結核病患者營養(yǎng)素缺乏臨床特征研究進展

姜麗 張曉強 劉伶俐 王晗 劉峰 李智越 沈生榮

結核病患者基礎代謝率高，能量消耗大，同時長期服用抗結核藥品易導致胃腸功能紊亂，食欲減退，膳食營養(yǎng)攝入不足，極易出現(xiàn)營養(yǎng)不良。世界衛(wèi)生組織[1]2019年全球結核病報告估算，2018年全球1040萬例新發(fā)結核病患者中，約有190萬例存在營養(yǎng)不良，占18.3%。另外，營養(yǎng)不良會影響機體免疫功能，增加患者從結核潛伏感染發(fā)展為活動性結核病的風險。Sinha等[2]研究表明，約70%～90%的感染者可依靠免疫系統(tǒng)避免結核病的發(fā)生。但當出現(xiàn)營養(yǎng)不良時，削弱的機體免疫功能無法抵抗結核分枝桿菌的侵襲，感染易失控，患者就會由結核潛伏感染進展為活動性結核病[3]。因此，對于結核病發(fā)展的各個階段，營養(yǎng)干預均十分必要，必須加以重視。筆者旨在對結核病患者的各種營養(yǎng)素缺乏臨床特征進行討論，為結核病患者的各類營養(yǎng)素的補充提供明確的思路和目標。

結核病患者宏量營養(yǎng)素缺乏的臨床特征

結核病是一種慢性消耗性疾病，由于病程遷延，機體長期處于消耗狀態(tài)。蛋白質作為機體生命活動的物質基礎，是首先被消耗的對象，患者易出現(xiàn)蛋白質和能量供應不足，以及蛋白質和氨基酸代謝異常[4]。

有研究顯示，肺結核患者普遍存在血清白蛋白水平下降的情況，在肺結核并發(fā)HIV感染的患者中血清白蛋白下降情況更為嚴重。結核病患者的院內死亡率與患者的低血清白蛋白水平明顯相關[5]，患者低蛋白血癥的狀況應引起臨床重視。嚴重蛋白質-能量營養(yǎng)不良與患者疾病進展的相關性可能與營養(yǎng)不良導致胸腺和外周淋巴器官萎縮，CD4/CD8比值下降，CD25、CD27表達下調及白細胞介素2(IL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)的產生減少，機體抗結核分枝桿菌感染能力被大大削弱有關。同時，通過對比健康人群和結核病患者血清或血漿中氨基酸水平，發(fā)現(xiàn)結核病患者存在明顯的氨基酸水平異常情況，如蘇氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蛋氨酸水平下降，谷氨酸水平升高[6-8]。

針對結核病患者蛋白質供應不足、氨基酸水平變化異常的現(xiàn)象，可以通過積極調整飲食結構、補充外源性蛋白質和氨基酸或特定營養(yǎng)粉的方法，達到改善目的。在2004—2011年間，有4項隨機對照臨床試驗研究了蛋白質-能量等營養(yǎng)補充對結核病治療的干預效果(表1)，試驗提供了每日1799～3893 kJ和18.0～37.5 g蛋白質的營養(yǎng)補充；較為一致的結果是：接受營養(yǎng)干預的患者在第6～8周時體質量均獲得了2～6 kg的增加，入組結核病患者的身體機能和生活質量在接受治療期間都得到了改善。雖然以上研究仍存在不足，如未跟蹤到長期營養(yǎng)治療后的結核病的復發(fā)率及死亡率，但結果說明食源性的蛋白質-能量補充攝入可改善患者的營養(yǎng)狀況或生活質量。為維持氮平衡、降低因能量減少導致的蛋白質合成能力降低，常規(guī)蛋白質補充量一般在1.0～1.5 g·kg-1·d-1范圍內，其中尤其要注意氨基酸的消化率與利用率，在合理范圍內增加必需氨基酸尤其是亮氨酸的攝入量。另外，對于結核病并發(fā)肌肉減少癥的患者，注意蛋白質和氨基酸的攝取，適當提高蛋白質補充量可以使患者獲益更多。對于糖尿病并發(fā)結核病的患者，需注意調整飲食和營養(yǎng)結構，一方面維持血糖水平正常，另一方面提供疾病恢復所需營養(yǎng)，進而延緩病情進展，促進患者康復。多項研究表明，提高糖尿病并發(fā)結核病患者飲食中蛋白質攝入比例(主要是優(yōu)質蛋白質)，可獲得較對照組更高的痰菌陰轉率等療效[9-11]。

碳水化合物是人體的主要供能物質，對于營養(yǎng)不良的結核病患者，疾病使機體處于營養(yǎng)劇烈消耗的狀態(tài)，故一般不對碳水化合物的攝入量加以控制。根據(jù)世界衛(wèi)生組織[16]相關指南推薦，碳水化合物的攝入在整體能量供給中應該占45%～65%。但是對于肺結核并發(fā)糖尿病的患者，需要對碳水化合物的每日供給量進行限制。另外，要注意活動性結核病患者，以及存在中度營養(yǎng)不良或體質量增加不足的孕婦，應根據(jù)需要向她們提供當?shù)乜色@得的營養(yǎng)豐富或強化的補充食品，以使她們在妊娠中期和晚期體質量平均每周至少增加約300 g[1]。

結核病患者肺內脂質含量明顯增加，而外周血內膽固醇含量明顯降低[17]。結核病患者常出現(xiàn)明顯的血脂異常，表現(xiàn)為血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇水平降低，且低膽固醇血癥在患者中較為普遍，與患者死亡率高度相關[18]。脂質在結核分枝桿菌的生長、代謝及與宿主的相互作用中扮演非常重要的角色[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，素食者的結核易感性較高，與機體營養(yǎng)不平衡、脂肪攝入不足可能有關[20]。鄭秀麗等[21]于2018年開始進行一項臨床試驗，采用隨機數(shù)字表法對患者進行分組，對照組采用常規(guī)飲食輔助治療疾病，每天攝取膽固醇250 mg，并告知患者治療期間需要注意的事項等，實驗組實施高膽固醇飲食輔助治療及飲食指導，給予膽固醇700 mg/d，分3次進食，血脂正常后暫停高膽固醇飲食，只予常規(guī)飲食。在輔助治療前，對照組和實驗組血脂數(shù)值和血清白蛋白對比差異無統(tǒng)計學意義，在輔助治療2、4、6周后實驗組血脂數(shù)值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者在輔助治療完成后，不同時間點痰菌陰轉率均明顯提高，但實驗組患者的痰菌陰轉率均明顯高于對照組，實驗組患者胸部X線攝影顯示病灶吸收率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。研究結果還顯示，實驗組給予高膽固醇飲食輔助治療后，患者的血脂、血清白蛋白數(shù)值均明顯高于對照組，實驗組患者的痰菌陰轉率、病灶吸收率均高于對照組，充分肯定了高膽固醇飲食輔助治療的臨床價值。其原因主要是由于高膽固醇飲食配合常規(guī)治療方案能夠使患者的病情得到快速改善，減少排菌并減少傳染性，對于病灶吸收具有積極意義。

表1 蛋白質和能量補充對結核病治療的影響

結核病患者維生素缺乏的臨床特征

維生素A缺乏現(xiàn)象普遍存在于結核病高負擔的中低收入國家。Aibana等[22]研究顯示，維生素A缺乏能夠強烈預測結核病患者家庭接觸人員的結核病發(fā)病風險，因而對結核病高危人群補充維生素A不失為預防結核病的一種有效手段。維生素A也是結核病患者普遍缺乏的維生素之一，結核病患者尤其是結核病并發(fā)HIV感染的患者，血清維生素A水平明顯低于正常水平[23-25]。補充維生素A可強化結核病患者的免疫應答，從而降低結核病的發(fā)病率與死亡率[26]。

新發(fā)肺結核患者在確診時血漿吡哆醛(維生素B6的組成成分之一)水平通常低于正常水平。如果患者服用異煙肼(維生素B6在體內以磷酸酯的形式存在)，會抑制吡哆醛的磷酸化，進而導致維生素B6的排泄量增加[27]，造成患者體內維生素B6水平進一步下降，出現(xiàn)麻木、疼痛和足部燒灼感等癥狀[28]。對于大劑量使用異煙肼治療(0.5～0.7 g/次，2次/周)者，或消化吸收功能障礙、妊娠或糖尿病并發(fā)結核病患者，應考慮加服維生素B6，以防止異煙肼造成的不良反應。常規(guī)口服維生素B6不會影響異煙肼的抗菌作用[29]。

除此之外，結核病的發(fā)生與低維生素C攝入、低血漿維生素C濃度存在相關性[30]。結核病患者尿液中維生素C水平也較健康人低，結核病患者體內維生素C缺乏是一種普遍現(xiàn)象。另外，維生素C可保護宿主免受結核分枝桿菌感染時產生的活性氧和活性氮自由基的侵害。維生素C遭遇結核分枝桿菌后，可通過Fenton反應和Haber-Weiss反應將鐵還原為亞鐵離子，在氧存在下生成超氧化物、過氧化氫和羥基自由基，損傷結核分枝桿菌的DNA和脂質，從而抑制其生長。李新慶等[31]使用高劑量維生素C(注射或口服，1 g/d)輔助治療繼發(fā)性肺結核，3個月后維生素C補充治療組痰菌陰轉率(83.8%)明顯高于對照組(56.2%)。值得注意的是，維生素C不宜與異煙肼同時服用，否則會發(fā)生相互作用，降低抑菌率[32]，不利于體內結核分枝桿菌的清除。

一項薈萃分析顯示，體內維生素D水平較低的人群罹患肺結核的風險明顯增加，血清維生素D水平≤25 nmol/L與肺結核風險的增加明顯相關，維生素D水平在26～50 nmol/L 之間的人群存在罹患肺結核的潛在高風險[33]。50%以上的肺結核患者存在維生素D缺乏，該種缺乏多是因體內合成不足(飲食結構改變、紫外線照射減少等)、抗結核藥品抑制及感染結核分枝桿菌誘導代謝紊亂引起的。此前有研究表明，維生素D可在體外抑制細胞內結核分枝桿菌的生長，可誘導參與抗結核的第一道防線——抗菌肽的表達[34]。足夠劑量的維生素 D 可縮短肺結核治療療程和痰菌陰轉時間，使結核分枝桿菌更快地從體內被清除。多項臨床研究表明[35-36]，將維生素D加入正規(guī)抗結核藥品治療方案后，痰菌陰轉率及影像學檢查病灶改善情況均可獲得明顯提高。然而，有學者表示對不缺乏維生素D的個體補充維生素D反而會增加患肺結核的風險。在格陵蘭島進行的一項研究顯示，與維生素D濃度在75～140 nmol/L之間的個體相比，濃度<75 nmol/L或>140 nmol/L的個體罹患活動性肺結核的風險更高(P=0.003)[37]。綜上，應首先對患者維生素D缺乏情況進行評估，對維生素D濃度不足的個體進行補充維生素D治療可使患者獲益。

結核病患者部分礦物質缺乏的臨床特征

鋅在細胞代謝和免疫中起著基礎性作用，是蛋白質和生物膜的重要組成部分。結核病患者血清鋅濃度普遍偏低[38-39]，降低的原因是由于鋅-載體蛋白減少和鋅轉運蛋白(如金屬硫蛋白)生成增多，使血清中鋅重新分布于其他組織[40]。值得注意的是，并發(fā)HIV感染的結核病患者體內鋅含量通常非常低，低鋅血癥、免疫反應受損與營養(yǎng)不良程度之間存在著非常重要的相關性[41]。在抗結核藥品治療的強化階段，鋅可能在巨噬細胞的防御機制中起著重要作用，另外鋅可以促進維生素A代謝和抑制炎癥狀態(tài)下產生的自由基對細胞膜造成的損傷。因此，對結核病患者補充鋅尤為重要。

硒的主要功能是作為谷胱甘肽過氧化物酶的一個組成部分，維持免疫功能，保護細胞免受氧化損傷。結核病患者血清硒含量明顯降低，低血清硒的HIV感染者更容易患結核病[42]。補充硒可刺激谷胱甘肽過氧化物酶的活性，降低HIV-1感染細胞系中核因子κB(nuclear factorkappa-B，NF-κB)的活化。食源性補充含硒的復合營養(yǎng)劑可以加入到結核病的輔助治療方案中。

血清鐵蛋白是急性期反應物，當免疫系統(tǒng)對感染做出應答時，血清鐵蛋白會增加。肺結核患者的攝鐵量和致死風險呈正比，高鐵攝入將使結核病惡化。這是因為鐵是結核分枝桿菌在宿主巨噬細胞內生長繁殖的必要條件，結核分枝桿菌細胞內自身缺鐵，需要從巨噬細胞中獲得鐵以維持自身生長、繁殖和分化。研究者分別用高鐵飼料和正常飼料喂養(yǎng)已被結核分枝桿菌感染的小鼠，發(fā)現(xiàn)高鐵飼料喂養(yǎng)的結核分枝桿菌感染小鼠死亡率高于正常飼料喂養(yǎng)組。高鐵飼料喂養(yǎng)的小鼠對結核分枝桿菌更敏感，而限制鐵的攝入可以延緩結核分枝桿菌的生長[43]。綜上分析，結核病患者對鐵的補充應該慎重。

自1931年起便有研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)結核病患者血鈣異常，主要是鈣含量的異常升高。瑞典、美國、希臘及馬來西亞等國學者研究發(fā)現(xiàn)，結核病患者中高鈣血癥約占16%～28%[44]。結核病患者的高鈣血癥可能是由維生素D介導的，對于這類患有高鈣血癥的患者，不適合補充維生素D進行抗結核治療。利福平和異煙肼可能改變維生素D代謝物的濃度，從而降低高鈣血癥的程度。值得注意的是，對于妊娠期結核病患者，要注意微量營養(yǎng)素的補充，如對于鈣攝入量較低的人群，建議補充鈣作為產前護理的一部分，預防孕婦發(fā)生先兆子癇。

總結與展望

結核病患者營養(yǎng)素缺乏特征主要表現(xiàn)為，蛋白質和能量供應不足，蛋白質、氨基酸代謝異常，血脂異常，低膽固醇血癥，維生素A、維生素B6、維生素C普遍缺乏，50%以上的患者存在維生素D缺乏[45-50]，血清鋅、硒濃度普遍偏低，高血鈣癥結核病患者約占16%～28%[51-52]，急性期血清鐵蛋白會增加。

應加強對結核病患者的營養(yǎng)篩查，積極調整飲食結構，補充外源性蛋白質和氨基酸或特定營養(yǎng)粉的方法，達到改善目的。在2004—2011年間有4項隨機對照臨床試驗研究了蛋白質-能量等營養(yǎng)補充對結核病治療的干預效果(表1)。試驗提供了每日1799～3891 kJ和18.0～37.5 g蛋白質的營養(yǎng)補充，較為一致的結果是，接受營養(yǎng)干預的患者在第6～8周時均獲得了2～6 kg的體質量增長，入組結核病患者的身體機能和生活質量在接受治療期間都得到了改善。雖然以上研究仍存在不足，如未跟蹤到長期營養(yǎng)治療后的結核病復發(fā)率及死亡率，但結果說明食源性的蛋白質-能量補充攝入可改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)或生活質量。為維持氮平衡、降低因能量減少導致的蛋白質合成能力降低，常規(guī)蛋白質補充一般在1.0～1.5 g·kg-1·d-1的范圍內，其中尤其要注意氨基酸的消化率與利用率，在合理范圍內增加必需氨基酸尤其是亮氨酸的攝入量[15]。另外，對于結核病并發(fā)肌肉減少癥的患者，應注意蛋白質和氨基酸的攝取，適當提高蛋白質補充量可以使患者獲益更多。對于糖尿病并發(fā)結核病的患者，需注意調整飲食和營養(yǎng)結構，一方面維持血糖水平正常，另一方面提供疾病恢復所需營養(yǎng)，進而延緩病情進展，促進患者康復。

結合上述營養(yǎng)素缺乏特征，提示結核病患者營養(yǎng)補充應注意以下幾個方面：(1)為了滿足結核病患者高代謝環(huán)境下維持機體基礎生命活動的需要，提高結核病患者的蛋白質-能量攝入，食源性的補充是必要的；具體方法有調整飲食結構，補充外源性蛋白質和氨基酸，補充特定營養(yǎng)粉，在合理范圍內增加必需氨基酸尤其是亮氨酸的攝入等。糖尿病并發(fā)結核病患者尤其要注意提高飲食中優(yōu)質蛋白質的攝入比例。另外，除糖尿病患者外，一般不對碳水化合物的攝入量加以控制，并適當提高結核病患者的膽固醇攝入量。(2)結核病患者往往伴隨體內維生素含量的異常，特別是在早期患者中，雖然有研究表明這種異常在抗結核藥品治療后期可以自主恢復正常，但筆者認為通過適當?shù)难a充維生素A、B6、C可以促進患者恢復，縮短恢復時間。需要注意的是抗結核藥品異煙肼的使用與維生素B6、C之間的影響作用，即使用異煙肼可能會導致患者維生素B6的排泄量增加及出現(xiàn)周圍神經性病變，故特別建議結核病患者要補充維生素B6；而維生素C會影響異煙肼對結核分枝桿菌的抑菌率，故維生素C與異煙肼不宜同時服用。另外，建議對低維生素D水平的結核病患者補充維生素D。(3)補充鋅和硒可以使結核病患者獲益，但對鐵的補充應該慎重。需要注意的是，部分礦物質與維生素之間存在潛在聯(lián)動關系，如維生素D的代謝與鈣的吸收相互促進，維生素A的代謝與鋅的吸收相互促進，在針對結核病患者制定營養(yǎng)計劃時需要綜合考慮以上因素。

隨著中國居民平均生活水平的提高，以及臨床營養(yǎng)學的發(fā)展，營養(yǎng)尤其是特殊疾病下的營養(yǎng)補充，越來越受到不同疾病研究領域的重視[53]。比如在肝病領域，近年來國內外先后出臺指南，為肝病患者的臨床營養(yǎng)管理給予了具體指導；在腫瘤領域，營養(yǎng)治療甚至被認為是繼放療、化療、手術治療后，腫瘤治療的第四大治療手段。值得注意的是，結核病的營養(yǎng)管理也開始被重視起來。2013年世界衛(wèi)生組織發(fā)布指南[16]，2020年中華醫(yī)學會結核病學分會重癥專業(yè)委員會發(fā)布的專家共識[54]。但是筆者發(fā)現(xiàn)，結核病患者的具體營養(yǎng)素需求的相關研究普遍存在證據(jù)陳舊、研究系統(tǒng)性缺乏的問題，來自高質量試驗的證據(jù)不足，無法就營養(yǎng)補充對活動性肺結核患者死亡率、治愈率或治療完成率的影響得出確切結論，迫切需要繼續(xù)對各種營養(yǎng)素進行臨床應用研究，完成循證醫(yī)學證據(jù)的收集，以幫助結核病患者改善營養(yǎng)狀況，促進患者盡快痊愈。