新型殺蟲劑broflanilide的合成及其殺蟲活性測定

汪 杰，秦 帥，盛祝波，張 靜，張立新

（沈陽化工大學功能分子研究所，遼寧省綠色功能分子設計與開發(fā)重點實驗室，沈陽市靶向農藥重點實驗室，沈陽

110142）

圖1 Broflanilide 化學結構式

溴蟲氟苯雙酰胺（broflanilide）是由日本三井農藥化學有限公司研究發(fā)現，后與德國巴斯夫公司聯(lián)合開發(fā)的新型雙酰胺類化合物，開發(fā)代號為MCI-8007[1]。Broflanilide的IUPAC化學名稱為N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)-苯基]-2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基) 苯甲酰胺，CAS登錄號為1207727-04-5[2]，其化學結構式見圖1。 Broflanilide不僅具有高效、廣譜、內吸性強等特點，而且作用機制新穎?，F已上市的雙酰胺類殺蟲劑多為魚尼丁受體（RyR）鈣離子通道（CRC）抑制劑，而broflanilide為γ-氨基丁酸（GABA）門控氯離子通道別構調節(jié)劑。其主要作用于昆蟲神經細胞中的GABA受體，并抑制氯離子向神經細胞的傳遞，從而顯示出快速的殺蟲活性；能有效地解決害蟲對氯蟲苯甲酰胺、氟蟲腈等其他殺蟲劑的抗性問題[3-5]；對鱗翅目（Lepidoptera）、鞘翅目（Coleoptera）等多種抗性靶標害蟲活性顯著，尤其對幼蟲階段的害蟲殺滅效果更佳。此外，broflanilide也可用作種子處理劑，并對白蟻、螞蟻、蟑螂和蒼蠅等有很好的殺滅活性，主要用于水稻、豆類、蔬菜等農作物及非農作物害蟲的防治[6-7]。

Broflanilide目前主要有3種合成方法，合成路線1見圖2。專利CN 102119144[8]以2-氯-3-硝基苯甲酸為原料合成broflanilide。將2-氯-3-硝基苯甲酸在酸性條件下酯化，得到2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯，在氮氣流下與氟化銫反應得到2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯；接著在鈀碳催化下與10%鹽酸和甲醇氫化反應生成3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽，隨即與甲醛溶液甲基化反應得到2-氟-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯；再與苯甲酰氯反應得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯，隨后在堿性條件下醇解得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸；再加入亞硫酰氯反應得2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯，隨后與2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺反應生成broflanilide。

合成路線2見圖3。根據專利CN109206335[9]，在路線1的基礎上進行優(yōu)化，該路線先讓2-溴-6-碘-4-(全氟丙烷-2-基)苯胺與中間體2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯進行親核反應，最后再與三氟甲基三甲基硅烷反應取代碘，從而合成broflanilide。

圖2 Broflanilide 合成路線1

圖3 Broflanilide 合成路線2

合成路線3見圖4。根據專利US2011201687[10]，以2-氯-3-硝基苯甲酸為起始原料，先與氯化亞砜反應生成2-氯-3-硝基苯甲酰氯；然后在通入氮氣的情況下，與加入2.0 M二異丙基氨基鋰己烷溶液的2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺反應，生成N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氯-3-硝基苯甲酰胺；接著與氟化鉀發(fā)生取代反應，生成N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟-3-硝基苯甲酰胺；在酸性條件下與氯化亞錫發(fā)生還原反應，生成3-氨基-N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟苯甲酰胺；再與甲醛溶液發(fā)生甲基化反應，生成N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟-3-(甲氨基)苯甲酰胺；最后與苯甲酰氯反應得到broflanilide。

圖4 Broflanilide 合成路線3

上述3種合成方法中，合成路線1的合成步驟較長且反應收率較低；合成路線2的優(yōu)化雖然收率有所提升，但三氟甲基化試劑三氟甲基三甲基硅烷價格昂貴，且反應步驟較多，不適用于工業(yè)化生產；合成路線3中多步反應需在通入氮氣的情況下進行，反應所需的二異丙基氨基鋰不僅價格昂貴且具有一定的危險性，操作難度較大且收率不高。故上述合成方法均有一定的局限性。因此，通過查閱相關文獻，結合上述方法，對broflanilide的合成路線進行優(yōu)化，采用直鏈合成法，以2-氟-3-硝基苯甲酸和2-(三氟甲基)苯胺為原料，經7步反應合成broflanilide。改進后的反應路線條件溫和，易于制備，使用相對低廉的原料，達到降低成本、提高收率的目的，經濟可行性較高。具體合成路線見圖5。

圖5 Broflanilide 合成路線4

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AVANCE Ⅲ600 MHz核磁共振儀，布魯克科技有限公司；MS-8060質譜分析儀，日本島津公司；CHEETAH中壓快速純化制備色譜，天津博納艾杰科技有限公司；R-300旋轉蒸發(fā)儀，瑞士布奇公司；WRS-2熔點測定儀，上海精密科學儀器有限公司；所有試劑及溶劑均為市售化學試劑。

1.2 實驗步驟

1.2.1 2-氟-3-硝基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅲ）的合成

稱取41.36 g（223.42 mmol）2-氟-3-硝基苯甲酸于250 mL單口瓶中，加入100 mL氯化亞砜溶解，回流反應5 h后，減壓蒸餾除去氯化亞砜，得到2-氟-3-硝基苯甲酰氯備用。稱取30.00 g（186.18 mmol）2-(三氟甲基)苯胺與37.68 g（372.37 mmol）三乙胺于1 000 mL三口瓶中，加入400 mL二氯甲烷，置于冰浴中控溫0～5℃。向2-氟-3-硝基苯甲酰氯中加入40 mL二氯甲烷，冰浴攪拌下逐滴滴入反應液中，滴加完畢后升至室溫攪拌1.5 h，TLC監(jiān)控反應過程。反應結束后，減壓蒸餾除去溶劑，使用水和乙酸乙酯萃取，取有機層并使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮，使用柱層析純化得到的粗產物，得2-氟-3-硝基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅲ）54.02 g，收率88.4%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.72（d，J=13.8 Hz，1H）、8.46（ddd，J=8.2、6.5、1.9 Hz，1H）、8.31（d，J=8.3 Hz，1H）、8.24（ddd，J=8.1、7.1、1.9 Hz，1H）、7.70（dd，J=7.9、1.4 Hz，1H）、7.68-7.62（m，1H）、7.50（td，J=8.0、0.9 Hz，1H）、7.37-7.32（m，1H）。ESI-MS（m/z）：327.1［M-H］-。

1.2.2 3-氨基-2-氟-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅳ）的合成

稱取20.00 g（60.93 mmol）2-氟-3-硝基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺與57.77 g（310.29 mmol）無水氯化亞錫于500 mL單口燒瓶中，加入1,4-二氧六環(huán)溶液250 mL后室溫攪拌，同時向反應液里加入濃鹽酸30.47 mL（364.44 mmol），然后在60℃下反應6 h。TLC監(jiān)控反應進程，待反應結束后，減壓下蒸餾除去有機溶劑。加入乙酸乙酯和水各200 mL溶解，并加入飽和氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH為9～10，使用硅藻土將析出的固體不溶物濾除。使用乙酸乙酯和水萃取濾液，取有機層并使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮，將得到的粗產物通過柱層析純化，得到3-氨基-2-氟-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅳ）16.94 g，收率93.2%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.83（d，J=15.6 Hz，1H）、8.43（d，J=8.3 Hz，1H）、7.66（d，J=7.8 Hz，1H）、7.60（t，J=7.9 Hz，1H）、7.52-7.44（m，1H）、7.28-7.25（m，1H）、7.08（t，J=7.8 Hz，1H）、6.97（td，J=8.3、1.7 Hz，1H）、3.91（s，2H）。ESI-MS（m/z）：299.03［M＋H］＋。

1.2.3 2-氟-3-(甲基氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅴ）的合成

向帶有溫度計的100 mL雙口燒瓶中加入5.00 g（16.76 mmol）3-氨基-2-氟-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺及30 mL濃硫酸溶液并攪拌，然后緩慢滴加19.83 mL（264.13 mmol）37%甲醛溶液，滴加期間保持反應液溫度在30～40℃，滴加完畢后升溫至40℃反應4 h，TLC監(jiān)控反應。反應結束后，將反應液緩慢倒入冰水中，使用飽和氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH為9～10，析出黃色固體，抽濾后使用石油醚清洗濾餅，再將得到的粗產物通過柱層析純化，得到2-氟-3-(甲基氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅴ）4.12 g，收率為78.8%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.82（d，J=15.7 Hz，1H）、8.45（d，J=8.4 Hz，1H）、7.67-7.64（m，1H）、7.60（t，J=7.7 Hz，1H）、7.38（ddd，J=8.6、7.1、1.7 Hz，1H）、7.27（s，1H）、7.17（td，J=8.0、1.0 Hz，1H）、6.87（td，J=8.3、1.7 Hz，1H）、4.15（s，1H）、2.94（s，3H）。ESI-MS（m/z）：313.1［M＋H］＋。

1.2.4 2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅵ）的合成

向100 mL單口瓶中加入3.00 g（9.61 mmol）2-氟-3-(甲基氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、1.94 g（19.21 mmol）三乙胺及40 mL二氯甲烷，置于冰浴中控溫0～5℃。將1.62 g（11.53 mmol）苯甲酰氯溶于10 mL二氯甲烷中，然后冰浴攪拌狀態(tài)下逐滴滴入反應液中，滴加完畢后升至室溫攪拌1.5 h，TLC監(jiān)測反應進程。反應結束后，減壓蒸干溶劑，用乙酸乙酯和水萃取，取有機層并使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，再使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。使用柱層析將得到的粗產物純化，得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅵ）3.46 g，收率86.7%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.63（d，J=15.1 Hz，1H）、8.33（d，J=8.2 Hz，1H）、7.99（t，J=7.9 Hz，1H）、7.66（dd，J=7.9、1.5 Hz，1H）、7.62-7.56 （m，1H）、7.39-7.31（m，3H）、7.30-7.26（m，2H）、7.20（d，J=8.1 Hz，3H）、3.47（s，3H）。ESI-MS（m/z）：415.09［M-H］-。

1.2.5 2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅶ）的合成

向50 mL的三口瓶中依次加入0.40 g（10.00 mmol）粉狀的氫氧化鈉和0.46 g（1.65 mmol）七水合硫酸亞鐵，并在冰浴條件下攪拌。當固體反應物變?yōu)楹谏?，立即加?.5 mLN,N-二甲基甲酰胺，后加入0.50 g（1.20 mmol）2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、0.50 g（1.69 mmol）七氟-2-碘代丙烷和3 mLN,N-二甲基甲酰胺溶液，在室溫下攪拌4 h，TLC監(jiān)測反應進程。將反應液用硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌，經用乙酸乙酯和水萃取，取有機層并使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。然后使用柱層析將得到的粗品純化，得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅶ）0.43 g，收率61.8%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.81（d，J=16.0 Hz，1H）、8.65（d，J=8.8 Hz，1H）、8.02-7.96（m，1H）、7.87（d，J=2.2 Hz，1H）、7.81（dd，J=9.0、2.2 Hz, 1H）、7.41（t，J=7.8 Hz，1H）、7.33（d，J=6.9 Hz，2H）、7.21（dt，J=25.2、7.9 Hz，4H）、3.46（s，3H）。ESI-MS（m/z）：583.11［M-H］-。

1.2.6 Broflanilide的合成

向50 mL單口燒瓶中加入0.03 g（1.25 mmol）氫化鈉，使用正己烷洗滌后備用，然后加入0.50 g（0.85 mmol）2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺及5 mLN,N-二甲基甲酰胺，在冰浴狀態(tài)下攪拌10 min。向反應液中分批次加入0.17 g（0.95 mmol）N-溴代琥珀酰亞胺，室溫條件下攪拌2 h，TLC監(jiān)測反應進程。反應結束后，向反應液中加入乙酸乙酯和水萃取，取有機層并使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。然后將得到的粗品使用柱層析純化，得到broflanilide 0.48 g，收率84.7%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.12（d，J=2.1 Hz，1H）、8.08（s，1H）、7.98（t，J=7.2 Hz，1H）、7.91-7.88（m，1H）、7.43（s，1H）、7.31（d，J=24.5 Hz，3H）、7.23（d，J=21.7 Hz，3H）、3.49（s，3H）。ESI-MS（m/z）：661.01［M-H］-。

2 殺蟲活性測定

2.1 測定方法

2.1.1 對照藥劑的選擇

氯蟲苯甲酰胺作為雙酰胺類殺蟲劑中的熱門產品，不僅高效廣譜，而且具有滲透性和內吸性強等特點。Broflanilide作為正在研發(fā)的新型雙酰胺類殺蟲劑，作用機制新穎，能有效地解決害蟲對氯蟲苯甲酰胺的抗性問題。因此，選擇氯蟲苯甲酰胺為對照藥劑，能更好地體現出目標化合物Broflanilide的殺蟲活性及其潛在的開發(fā)價值。

2.1.2 小菜蛾的篩選方法

取丙酮＋甲醇（體積比為1∶1）混合制成母液，按試驗設計用含有2‰吐溫80的靜置自來水稀釋成系列濃度。采用airbrush噴霧法，取溫室栽培的甘藍葉片，制成直徑3 cm的葉碟，按照試驗設計劑量從低到高的順序，用airbrush［壓力為10 psi（約合0.7 kg/cm2）］進行均勻噴霧后，放入墊有濾紙的直徑為6 cm培養(yǎng)皿中自然陰干，接入標準供試昆蟲小菜蛾2齡幼蟲10頭，每個濃度為一次處理，每處理3次重復，按同樣方法設置氯蟲苯甲酰胺標準藥劑實驗組與清水空白對照實驗組。處理后逐日觀察取食和死亡情況，若試蟲將藥劑處理的飼料食盡，補充未處理的新鮮飼料，處理后3 d進行試驗調查，記錄試蟲的死亡數與活蟲數，按式（1）計算試蟲死亡率（3次重復，取平均值）。

2.1.3 黏蟲的篩選方法

取丙酮＋甲醇（體積比為1∶1）混合制成母液，按試驗設計用含有2‰吐溫80的靜置自來水稀釋成系列濃度。采用airbrush噴霧法，將溫室栽培的新鮮玉米中部葉片剪成5 cm小段，按試驗設計從低到高的順序，用airbrush手動噴霧器將配制好的藥液均勻噴于葉片正反面，置于放有濾紙的直徑為6 cm的培養(yǎng)皿中，自然陰干后接入整齊健康的黏蟲3齡幼蟲10頭，每個濃度為1次處理，每處理3次重復，按同樣方法設置氯蟲苯甲酰胺標準藥劑實驗組與清水空白對照實驗組。處理后逐日觀察取食和死亡情況，若試蟲將藥劑處理的飼料食盡，補充未處理的新鮮飼料，處理后3 d進行試驗調查，記錄試蟲的死亡數與活蟲數，按式（1）計算試蟲死亡率（3次重復，取平均值）。

3 結果與討論

按上述試驗方法，進行溫室殺蟲活性試驗，試驗結果見表1。

試驗結果表明，Broflanilide對小菜蛾和黏蟲的殺滅活性顯著。在1.25 mg/L的低質量濃度下，Broflanilide對小菜蛾和黏蟲的殺滅活性依然能達到100%，而對照藥劑氯蟲苯甲酰胺對小菜蛾的殺滅活性為83.3%，對黏蟲的殺滅活性為86.6%。因此，在同一質量濃度級別下，broflanilide殺蟲活性明顯優(yōu)于對照藥劑氯蟲苯甲酰胺。

表1 Broflanilide 的殺蟲活性試驗結果

4 結 論

本文總結了殺蟲劑broflanilide的合成新方法。以2-氟-3-硝基苯甲酸和2-(三氟甲基)苯胺為起始原料，經過?；⑦€原、甲基化、?；?、取代和溴化等多步反應合成目標化合物Broflanilide。合成目標化合物經1H NMR、ESI-MS確認結構正確，反應總收率為29.46%，純度為98.8%。改進后的反應路線有效地克服了原有合成路線的不足，該反應路線具有條件溫和、操作簡便、副產較少、產率較高、易于制備、原料廉價易得等特點，經濟可行性高。室內生測結果表明，Broflanilide對小菜蛾、黏蟲的觸殺活性顯著，殺蟲活性高于對照藥劑氯蟲苯甲酰胺。