結(jié)核病患者營養(yǎng)素缺乏臨床特征研究進(jìn)展

姜麗 張曉強(qiáng) 劉伶俐 王晗 劉峰 李智越 沈生榮

結(jié)核病患者基礎(chǔ)代謝率高，能量消耗大，同時長期服用抗結(jié)核藥品易導(dǎo)致胃腸功能紊亂，食欲減退，膳食營養(yǎng)攝入不足，極易出現(xiàn)營養(yǎng)不良。世界衛(wèi)生組織[1]2019年全球結(jié)核病報告估算，2018年全球1040萬例新發(fā)結(jié)核病患者中，約有190萬例存在營養(yǎng)不良，占18.3%。另外，營養(yǎng)不良會影響機(jī)體免疫功能，增加患者從結(jié)核潛伏感染發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險。Sinha等[2]研究表明，約70%～90%的感染者可依靠免疫系統(tǒng)避免結(jié)核病的發(fā)生。但當(dāng)出現(xiàn)營養(yǎng)不良時，削弱的機(jī)體免疫功能無法抵抗結(jié)核分枝桿菌的侵襲，感染易失控，患者就會由結(jié)核潛伏感染進(jìn)展為活動性結(jié)核病[3]。因此，對于結(jié)核病發(fā)展的各個階段，營養(yǎng)干預(yù)均十分必要，必須加以重視。筆者旨在對結(jié)核病患者的各種營養(yǎng)素缺乏臨床特征進(jìn)行討論，為結(jié)核病患者的各類營養(yǎng)素的補(bǔ)充提供明確的思路和目標(biāo)。

結(jié)核病患者宏量營養(yǎng)素缺乏的臨床特征

結(jié)核病是一種慢性消耗性疾病，由于病程遷延，機(jī)體長期處于消耗狀態(tài)。蛋白質(zhì)作為機(jī)體生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，是首先被消耗的對象，患者易出現(xiàn)蛋白質(zhì)和能量供應(yīng)不足，以及蛋白質(zhì)和氨基酸代謝異常[4]。

有研究顯示，肺結(jié)核患者普遍存在血清白蛋白水平下降的情況，在肺結(jié)核并發(fā)HIV感染的患者中血清白蛋白下降情況更為嚴(yán)重。結(jié)核病患者的院內(nèi)死亡率與患者的低血清白蛋白水平明顯相關(guān)[5]，患者低蛋白血癥的狀況應(yīng)引起臨床重視。嚴(yán)重蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良與患者疾病進(jìn)展的相關(guān)性可能與營養(yǎng)不良導(dǎo)致胸腺和外周淋巴器官萎縮，CD4/CD8比值下降，CD25、CD27表達(dá)下調(diào)及白細(xì)胞介素2(IL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)的產(chǎn)生減少，機(jī)體抗結(jié)核分枝桿菌感染能力被大大削弱有關(guān)。同時，通過對比健康人群和結(jié)核病患者血清或血漿中氨基酸水平，發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者存在明顯的氨基酸水平異常情況，如蘇氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蛋氨酸水平下降，谷氨酸水平升高[6-8]。

針對結(jié)核病患者蛋白質(zhì)供應(yīng)不足、氨基酸水平變化異常的現(xiàn)象，可以通過積極調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、補(bǔ)充外源性蛋白質(zhì)和氨基酸或特定營養(yǎng)粉的方法，達(dá)到改善目的。在2004—2011年間，有4項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究了蛋白質(zhì)-能量等營養(yǎng)補(bǔ)充對結(jié)核病治療的干預(yù)效果(表1)，試驗(yàn)提供了每日1799～3893 kJ和18.0～37.5 g蛋白質(zhì)的營養(yǎng)補(bǔ)充；較為一致的結(jié)果是：接受營養(yǎng)干預(yù)的患者在第6～8周時體質(zhì)量均獲得了2～6 kg的增加，入組結(jié)核病患者的身體機(jī)能和生活質(zhì)量在接受治療期間都得到了改善。雖然以上研究仍存在不足，如未跟蹤到長期營養(yǎng)治療后的結(jié)核病的復(fù)發(fā)率及死亡率，但結(jié)果說明食源性的蛋白質(zhì)-能量補(bǔ)充攝入可改善患者的營養(yǎng)狀況或生活質(zhì)量。為維持氮平衡、降低因能量減少導(dǎo)致的蛋白質(zhì)合成能力降低，常規(guī)蛋白質(zhì)補(bǔ)充量一般在1.0～1.5 g·kg-1·d-1范圍內(nèi)，其中尤其要注意氨基酸的消化率與利用率，在合理范圍內(nèi)增加必需氨基酸尤其是亮氨酸的攝入量。另外，對于結(jié)核病并發(fā)肌肉減少癥的患者，注意蛋白質(zhì)和氨基酸的攝取，適當(dāng)提高蛋白質(zhì)補(bǔ)充量可以使患者獲益更多。對于糖尿病并發(fā)結(jié)核病的患者，需注意調(diào)整飲食和營養(yǎng)結(jié)構(gòu)，一方面維持血糖水平正常，另一方面提供疾病恢復(fù)所需營養(yǎng)，進(jìn)而延緩病情進(jìn)展，促進(jìn)患者康復(fù)。多項(xiàng)研究表明，提高糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者飲食中蛋白質(zhì)攝入比例(主要是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì))，可獲得較對照組更高的痰菌陰轉(zhuǎn)率等療效[9-11]。

碳水化合物是人體的主要供能物質(zhì)，對于營養(yǎng)不良的結(jié)核病患者，疾病使機(jī)體處于營養(yǎng)劇烈消耗的狀態(tài)，故一般不對碳水化合物的攝入量加以控制。根據(jù)世界衛(wèi)生組織[16]相關(guān)指南推薦，碳水化合物的攝入在整體能量供給中應(yīng)該占45%～65%。但是對于肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的患者，需要對碳水化合物的每日供給量進(jìn)行限制。另外，要注意活動性結(jié)核病患者，以及存在中度營養(yǎng)不良或體質(zhì)量增加不足的孕婦，應(yīng)根據(jù)需要向她們提供當(dāng)?shù)乜色@得的營養(yǎng)豐富或強(qiáng)化的補(bǔ)充食品，以使她們在妊娠中期和晚期體質(zhì)量平均每周至少增加約300 g[1]。

結(jié)核病患者肺內(nèi)脂質(zhì)含量明顯增加，而外周血內(nèi)膽固醇含量明顯降低[17]。結(jié)核病患者常出現(xiàn)明顯的血脂異常，表現(xiàn)為血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇水平降低，且低膽固醇血癥在患者中較為普遍，與患者死亡率高度相關(guān)[18]。脂質(zhì)在結(jié)核分枝桿菌的生長、代謝及與宿主的相互作用中扮演非常重要的角色[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，素食者的結(jié)核易感性較高，與機(jī)體營養(yǎng)不平衡、脂肪攝入不足可能有關(guān)[20]。鄭秀麗等[21]于2018年開始進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法對患者進(jìn)行分組，對照組采用常規(guī)飲食輔助治療疾病，每天攝取膽固醇250 mg，并告知患者治療期間需要注意的事項(xiàng)等，實(shí)驗(yàn)組實(shí)施高膽固醇飲食輔助治療及飲食指導(dǎo)，給予膽固醇700 mg/d，分3次進(jìn)食，血脂正常后暫停高膽固醇飲食，只予常規(guī)飲食。在輔助治療前，對照組和實(shí)驗(yàn)組血脂數(shù)值和血清白蛋白對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在輔助治療2、4、6周后實(shí)驗(yàn)組血脂數(shù)值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者在輔助治療完成后，不同時間點(diǎn)痰菌陰轉(zhuǎn)率均明顯提高，但實(shí)驗(yàn)組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對照組，實(shí)驗(yàn)組患者胸部X線攝影顯示病灶吸收率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果還顯示，實(shí)驗(yàn)組給予高膽固醇飲食輔助治療后，患者的血脂、血清白蛋白數(shù)值均明顯高于對照組，實(shí)驗(yàn)組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率均高于對照組，充分肯定了高膽固醇飲食輔助治療的臨床價值。其原因主要是由于高膽固醇飲食配合常規(guī)治療方案能夠使患者的病情得到快速改善，減少排菌并減少傳染性，對于病灶吸收具有積極意義。

表1 蛋白質(zhì)和能量補(bǔ)充對結(jié)核病治療的影響

結(jié)核病患者維生素缺乏的臨床特征

維生素A缺乏現(xiàn)象普遍存在于結(jié)核病高負(fù)擔(dān)的中低收入國家。Aibana等[22]研究顯示，維生素A缺乏能夠強(qiáng)烈預(yù)測結(jié)核病患者家庭接觸人員的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險，因而對結(jié)核病高危人群補(bǔ)充維生素A不失為預(yù)防結(jié)核病的一種有效手段。維生素A也是結(jié)核病患者普遍缺乏的維生素之一，結(jié)核病患者尤其是結(jié)核病并發(fā)HIV感染的患者，血清維生素A水平明顯低于正常水平[23-25]。補(bǔ)充維生素A可強(qiáng)化結(jié)核病患者的免疫應(yīng)答，從而降低結(jié)核病的發(fā)病率與死亡率[26]。

新發(fā)肺結(jié)核患者在確診時血漿吡哆醛(維生素B6的組成成分之一)水平通常低于正常水平。如果患者服用異煙肼(維生素B6在體內(nèi)以磷酸酯的形式存在)，會抑制吡哆醛的磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致維生素B6的排泄量增加[27]，造成患者體內(nèi)維生素B6水平進(jìn)一步下降，出現(xiàn)麻木、疼痛和足部燒灼感等癥狀[28]。對于大劑量使用異煙肼治療(0.5～0.7 g/次，2次/周)者，或消化吸收功能障礙、妊娠或糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者，應(yīng)考慮加服維生素B6，以防止異煙肼造成的不良反應(yīng)。常規(guī)口服維生素B6不會影響異煙肼的抗菌作用[29]。

除此之外，結(jié)核病的發(fā)生與低維生素C攝入、低血漿維生素C濃度存在相關(guān)性[30]。結(jié)核病患者尿液中維生素C水平也較健康人低，結(jié)核病患者體內(nèi)維生素C缺乏是一種普遍現(xiàn)象。另外，維生素C可保護(hù)宿主免受結(jié)核分枝桿菌感染時產(chǎn)生的活性氧和活性氮自由基的侵害。維生素C遭遇結(jié)核分枝桿菌后，可通過Fenton反應(yīng)和Haber-Weiss反應(yīng)將鐵還原為亞鐵離子，在氧存在下生成超氧化物、過氧化氫和羥基自由基，損傷結(jié)核分枝桿菌的DNA和脂質(zhì)，從而抑制其生長。李新慶等[31]使用高劑量維生素C(注射或口服，1 g/d)輔助治療繼發(fā)性肺結(jié)核，3個月后維生素C補(bǔ)充治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率(83.8%)明顯高于對照組(56.2%)。值得注意的是，維生素C不宜與異煙肼同時服用，否則會發(fā)生相互作用，降低抑菌率[32]，不利于體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的清除。

一項(xiàng)薈萃分析顯示，體內(nèi)維生素D水平較低的人群罹患肺結(jié)核的風(fēng)險明顯增加，血清維生素D水平≤25 nmol/L與肺結(jié)核風(fēng)險的增加明顯相關(guān)，維生素D水平在26～50 nmol/L 之間的人群存在罹患肺結(jié)核的潛在高風(fēng)險[33]。50%以上的肺結(jié)核患者存在維生素D缺乏，該種缺乏多是因體內(nèi)合成不足(飲食結(jié)構(gòu)改變、紫外線照射減少等)、抗結(jié)核藥品抑制及感染結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)代謝紊亂引起的。此前有研究表明，維生素D可在體外抑制細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長，可誘導(dǎo)參與抗結(jié)核的第一道防線——抗菌肽的表達(dá)[34]。足夠劑量的維生素 D 可縮短肺結(jié)核治療療程和痰菌陰轉(zhuǎn)時間，使結(jié)核分枝桿菌更快地從體內(nèi)被清除。多項(xiàng)臨床研究表明[35-36]，將維生素D加入正規(guī)抗結(jié)核藥品治療方案后，痰菌陰轉(zhuǎn)率及影像學(xué)檢查病灶改善情況均可獲得明顯提高。然而，有學(xué)者表示對不缺乏維生素D的個體補(bǔ)充維生素D反而會增加患肺結(jié)核的風(fēng)險。在格陵蘭島進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，與維生素D濃度在75～140 nmol/L之間的個體相比，濃度<75 nmol/L或>140 nmol/L的個體罹患活動性肺結(jié)核的風(fēng)險更高(P=0.003)[37]。綜上，應(yīng)首先對患者維生素D缺乏情況進(jìn)行評估，對維生素D濃度不足的個體進(jìn)行補(bǔ)充維生素D治療可使患者獲益。

結(jié)核病患者部分礦物質(zhì)缺乏的臨床特征

鋅在細(xì)胞代謝和免疫中起著基礎(chǔ)性作用，是蛋白質(zhì)和生物膜的重要組成部分。結(jié)核病患者血清鋅濃度普遍偏低[38-39]，降低的原因是由于鋅-載體蛋白減少和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如金屬硫蛋白)生成增多，使血清中鋅重新分布于其他組織[40]。值得注意的是，并發(fā)HIV感染的結(jié)核病患者體內(nèi)鋅含量通常非常低，低鋅血癥、免疫反應(yīng)受損與營養(yǎng)不良程度之間存在著非常重要的相關(guān)性[41]。在抗結(jié)核藥品治療的強(qiáng)化階段，鋅可能在巨噬細(xì)胞的防御機(jī)制中起著重要作用，另外鋅可以促進(jìn)維生素A代謝和抑制炎癥狀態(tài)下產(chǎn)生的自由基對細(xì)胞膜造成的損傷。因此，對結(jié)核病患者補(bǔ)充鋅尤為重要。

硒的主要功能是作為谷胱甘肽過氧化物酶的一個組成部分，維持免疫功能，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。結(jié)核病患者血清硒含量明顯降低，低血清硒的HIV感染者更容易患結(jié)核病[42]。補(bǔ)充硒可刺激谷胱甘肽過氧化物酶的活性，降低HIV-1感染細(xì)胞系中核因子κB(nuclear factorkappa-B，NF-κB)的活化。食源性補(bǔ)充含硒的復(fù)合營養(yǎng)劑可以加入到結(jié)核病的輔助治療方案中。

血清鐵蛋白是急性期反應(yīng)物，當(dāng)免疫系統(tǒng)對感染做出應(yīng)答時，血清鐵蛋白會增加。肺結(jié)核患者的攝鐵量和致死風(fēng)險呈正比，高鐵攝入將使結(jié)核病惡化。這是因?yàn)殍F是結(jié)核分枝桿菌在宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)生長繁殖的必要條件，結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞內(nèi)自身缺鐵，需要從巨噬細(xì)胞中獲得鐵以維持自身生長、繁殖和分化。研究者分別用高鐵飼料和正常飼料喂養(yǎng)已被結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠，發(fā)現(xiàn)高鐵飼料喂養(yǎng)的結(jié)核分枝桿菌感染小鼠死亡率高于正常飼料喂養(yǎng)組。高鐵飼料喂養(yǎng)的小鼠對結(jié)核分枝桿菌更敏感，而限制鐵的攝入可以延緩結(jié)核分枝桿菌的生長[43]。綜上分析，結(jié)核病患者對鐵的補(bǔ)充應(yīng)該慎重。

自1931年起便有研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者血鈣異常，主要是鈣含量的異常升高。瑞典、美國、希臘及馬來西亞等國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者中高鈣血癥約占16%～28%[44]。結(jié)核病患者的高鈣血癥可能是由維生素D介導(dǎo)的，對于這類患有高鈣血癥的患者，不適合補(bǔ)充維生素D進(jìn)行抗結(jié)核治療。利福平和異煙肼可能改變維生素D代謝物的濃度，從而降低高鈣血癥的程度。值得注意的是，對于妊娠期結(jié)核病患者，要注意微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充，如對于鈣攝入量較低的人群，建議補(bǔ)充鈣作為產(chǎn)前護(hù)理的一部分，預(yù)防孕婦發(fā)生先兆子癇。

總結(jié)與展望

結(jié)核病患者營養(yǎng)素缺乏特征主要表現(xiàn)為，蛋白質(zhì)和能量供應(yīng)不足，蛋白質(zhì)、氨基酸代謝異常，血脂異常，低膽固醇血癥，維生素A、維生素B6、維生素C普遍缺乏，50%以上的患者存在維生素D缺乏[45-50]，血清鋅、硒濃度普遍偏低，高血鈣癥結(jié)核病患者約占16%～28%[51-52]，急性期血清鐵蛋白會增加。

應(yīng)加強(qiáng)對結(jié)核病患者的營養(yǎng)篩查，積極調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，補(bǔ)充外源性蛋白質(zhì)和氨基酸或特定營養(yǎng)粉的方法，達(dá)到改善目的。在2004—2011年間有4項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究了蛋白質(zhì)-能量等營養(yǎng)補(bǔ)充對結(jié)核病治療的干預(yù)效果(表1)。試驗(yàn)提供了每日1799～3891 kJ和18.0～37.5 g蛋白質(zhì)的營養(yǎng)補(bǔ)充，較為一致的結(jié)果是，接受營養(yǎng)干預(yù)的患者在第6～8周時均獲得了2～6 kg的體質(zhì)量增長，入組結(jié)核病患者的身體機(jī)能和生活質(zhì)量在接受治療期間都得到了改善。雖然以上研究仍存在不足，如未跟蹤到長期營養(yǎng)治療后的結(jié)核病復(fù)發(fā)率及死亡率，但結(jié)果說明食源性的蛋白質(zhì)-能量補(bǔ)充攝入可改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)或生活質(zhì)量。為維持氮平衡、降低因能量減少導(dǎo)致的蛋白質(zhì)合成能力降低，常規(guī)蛋白質(zhì)補(bǔ)充一般在1.0～1.5 g·kg-1·d-1的范圍內(nèi)，其中尤其要注意氨基酸的消化率與利用率，在合理范圍內(nèi)增加必需氨基酸尤其是亮氨酸的攝入量[15]。另外，對于結(jié)核病并發(fā)肌肉減少癥的患者，應(yīng)注意蛋白質(zhì)和氨基酸的攝取，適當(dāng)提高蛋白質(zhì)補(bǔ)充量可以使患者獲益更多。對于糖尿病并發(fā)結(jié)核病的患者，需注意調(diào)整飲食和營養(yǎng)結(jié)構(gòu)，一方面維持血糖水平正常，另一方面提供疾病恢復(fù)所需營養(yǎng)，進(jìn)而延緩病情進(jìn)展，促進(jìn)患者康復(fù)。

結(jié)合上述營養(yǎng)素缺乏特征，提示結(jié)核病患者營養(yǎng)補(bǔ)充應(yīng)注意以下幾個方面：(1)為了滿足結(jié)核病患者高代謝環(huán)境下維持機(jī)體基礎(chǔ)生命活動的需要，提高結(jié)核病患者的蛋白質(zhì)-能量攝入，食源性的補(bǔ)充是必要的；具體方法有調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，補(bǔ)充外源性蛋白質(zhì)和氨基酸，補(bǔ)充特定營養(yǎng)粉，在合理范圍內(nèi)增加必需氨基酸尤其是亮氨酸的攝入等。糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者尤其要注意提高飲食中優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入比例。另外，除糖尿病患者外，一般不對碳水化合物的攝入量加以控制，并適當(dāng)提高結(jié)核病患者的膽固醇攝入量。(2)結(jié)核病患者往往伴隨體內(nèi)維生素含量的異常，特別是在早期患者中，雖然有研究表明這種異常在抗結(jié)核藥品治療后期可以自主恢復(fù)正常，但筆者認(rèn)為通過適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充維生素A、B6、C可以促進(jìn)患者恢復(fù)，縮短恢復(fù)時間。需要注意的是抗結(jié)核藥品異煙肼的使用與維生素B6、C之間的影響作用，即使用異煙肼可能會導(dǎo)致患者維生素B6的排泄量增加及出現(xiàn)周圍神經(jīng)性病變，故特別建議結(jié)核病患者要補(bǔ)充維生素B6；而維生素C會影響異煙肼對結(jié)核分枝桿菌的抑菌率，故維生素C與異煙肼不宜同時服用。另外，建議對低維生素D水平的結(jié)核病患者補(bǔ)充維生素D。(3)補(bǔ)充鋅和硒可以使結(jié)核病患者獲益，但對鐵的補(bǔ)充應(yīng)該慎重。需要注意的是，部分礦物質(zhì)與維生素之間存在潛在聯(lián)動關(guān)系，如維生素D的代謝與鈣的吸收相互促進(jìn)，維生素A的代謝與鋅的吸收相互促進(jìn)，在針對結(jié)核病患者制定營養(yǎng)計劃時需要綜合考慮以上因素。

隨著中國居民平均生活水平的提高，以及臨床營養(yǎng)學(xué)的發(fā)展，營養(yǎng)尤其是特殊疾病下的營養(yǎng)補(bǔ)充，越來越受到不同疾病研究領(lǐng)域的重視[53]。比如在肝病領(lǐng)域，近年來國內(nèi)外先后出臺指南，為肝病患者的臨床營養(yǎng)管理給予了具體指導(dǎo)；在腫瘤領(lǐng)域，營養(yǎng)治療甚至被認(rèn)為是繼放療、化療、手術(shù)治療后，腫瘤治療的第四大治療手段。值得注意的是，結(jié)核病的營養(yǎng)管理也開始被重視起來。2013年世界衛(wèi)生組織發(fā)布指南[16]，2020年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會重癥專業(yè)委員會發(fā)布的專家共識[54]。但是筆者發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者的具體營養(yǎng)素需求的相關(guān)研究普遍存在證據(jù)陳舊、研究系統(tǒng)性缺乏的問題，來自高質(zhì)量試驗(yàn)的證據(jù)不足，無法就營養(yǎng)補(bǔ)充對活動性肺結(jié)核患者死亡率、治愈率或治療完成率的影響得出確切結(jié)論，迫切需要繼續(xù)對各種營養(yǎng)素進(jìn)行臨床應(yīng)用研究，完成循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的收集，以幫助結(jié)核病患者改善營養(yǎng)狀況，促進(jìn)患者盡快痊愈。