關(guān)于腫瘤細(xì)胞破壞并入侵正常組織或細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的數(shù)學(xué)模型的分析*

張久遠(yuǎn)，馮兆永，劉成霞，衛(wèi)雪梅

(1.廣東工業(yè)大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)學(xué)院，廣東廣州 510006;2.中山大學(xué)數(shù)學(xué)與計(jì)算科學(xué)學(xué)院，廣東廣州 510275;3.廣東省口腔醫(yī)院，廣東廣州 510280)

固體腫瘤的生長為分兩個(gè)階段:未血管化階段和血管化階段。在腫瘤生長初期，腫瘤沒有形成自己的毛細(xì)血管。營養(yǎng)物質(zhì)僅靠簡單的擴(kuò)散進(jìn)入腫瘤，而腫瘤細(xì)胞獲得營養(yǎng)物質(zhì)比較有限，這使腫瘤生長的大小受到了較大的限制。腫瘤的這個(gè)階段稱為未血管化腫瘤。對人體的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅的腫瘤是已經(jīng)血管化的腫瘤。在這個(gè)階段腫瘤寄生的正常組織中的毛細(xì)血管侵入腫瘤，使腫瘤形成自己的毛細(xì)血管系統(tǒng)，通過血液循環(huán)使腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處器官中建立新的領(lǐng)地，這個(gè)過程稱為轉(zhuǎn)移。這種從單一原發(fā)性腫瘤到全身不同部位的多發(fā)性腫瘤的發(fā)展過程是腫瘤惡性生長階段，也是腫瘤難以治愈的主要原因之一。

本文研究一個(gè)腫瘤細(xì)胞入侵正常組織或細(xì)胞外基質(zhì)的數(shù)學(xué)模型［1］。這是一個(gè)由蛋白水解酶活性腫瘤細(xì)胞引起的綜合過程，例如尿激酶型纖溶酶原激活物 (uPA)和蛋白水解酶 (MMPs)破壞細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白。(uPA)自身引發(fā)酶激聯(lián)反應(yīng)，主要涉及纖維蛋白酶原的激活物及其隨后的基質(zhì)降解蛋白纖維蛋白溶酶的激活?；|(zhì)的降解促使腫瘤細(xì)胞穿過組織遷移隨后擴(kuò)散到身體的其他部位，從而形成腫瘤的轉(zhuǎn)移。該模型由描述腫瘤細(xì)胞，尿激酶，尿激酶抑制劑，纖溶酶和宿主組織之間的相互作用的四個(gè)含有交叉擴(kuò)散的拋物方程和一個(gè)退化的拋物方程組成。模型具體表述如下:

其中n(x，t)，v(x，t)，p(x，t)，u(x，t)，m(x，t)分別代表腫瘤細(xì)胞密度，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白玻連蛋白濃度，纖溶酶原激活物抑制劑的濃度，纖溶酶原激活物的濃度，纖維蛋白溶酶濃度［1］。Dn代表隨機(jī)動能系數(shù) ，μ1代表擴(kuò)散率，χu代表尿激酶型纖溶酶原激活物介導(dǎo)的趨觸性系數(shù)，χp代表纖溶酶原激活物抑制劑介導(dǎo)的趨觸性系數(shù)，χv代表細(xì)胞外基質(zhì)蛋白玻連蛋白濃度介導(dǎo)的趨觸性系數(shù);δ表示降解率，μ2代表擴(kuò)散率，φ21表示產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制劑或纖溶酶原激活物的結(jié)合速率，φ22表示纖溶酶原激活物抑制劑與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白玻連蛋白結(jié)合的制衡力;Du，α31，φ31和φ33，分別代表纖溶酶原激活物的擴(kuò)散系數(shù)，由癌細(xì)胞引起的纖溶酶原激活物產(chǎn)生速率，纖溶酶原激活物抑制劑引起中和，及其與細(xì)胞表面受體結(jié)合速率;Dp，α41，φ41和φ42分別表示:纖溶酶原激活物抑制劑擴(kuò)散系數(shù)，由纖維蛋白溶酶合成引起的纖溶酶原激活物抑制劑產(chǎn)生速率，由纖溶酶原激活物作用引起的纖溶酶原激活物抑制劑中和速率和由細(xì)胞外基質(zhì)蛋白玻連蛋白結(jié)合作用引起的纖溶酶原激活物抑制劑中和速率;Dm，φ52，φ53，分別表示:纖維蛋白溶酶擴(kuò)散系數(shù)，由纖溶酶原激活物/尿激酶型纖溶酶原激活物受體結(jié)合引起的纖維蛋白溶酶的生產(chǎn)速率，由纖溶酶原激活物抑制劑或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白玻連蛋白濃度引起的生產(chǎn)速率［2］，這些所有的參數(shù)均為大于零的正常數(shù)。

本文假設(shè)以下條件成立:

(A)對任意的0＜α＜1，n0(x)，v0(x)，u0(x)，p0(x)，m0(x)∈C2+α(ˉΩ)。

定理1 在條件 (A)成立時(shí)，對任意t≥0，系統(tǒng) (1)－(14)存在唯一的整體解。

1 基本引理

首先引進(jìn)一些記號:

①記ΩT=［0，L］×(0，T)是它的閉包。

②對p＞，記Dp(0，1)為t=0 時(shí)(QT)的跡空間，i.e.φ∈Dp(0，1)當(dāng)且僅當(dāng) ?u∈(Q)，使得u(·，0)=φ 。定義D(0，1)中的Tp范數(shù)如下:

由于p＞時(shí)，(QT)連續(xù)嵌入到C(QT)(見文［3］)，上面的定義是有意義的。而且，顯然如果φ ∈W2，p(0，1)，則 φ ∈Dp(0，1)且。

其中

下面介紹幾個(gè)有用的引理。

引理1［4］假設(shè)D是一個(gè)正常數(shù)，a(x，t)，b(x，t)，是區(qū)間上連續(xù)有界的函數(shù)，f(x，t)∈Lp(ΩT)，φ ∈C1［0，T］，且對1＜p＜∞ ，u0(x)∈DP(0，L)。令Bu=α(?u/?n)+βu，其中 (1)α=0，β=1;(2)α=1，β≥0。則初值問題

其中Cp(T)一個(gè)依賴于D，p，T，‖a‖∞，‖b‖∞的常數(shù)，且對任意的T有界集，Cp(T)是有界的。

引理 2［5－6］設(shè)a(x，t)，b(x，t)，f(x，t)∈Cα，α/2(ΩT)和u0(x)∈C2+α［0，L］，則初值問題(15)－(17)存在唯一解u(x，t)∈C2+α，1+α/2()，且

(i)當(dāng)α=0，β=1時(shí)，有

(ii)當(dāng)α=1，β=0時(shí)，有

2 局部解的存在唯一性

本節(jié)證明問題 (1)－(14)存在唯一局部解。對任意給定的T＞0和一個(gè)正常數(shù)M，引入度量空間 (XM，d)。對任意n(x，t)，v(x，t)，u(x，t)，p(x，t)，m(x，t)(0＜x＜L，0＜t＜T)，滿足如下條件:

并滿足問題 (1)－(14)且

很顯然(XM，d)是一個(gè)完備的度量空間。

對任意的u定義一個(gè)映射F:u→，其中滿足如下問題:

下面先證明F:映XM→XM。

(i)對問題 (22)－(23)顯然有唯一解∈，且有

若M＞‖v0‖C1+α［0，L］+1 ，且T足夠小時(shí)，則有

再由引理3可得

結(jié)合引理3可得

結(jié)合引理3可得

(v)考慮問題 (19)－(21)，為方便記

由 (i)－(iii)的結(jié)論可知

計(jì)算可知 (19)可化為下面的形式

結(jié)合引理3

下面我們證明F是壓縮的，對任意u1，u2∈XM，假設(shè)

其中

易得

直接計(jì)算可得

因此

其中

由引理2可得

其中

則根據(jù)引理2

其中

同理有引理2

其中

則有引理2

綜合 (40)－(44)，再由引理3可得

取T＞0充分小，使得 0＜max{η(T)C(T)，TC(T)}＜1，此時(shí)F為XM上的壓縮映射。由Banach不動點(diǎn)定理可知，當(dāng)T＞0充分小時(shí)，F(xiàn)存在唯一的不動點(diǎn) (n，v，u，p，m)，它就是問題 (1)－(14)在區(qū)域ΩT中的唯一解。由證明過程可知T依 賴 于n(x，0)，v(x，0)，u(x，0)，p(x，0)，m(x，0)在空間C2+α(0，L)中的范數(shù)的上確界。上述結(jié)果可以總結(jié)為如下定理:

定理2 存在T＞0，使得問題 (1)－(14)在0＜t＜T時(shí)在區(qū)域ΩT內(nèi)存在唯一解，T依賴于n(x，0)，v(x，0)，u(x，0)，p(x，0)，m(x，0) 在 空 間C2+α(0，L)中的范數(shù)的上確界。

3 整體解的存在唯一性

引理4 對 (1)－(14)有結(jié)論:

成立。

證明 ①對 (1)－(3)應(yīng)用極值原理可得:0≤n≤Csup(n0)≡N。顯然，u=0為 (6)－(8)的下解，故u≥0。

②下面證明v≥0，m≥0，p≥0.用反證法，假設(shè)p＜0，考慮m，p的拋物方程組

(i)當(dāng)v≥0時(shí)，由拋物方程組的比較原理［8］，可知m≥0，p≥0，與p＜0矛盾;

(ii)當(dāng)v＜0，p＜0時(shí)，由比較原理可知m≥0，也可推知p≥0，這也與p＜0矛盾。

由 (i)，(ii)綜合可得p≥0，v≥0，m≥0。引理4得證。

引理5 對任意1＜k＜∞，存在一個(gè)依賴于T的常數(shù)Ck(T)滿足

證明 由引理4，顯然‖n‖Lk(ΩT)≤Ck(T)成立。①在方程 (6)兩邊同時(shí)乘以uk并且在ΩT上積分可得

由Gronwall不等式，可得

因此可得

②把式 (9)和式 (12)相加再乘以(m+p)k并且在ΩT上積分可得

從而

又m≥0，p≥0，所以

引理5得證。

引理6 對任意1＜p＜∞，存在一個(gè)依賴于T的常數(shù)Cp(T)滿足

證明 ①對問題(6)－(8)應(yīng)用引理1得

同理可得

考慮問題 (4)－(5)，再用引理2，可知

②問題 (1)－(3)可以寫為如下形式:

其中

由引理5可知 β3(x，t)n+h(x，t)∈Lp(ΩT)，且α3(x，t)是連續(xù)有界函數(shù)，由引理1可得

引理6得證。

引理7 存在一個(gè)依賴于T的常數(shù)C(T)，滿足

因此方程 (1)，(4)，(6)，(9)，(12)的系數(shù)滿足引理2，因此可得

引理7得證

由定理2和引理7，可知定理1得證。

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