān)。本文主要闡述suPAR的結(jié)構(gòu)與功能、suPAR參與腎損傷的作用機制以及目前已知的其在多種腎臟疾病中的研究進(jìn)展，討論了suPAR是否能夠作為腎臟病早期診斷的特異性生物標(biāo)志物，是否在腎臟病的嚴(yán)重程度分級、預(yù)后評估中發(fā)揮重要的作用，以及需要進(jìn)一步闡明的方面。

1 suPAR的結(jié)構(gòu)與功能

尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）是一種膜結(jié)合的相對分子質(zhì)量為50～60 kD的糖基化單鏈蛋白，具有3個胞外結(jié)構(gòu)域（D1、D2和D3），與細(xì)胞膜中的一個糖基化磷脂酰肌醇（Glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）錨定相關(guān)。在炎癥及其他相關(guān)因素的刺激下，uPAR被來自細(xì)胞表面的靠近GPI錨點處的蛋白酶裂解，從細(xì)胞表面脫落形成suPAR，即suPAR的一種可溶性形式。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，這種發(fā)揮重要作用的蛋白酶主要包括跨膜磷脂酶C-GDE3、組織蛋白酶G和磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C。全長suPAR（suPAR DⅠ～Ⅲ）可被這些蛋白酶裂解成另外兩種具有不同生物學(xué)特性的可溶性形態(tài)，suPAR DⅡ～DⅢ和suPAR DⅠ。其中，suPAR DⅡ～DⅢ被認(rèn)為對免疫活性細(xì)胞具有趨化作用，在炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，而關(guān)于suPAR DⅠ的研究較少。在健康人群中，suPAR水平較為穩(wěn)定，而在病理情況下，suPAR DⅡ～DⅢ可促使免疫系統(tǒng)激活水平增加，引起血清或尿液中suPAR水平的升高[3]。

糖尿病腎病（Diabetic kidney disease，DKD）是世界范圍內(nèi)終末期腎病（End-stage renal disease，ESRD）的主要病因，是糖尿病的最主要并發(fā)癥之一，目前研究公認(rèn)微量白蛋白尿是糖尿病患者腎臟受累的首個可檢測的指標(biāo)，被普遍用于早期糖尿病腎病的篩查，然而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在正常微量白蛋白尿人群中仍出現(xiàn)腎臟受累，糖尿病患者進(jìn)展為糖尿病腎病的風(fēng)險不斷持續(xù)。因此，目前研究方向主要集中于尋找更靈敏的生物標(biāo)志物來檢測糖尿病患者的危險時間點及提高預(yù)防策略的效率。

目前多項國際前沿研究表明，suPAR水平在成人及兒童DKD患者中升高。Sherif EM等[18]在對79例1型糖尿病患兒及20例健康對照組的研究中發(fā)現(xiàn)，12例DKD患兒suPAR水平顯著升高。Theilade S等[19]的研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者suPAR水平明顯升高，且與糖尿病疾病進(jìn)程、靶器官損害密切相關(guān)，與蛋白尿陰性患者相比，suPAR水平在蛋白尿陽性1型糖尿病患者中含量更高。suPAR被認(rèn)為是一種潛在的新型糖尿病風(fēng)險標(biāo)記物。在關(guān)于667例不同程度蛋白尿1型糖尿病患者的一項前瞻性研究中，學(xué)者認(rèn)為較高的suPAR水平是心血管事件、eGFR下降30%和死亡率的一個重要和獨立的危險因素[20]。Hayek SS等[21]對500例2型糖尿病非裔美國人進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的危險因素冠脈鈣化（Coronary artery calcium，CAC）及超敏C反應(yīng)蛋白（Hypersensitive c-reactive protein，hsCRP）相比，suPAR與死亡率顯著相關(guān)，與女性性別、吸煙、胰島素使用、腎功能下降、蛋白尿和冠脈鈣化獨立相關(guān)。Drechsler C等[22]探討suPAR與糖尿病血液透析患者預(yù)后的關(guān)系，研究納入1175糖尿病血液透析患者進(jìn)行長達(dá)4年的隨訪研究，結(jié)果顯示suPAR與血液透析患者預(yù)后的相關(guān)性持續(xù)存在，但需要進(jìn)一步的研究來確定這種聯(lián)系的潛在途徑。因此，suPAR可能作為早期糖尿病腎病的診斷及風(fēng)險評估因子，并在評價糖尿病腎病預(yù)后中起到重要的作用。

3.3 suPAR與IgA腎病

suPAR水平與IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）相關(guān)。Zhao Y等[23]收集并檢測了569例腎活檢診斷為IgAN患者的血suPAR水平，結(jié)果提示suPAR水平與尿蛋白呈正相關(guān)，與腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)，同時分析IgAN不同病理類型的血suPAR含量，研究發(fā)現(xiàn)M病變（Mesangial cellularity score，M）患者血漿suPAR水平高于無M病變患者，T病變（Percentage of interstitial fibrosis/tubular atrophy，T）越嚴(yán)重，血漿suPAR水平越高，相反，伴有S病變（Segmental sclerosis，S）與無S病變患者血suPAR水平無明顯差異。Guo SM等[24]采用單變量和多變量分析對138例IgAN患者血漿suPAR含量進(jìn)行研究，研究表明血漿suPAR水平與年齡、性別、腎功能顯著相關(guān)，與IgAN-非FSGS患者相比，IgAN-FSGS患者血漿suPAR水平明顯升高，這與Zhao Y等[23]的研究結(jié)果不符。目前關(guān)于IgAN與suPAR水平的相關(guān)性研究較少，且研究結(jié)果的偏差可能受到樣本數(shù)據(jù)、檢測方法等多方面的影響，故血漿suPAR是否可以作為判斷IgA腎病患者FSGS存在的潛在預(yù)測因子仍有待更多的研究。

3.4 suPAR與慢性腎臟病

慢性腎臟病患者是心血管疾病和死亡的高危人群，早期發(fā)現(xiàn)并及時治療能夠一定程度上延緩腎功能的進(jìn)展，降低心血管事件及死亡率，但是現(xiàn)在慢性腎臟病的篩查方法主要依靠尿蛋白排泄量的測定和腎小球濾過率，往往缺乏敏感性，因此，需要更靈敏的生物標(biāo)記來更早地識別高?；颊?，預(yù)防慢性腎臟病的進(jìn)展。

當(dāng)前國內(nèi)外研究證實suPAR水平在慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。Hayek SS等[25]測定了3683名研究對象的基線suPAR水平并進(jìn)行觀察隨訪研究，研究其與慢性腎病進(jìn)展的關(guān)系，研究表示suPAR含量的升高與eGFR水平下降獨立相關(guān)，同時通過分析其中心臟病患者的基線eGFR水平與suPAR的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)eGFR隨著suPAR含量的增加而下降，表明在基線eGFR正常的人群中，suPAR水平與eGFR下降存在更大相關(guān)性，因此，該研究認(rèn)為早期suPAR也許可以作為預(yù)測心臟疾病人群腎功能下降的敏感指標(biāo)，是慢性腎臟病的敏感生物標(biāo)記物。同時，該后續(xù)相關(guān)研究結(jié)果表明，血清suPAR水平升高與多種腎臟疾病繼發(fā)的輕度至中度CKD患兒腎功能惡化風(fēng)險增加有關(guān)，suPAR水平可以預(yù)測各種高危人群中CKD的發(fā)展[26]。Schulz CA等[27]研究發(fā)現(xiàn)在一組健康中年人群中，基線suPAR水平的升高與遠(yuǎn)期eGFR下降、慢性腎臟病發(fā)病率增加以及住院治療風(fēng)險顯著相關(guān)。Luo S等[28]也在對患有慢性腎病的美國黑人的前瞻性研究中證明較高的基線suPAR水平與慢性腎病進(jìn)展、終末期腎臟病、致死風(fēng)險密切相關(guān)。黃艷玲等[29]在suPAR水平與CKD的相關(guān)性研究中納入了頸動脈內(nèi)膜中層厚度，研究證明血清suPAR含量在慢性腎臟病患者中升高，并與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)。上述研究均表明suPAR在預(yù)測普通及高危人群CKD發(fā)生中占重要作用，能夠反映CKD患者病情嚴(yán)重程度，或可作為預(yù)測CKD發(fā)生與疾病進(jìn)展的敏感生物標(biāo)記物。

此外，也有學(xué)者對suPAR在血液透析終末期腎病患者中的臨床應(yīng)用進(jìn)行研究。suPAR與肌酐、胱抑素C（cystatin C，cys-C）、半乳糖凝集素3（galectin 3， Gal-3）、N末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌鈣蛋白T（troponin T，Tnl）呈正相關(guān)（P<0.05），suPAR水平增加與血透患者死亡率增加相關(guān)[30]。同時suPAR含量升高增加了血液透析患者心血管事件的發(fā)生[31]。因此，suPAP或與血液透析的預(yù)后相關(guān)。

3.5 suPAR與急性腎損傷

目前大部分研究認(rèn)為suPAR與感染后腎功能受損相關(guān)，或被認(rèn)為是急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）患者的感染標(biāo)志物，感染來源包括病毒、細(xì)菌及寄生蟲等。漢坦病毒感染是AKI發(fā)生的一個重要病因，且常常導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。Outinenl TK等[32]評估急性普馬拉漢坦病毒（Puumala hantavirus，PUUV）感染中尿suPAR水平與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)急性漢坦病毒感染患者中尿suPAR水平升高并與尿蛋白呈正相關(guān)，而血漿suPAR則無相關(guān)性。在隨后的研究中進(jìn)一步證實suPAR與急性漢坦病毒感染導(dǎo)致的AKI嚴(yán)重程度相關(guān)[33]。Mossanen JC等[34]研究發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的患者具有較高的suPAR水平，認(rèn)為suPAR可能是預(yù)測早期AKI的生物標(biāo)志物，并認(rèn)為這可能與術(shù)后炎癥反應(yīng)有關(guān)。Hall A等[35]在一項前瞻性觀察研究中表明，AKI危重患者中suPAR水平顯著升高，suPAR濃度升高在AKI診斷和預(yù)測價值顯著優(yōu)于C反應(yīng)蛋白（c-reactive protein，CRP）。國內(nèi)相關(guān)研究[36]通過收集78例原發(fā)性腎病綜合征患兒的臨床數(shù)據(jù)，分為急性腎損傷組和非急性腎損傷組，測定suPAR含量進(jìn)行相關(guān)性研究，研究表明與對照組相比，suPAR水平在原發(fā)性NS患兒中明顯升高，并在急性腎損傷患兒中suPAR水平升高更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，suPAR或?qū)⒃谠l(fā)性腎病綜合征患兒的病情評估中發(fā)揮重要作用。但由于缺乏更加全面的研究，suPAR與急性腎損傷的發(fā)生之間是否存在其他的相關(guān)因素，suPAR是否能夠作為預(yù)測AKI的生物標(biāo)志物需要研究者繼續(xù)探索。

3.6 suPAR與APOL1

近年來國外部分研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白L1（Apolipoprotein L1，APOL1）與CKD風(fēng)險增加有關(guān)。APOL1基因變異為G1和G2，使非洲人后裔慢性腎臟疾病的風(fēng)險增加，并被證明是FSGS、人類免疫缺陷病毒相關(guān)腎?。℉uman immunodeficiency virus associated nephropathy，HIVAN）和高血壓腎?。℉ypertensive nephropathy，HTN）中的高風(fēng)險因子[37-40]。Parsa A等[41]首次描述CKD進(jìn)展、APOLI風(fēng)險變異與suPAR之間的關(guān)系，研究人員試圖通過兩個隊列研究確定suPAR與CKD已建立的APOLI風(fēng)險變異之間的協(xié)同作用。在其中一項非裔美國人腎臟疾病和高血壓研究中發(fā)現(xiàn)，APOL1風(fēng)險變異與較高的終末期腎臟病發(fā)病率及CKD進(jìn)展有關(guān)。而來自埃默里大學(xué)的隊列研究則證明高suPAR水平與高危APOL1基因型相關(guān)，與APOL1風(fēng)險變異相關(guān)的腎功能下降依賴于血suPAR水平，suPAR水平較低的患者，與APOL1相關(guān)的風(fēng)險降低，而suPAR水平較高的患者，與APOL1相關(guān)的風(fēng)險增強。同時該研究發(fā)現(xiàn)suPAR、APOL1風(fēng)險變異和αvβ3整合素三者之間聯(lián)系緊密的相互作用，APOL1的基因變異體G1和G2對suPAR激活的αvβ3整合素表現(xiàn)出更高的親和力。APOL1 G1或G2可增強αvβ3整合素的激活，并以一種依賴于suPAR的方式引起小鼠蛋白尿。該研究認(rèn)為suPAR與APOL1 風(fēng)險變異對足細(xì)胞表面αvβ3整合素激活的協(xié)同作用可能是CKD發(fā)生與進(jìn)展的機制之一[42]。但上述研究均以小樣本研究為主，其協(xié)同作用具體如何進(jìn)行，suPAR在CKD進(jìn)展APOL1 風(fēng)險變異的具體作用有待大樣本、多中心的研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，可以看到suPAR在腎臟病學(xué)中的應(yīng)用前景的廣泛性。目前大量研究對suPAR與多種腎臟疾病之間的關(guān)系進(jìn)行闡述，這些研究均發(fā)現(xiàn)suPAR表達(dá)水平在FSGS、IgA腎病、糖尿病腎病、急性腎損傷等多種腎臟病患者中升高，但由于缺乏研究數(shù)據(jù)資料的支撐，實驗結(jié)果之間存在矛盾性，或差異統(tǒng)計學(xué)意義不大，suPAR尚不能被作為FSGS及其他腎疾病早期診斷的特異性生物標(biāo)志物，其原因可以從以下幾個方面闡述：（1）檢測方法的不同，我們對大量的文獻(xiàn)進(jìn)行分析歸納，發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)外研究對suPAR表達(dá)水平檢測采取不同的檢測方法，即使是同一種檢測方法，也采用來自不同生物公司的試劑盒，最后suPAR水平也存在較大差異，這可能使實驗研究結(jié)果看起來不那么準(zhǔn)確。目前國內(nèi)外臨床實驗研究主要是通過酶聯(lián)免疫吸附法和雙抗體夾心法檢測suPAR表達(dá)水平，國外最新研究[43]通過兩種不同suPAR ELISA試劑盒（suPARnostic試劑盒和人uPAR定量酶聯(lián)免疫吸附試劑盒）檢測FSGS患者的suPAR值，分析其表達(dá)水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性，其中suPARnostic試劑盒采用雙抗體夾心法檢測suPAR水平，人uPAR定量酶聯(lián)免疫吸附試劑盒采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測suPAR水平，研究發(fā)現(xiàn)，這兩種試劑盒均可以基于suPAR血漿水平來區(qū)分FSGS和非FSGS，而suPARnostic法更具有FSGS特異性;（2）suPAR的正常血清或尿液水平值尚未統(tǒng)一，由于suPAR水平在正常人群中也可檢測到，且在炎癥、應(yīng)激狀態(tài)、腫瘤患者中水平升高，研究入組的非腎臟病人群若存在低度炎癥、尚未檢測的腫瘤時suPAR水平也可異常性升高，因此其正常值尚未統(tǒng)一，這影響了研究數(shù)據(jù)結(jié)果的評估;（3）研究數(shù)據(jù)過少。近幾年suPAR與腎疾病的相關(guān)性研究主要集中于FSGS，而關(guān)于suPAR與除外FSGS的腎疾病的研究較少，如：IgA腎病、糖尿病腎病、急性腎損傷，且研究以小樣本研究為主，缺乏大數(shù)據(jù)對研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

可以肯定的是，suPAR在多種腎疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，參與多種腎疾病的病情嚴(yán)重程度分級及預(yù)后評估，但suPAR是否可以作為原發(fā)性NS的潛在循環(huán)因子，是否能夠作為慢性腎臟病的生物標(biāo)志物，其在其他腎疾病中的作用機制，suPAR水平和腎疾病活動度之間的聯(lián)系還需要收集更多、更充分的臨床證據(jù)，以更科學(xué)、更可重復(fù)的方式，確定suPAR是否與疾病活動有關(guān)?，F(xiàn)有研究表明，suPAR水平與CKD進(jìn)展風(fēng)險之間存在相關(guān)性。需要思考的是suPAR是否為CKD進(jìn)展的生物標(biāo)志物，其在腎損傷的過程中發(fā)揮著怎樣的作用，目前suPAR與腎疾病的發(fā)生機制尚未明確，整合素家族目前僅能解釋部分腎疾病的發(fā)生，這需要研究者采用更全面、更細(xì)致的研究進(jìn)一步闡明。

總的來說，suPAR在腎疾病中的重要作用不可忽視，通過未來更多更全面的研究，suPAR也許會進(jìn)入臨床，在腎臟病的早期診斷、嚴(yán)重程度分級、預(yù)后評估等方面起到廣泛應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-01-15）