經(jīng)胸壁超聲導(dǎo)入三聯(lián)藥品輔助治療結(jié)核性胸膜炎的臨床價(jià)值

鄭亞妹 謝甜 伍卓樂(lè) 陳永倖

結(jié)核性胸膜炎(tuberculous pleurisy, TBP)是肺結(jié)核的一種類(lèi)型[1]，其發(fā)病率僅次于淋巴結(jié)結(jié)核，約占所有結(jié)核病的5%～30%[1-2]。結(jié)核性胸膜炎可發(fā)生于任何年齡，低熱、盜汗、胸痛、咳血等為其常見(jiàn)臨床癥狀表現(xiàn)。此外，結(jié)核性胸膜炎臨床具有胸腔積液體征，以單側(cè)胸腔少量至中等量積液多見(jiàn)，若治療不當(dāng)，極易誘發(fā)胸腔積液包裹、粘連、胸膜增厚等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響呼吸功能[3-6]。既往采取的抗結(jié)核藥品全身化療聯(lián)合胸腔積液引流法的臨床療效值得肯定，但胸腔積液引流法具有一定的創(chuàng)傷性[4]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，采用超聲導(dǎo)入技術(shù)將藥品經(jīng)胸壁導(dǎo)入病灶部位，可使藥品在深部病變組織形成高濃度聚集，明顯增加藥品的生物利用度[5]。本研究旨在探討經(jīng)胸壁超聲導(dǎo)入異煙肼+利福平+尿激酶三聯(lián)藥品對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者進(jìn)行輔助治療的價(jià)值。

資料和方法

一、研究對(duì)象及分組

1.研究對(duì)象來(lái)源：本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，收集自2016年1月至2018年12月海南省人民醫(yī)院收治并確診的全部結(jié)核性胸膜炎患者356例，剔除惡性胸腔積液49 例、腫瘤與寄生蟲(chóng)疾病等所致胸腔積液45例、開(kāi)放性肺結(jié)核者40例、對(duì)抗結(jié)核藥品和(或)尿激酶過(guò)敏者35例、有心力衰竭或嚴(yán)重感染等并發(fā)癥者36例、有出血性疾病及凝血功能異常者31例、胸部B超掃描提示無(wú)法定位穿刺的包裹性胸膜炎患者16例、并發(fā)艾滋病者1例、有基礎(chǔ)皮膚病者8例、妊娠或哺乳期女性6例、患者或家屬未簽署知情同意書(shū)者13例，共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)核性胸膜炎患者76例。國(guó)內(nèi)結(jié)核病(TB)的發(fā)生率為60/10萬(wàn)[7]，TBP占TB的比例為25%，取P(概率)為15/10萬(wàn)，預(yù)估進(jìn)入試驗(yàn)組的概率≥2%，置信度為95%，統(tǒng)計(jì)水平為5%，β=0.2，雙側(cè)檢驗(yàn)，參考梅斯醫(yī)學(xué)推薦的公式計(jì)算，此研究擬獲得的樣本量至少69例。

2.分組：按入院順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組38例。兩組均給予口服抗結(jié)核藥品+胸腔穿刺抽液術(shù)，觀察組輔以經(jīng)胸壁超聲導(dǎo)入異煙肼+利福平+尿激酶三聯(lián)藥品治療，對(duì)照組則給予異煙肼+利福平+尿激酶三聯(lián)藥品單純貼于胸壁皮膚上治療。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、病程、積液量、胸膜厚度和病灶等一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)胸部CT、病原學(xué)及病理學(xué)檢查確診，且均符合《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[6]中有關(guān)結(jié)核性胸膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)胸部X線(xiàn)攝影(簡(jiǎn)稱(chēng)“胸片”)和超聲檢查證實(shí)有胸腔積液，且為滲出液，呈單側(cè)性；(3)經(jīng)胸部B超、X線(xiàn)或CT檢查證實(shí)存在胸膜增厚、包裹、分離，胸膜增厚>6 mm。(4)病程≤4周；(5)抗結(jié)核藥品治療有效；(6)患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)開(kāi)放性肺結(jié)核者；(2)腫瘤、寄生蟲(chóng)疾病所致胸腔積液者；(3)惡性胸腔積液者；(4)對(duì)抗結(jié)核藥品和(或)尿激酶等過(guò)敏者；(5)并發(fā)心力衰竭、嚴(yán)重感染等嚴(yán)重并發(fā)癥者；(6)有出血性疾病、凝血功能異常者；(7)胸部B超掃描提示無(wú)法定位穿刺的包裹性胸膜炎者；(8)并發(fā)艾滋病者；(9)妊娠或哺乳期女性。

三、方法

兩組均給予2H-R-Z-E/10H-R化療方案口服抗結(jié)核藥品+胸腔穿刺抽液術(shù)治療；在此基礎(chǔ)上，觀察組輔以經(jīng)胸壁超聲導(dǎo)入異煙肼+利福平+尿激酶三聯(lián)藥品治療，對(duì)照組則給予異煙肼+利福平+尿激酶三聯(lián)藥品單純貼于胸壁皮膚上治療。

胸腔穿刺抽液術(shù)：超聲定位后于胸腔內(nèi)放置中心靜脈導(dǎo)管，并連接無(wú)菌引流袋，視患者病情每次抽液量100～1000 ml，每次抽液盡量抽凈；首次抽液量<600 ml，2～3次/周，直至胸腔積液基本吸收為止。

經(jīng)胸壁超聲導(dǎo)入三聯(lián)藥品：采用ANK-01型超聲電導(dǎo)透藥儀(沈陽(yáng)奧奈科醫(yī)療科技有限公司)，在胸部病灶體表部位(結(jié)合B超及胸部X線(xiàn)或CT檢查所見(jiàn)，由臨床醫(yī)生定位)貼上超聲電導(dǎo)耦合凝膠貼片(每張貼片含異煙肼0.10 g，利福平0.15 g)，自制尿激酶貼片(每張貼片含尿激酶10萬(wàn)IU)，連接并固定治療儀，打開(kāi)電源，調(diào)節(jié)參數(shù)如下：超聲頻率 20 kHz；峰值功率 300 mW/cm2；脈沖有效功率 100 mW/cm2；治療時(shí)間 30 min/次，1次/d；治療療程為6個(gè)月。

四、觀察指標(biāo)

1.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]：療程結(jié)束6個(gè)月時(shí)評(píng)定療效。顯效：臨床癥狀緩解，胸片顯示肋膈角銳利，超聲檢查未顯示積液；有效：臨床癥狀基本緩解，胸片顯示肋膈角鈍，超聲檢查顯示有少量積液；無(wú)效：臨床癥狀未見(jiàn)緩解，胸片顯示胸膜粘連、包裹?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2. 胸膜厚度測(cè)定及粘連、包裹性積液檢測(cè)：治療前、治療2個(gè)月、6個(gè)月及療程結(jié)束6個(gè)月時(shí)，采用Toshiba 8000、HITACHI和GE Vivid 7 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率 3.50～11.00 MHz。指導(dǎo)患者取坐位，常規(guī)先采取低頻探頭，沿肩胛下角線(xiàn)、腋后線(xiàn)掃查；更換平臥位時(shí)，沿腋前線(xiàn)、腋中線(xiàn)掃查。取胸膜最厚部位，擇點(diǎn)定位，采取高頻探頭掃查測(cè)定胸膜厚度值。

3.胸腔積液吸收情況：治療前、治療2個(gè)月、6個(gè)月及療程結(jié)束6個(gè)月時(shí)，行胸腔多普勒超聲檢查，記錄胸腔積液完全吸收的患者例數(shù)。

博物館本身具有公益性和非營(yíng)利性，與其他公共文化服務(wù)機(jī)構(gòu)相比，其本身具有其他公共文化機(jī)構(gòu)缺失的珍貴文物資源。博物館內(nèi)具有豐富的展品珍藏，是人類(lèi)發(fā)展和生存的歷史見(jiàn)證，若能夠有效利用這些豐富的歷史珍藏，不僅能夠使人們?nèi)媪私獾焦爬蠚v史文化知識(shí)，而且還在公眾內(nèi)心中產(chǎn)生重要的影響作用和教育作用。目前我國(guó)經(jīng)濟(jì)得到快速發(fā)展，公眾對(duì)文化需求也提出更高的要求，因此對(duì)博物館的文化服務(wù)也具有更高的要求，有權(quán)要求博物館在展示展品的時(shí)候提供更好的文化服務(wù)。博物館內(nèi)具有豐富濃厚的歷史文化珍藏，承載著濃厚的教育資源，因此博物館的公共價(jià)值通過(guò)教育得到充分實(shí)現(xiàn)。

表1 兩組患者的一般情況比較

注括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

4.肺功能檢測(cè)：治療前、治療2個(gè)月、6個(gè)月及療程結(jié)束6個(gè)月時(shí)，采用Medisoft肺功能儀(比利時(shí)麥迪公司產(chǎn)品)檢測(cè)用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、1s用力呼氣量(1s forced expiratory volume, FEV1)、深吸氣量(inspiratory capacity, IC)。

5.并發(fā)癥情況：記錄從治療開(kāi)始至療程結(jié)束6個(gè)月所有患者的并發(fā)癥，如肝功能異常、胸腔感染、氣胸、出血、局部皮膚發(fā)紅和瘙癢，以及凝血功能障礙等。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 兩組患者的臨床療效比較

觀察組與對(duì)照組治療總有效率分別為94.74%，78.95%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

二、兩組患者治療前后的壁層胸膜厚度比較

治療前，兩組患者的壁層胸膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2個(gè)月、6個(gè)月及療程結(jié)束6個(gè)月時(shí)，兩組患者壁層胸膜厚度均有不同程度的減少(P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組患者壁層胸膜厚度明顯減少(P<0.05)(表3)。

三、兩組患者治療后的胸腔積液吸收情況比較

治療前，兩組患者均存在胸腔積液；治療2個(gè)月、6個(gè)月及療程結(jié)束6個(gè)月時(shí)，觀察組與對(duì)照組患者胸腔積液完全吸收的患者例數(shù)(率，%)組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；治療6個(gè)月及療程結(jié)束6個(gè)月時(shí)，兩組患者胸腔積液完全吸收的患者例數(shù)(率，%)組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表4)。

四、兩組患者治療前后的肺功能比較

治療前，兩組患者的FVC、FEV1和IC等肺功能檢測(cè)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；6個(gè)月及療程結(jié)束6個(gè)月時(shí)，兩組患者的FVC、FEV1和IC等肺功能均有改善(P值均<0.05)(表5～7)。

表2 兩組各38例患者的臨床療效比較 [例數(shù)(率，%)]

表3 兩組各38例患者治療前后的壁層胸膜厚度比較

表4 兩組各38例患者治療前后胸腔積液完全吸收的情況比較

表5 兩組各38例患者治療前后的FVC檢測(cè)值比較

表6 兩組各38例患者治療前后的FEV1檢測(cè)值比較

表7 兩組各38例患者治療前后的IC檢測(cè)值比較

五、兩組患者治療過(guò)程中各類(lèi)并發(fā)癥的發(fā)生情況

治療過(guò)程中，觀察組出現(xiàn)輕度肝功能異常2例(5.26%)，對(duì)照組出現(xiàn)輕度肝功能異常2例(5.26%)，均予保肝降酶治療后緩解，未影響后續(xù)治療，且均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。行胸腔穿刺抽液術(shù)置管過(guò)程中，觀察組出現(xiàn)胸腔感染1例(2.63%)，對(duì)照組出現(xiàn)胸腔感染1例(2.63%)，均給予更換胸腔引流管(規(guī)格為Fr 20)接無(wú)菌水封瓶引流，并予抗炎治療5～7 d后好轉(zhuǎn)，均無(wú)氣胸、出血等并發(fā)癥出現(xiàn)。觀察組出現(xiàn)治療局部皮膚刺痛3例(7.89%)，予暫停治療后癥狀自行緩解，再次治療時(shí)未見(jiàn)刺痛癥狀，未影響治療；出現(xiàn)治療局部皮膚發(fā)紅、瘙癢4例(10.53%)，予碘伏局部擦拭后緩解，后續(xù)保持局部皮膚清潔，并于治療前涂少量復(fù)方醋酸地塞米松乳膏，未再出現(xiàn)不適，未影響治療；未發(fā)生超聲導(dǎo)入異煙肼+利福平+尿激酶三聯(lián)藥品引起的肝腎功能負(fù)擔(dān)加重、凝血功能障礙及出血的臨床證據(jù)。

討 論

一、結(jié)核性胸膜炎病因

結(jié)核性胸膜炎是造成胸腔積液的主要病因，在結(jié)核性胸膜炎高流行地區(qū)，由結(jié)核性胸膜炎引起的胸腔積液高達(dá)50%[9-10]。積液量少時(shí)僅表現(xiàn)為胸悶、氣促，當(dāng)積液量大時(shí)可壓迫肺、心、縱隔，引發(fā)呼吸困難[11]。此外，結(jié)核性胸腔積液中富含可使胸腔積液產(chǎn)生蛋白凝塊的物質(zhì)如纖維蛋白原、D-二聚體，其可引起胸腔積液包裹、粘連、胸膜增厚，堵塞胸腔，加重患者呼吸困難[12]。

包裹粘連分隔的結(jié)核性胸膜炎治療一直是臨床的難題，胸膜粘連，胸膜肥厚，傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥品全身化療聯(lián)合胸腔積液引流法也難以將藥物運(yùn)輸?shù)讲≡?，局部藥物濃度有限，即使給予糖皮質(zhì)激素，療效也不盡如人意。給予胸腔穿刺，盡管克服了局部藥物濃度較低的缺點(diǎn)，但胸腔穿刺的難度較大，因反復(fù)給藥而反復(fù)穿刺則增加了胸腔感染、血胸及氣胸的風(fēng)險(xiǎn)，因此患者復(fù)發(fā)率高，甚至演變?yōu)榻Y(jié)核性膿胸。

二、超聲電導(dǎo)透藥治療結(jié)核性胸膜炎的優(yōu)勢(shì)

超聲電導(dǎo)透藥屬于一種精確藥物靶位治療技術(shù)，具有操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)，且可實(shí)現(xiàn)無(wú)針注射效果，被譽(yù)為第三代給藥方法，其原理是利用超聲波的聚焦輻射壓產(chǎn)生沖擊力，以促進(jìn)機(jī)械能轉(zhuǎn)化為強(qiáng)力動(dòng)能，促使治療藥品經(jīng)皮膚進(jìn)入人體，改變細(xì)胞膜、組織膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)皮膚組織的通透性，將治療藥品高度集成輸送，自皮膚滲入至病灶內(nèi)，有效提高局部病灶治療藥品的有效濃度，即通過(guò)定位、定量和定速，促使治療藥品在局部產(chǎn)生化療效果，且減少了治療藥品對(duì)正常組織，尤其是肝腎等重要器官的損傷[13-14]；大量的臨床研究顯示，超聲電導(dǎo)透藥廣泛適用于抗生素、抗癌及鎮(zhèn)痛局麻等百余種藥品[15-16]。在超聲電導(dǎo)透藥的過(guò)程中選取異煙肼+利福平+尿激酶三聯(lián)藥品，其中異煙肼+利福平均為一線(xiàn)抗結(jié)核藥品，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌具有理想的殺菌作用[13]。本研究結(jié)果顯示，在給予2H-R-Z-E/10H-R全身化療+胸腔穿刺抽液術(shù)治療的基礎(chǔ)上，與對(duì)照組相比，觀察組輔以經(jīng)胸壁超聲導(dǎo)入異煙肼+利福平+尿激酶三聯(lián)藥品的療效明顯提高。三聯(lián)藥品中的尿激酶作為纖溶酶原激活物，可催化裂解纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶，增強(qiáng)胸腔積液中纖溶酶含量，降解纖維蛋白，且可防止纖維蛋白沉積于胸膜，從而可使胸膜變薄，并預(yù)防胸膜粘連包裹，有利于胸腔積液的吸收[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組將尿激酶通過(guò)經(jīng)胸壁超聲導(dǎo)入治療2個(gè)月可使胸腔積液明顯減少；與對(duì)照組比較，觀察組治療6個(gè)月及治療結(jié)束6個(gè)月對(duì)胸腔積液明顯減少，同時(shí)FVC、FEV1和IC等肺功能指標(biāo)也明顯改善，進(jìn)一步證實(shí)超聲電導(dǎo)透藥具有協(xié)同增效作用。本研究上述治療結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[18]。

另外，與對(duì)照組相比，觀察組的不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，提示結(jié)核性胸膜炎接受超聲電導(dǎo)透藥治療不會(huì)增加抗結(jié)核藥品治療所致的不良反應(yīng)，且超聲電導(dǎo)透藥治療便利，患者的接受度較高。

然而，本研究樣本量相對(duì)較少，且隨訪(fǎng)時(shí)間較短，僅隨訪(fǎng)至治療后6個(gè)月，而結(jié)核性胸膜炎具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。因此，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量，深入探討經(jīng)胸壁超聲導(dǎo)入治療藥品的具體作用機(jī)制及對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者預(yù)后的影響。