徐升,張念志,徐經(jīng)世
作者單位:安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,安徽 合肥230031
慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是呼吸系統(tǒng)常見病,反復(fù)發(fā)作,病情遷延難愈,隨著疾病進(jìn)展,COPD病人血液普遍存在高凝狀態(tài),又稱血栓前狀態(tài)。高凝狀態(tài)的形成與凝血因子增多、激活或異常,抗凝物質(zhì)減少或異常有關(guān),是肺內(nèi)血栓形成的前提和基礎(chǔ)[1]。高凝狀態(tài)可以歸類于中醫(yī)“痰飲、血瘀”證的范疇,中醫(yī)認(rèn)為“痰”和“瘀”是COPD疾病發(fā)展過程中重要的病理產(chǎn)物。本研究以COPD高凝狀態(tài)改變?yōu)榍腥朦c(diǎn),探討益氣化痰祛瘀方對(duì)COPD痰瘀互結(jié)證病人的作用機(jī)制。
1.1 一般資料 將安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2017年6月至2019年9月收治住院的COPD急性加重期痰瘀阻肺證病人60例,按照受試者入選的先后順序查閱隨機(jī)對(duì)照表分為觀察組和對(duì)照組各30例,兩組病人基線資料包括年齡、性別、病程、病情的嚴(yán)重程度方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究遵照《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》,病人或近親屬簽署知情同意書。
表1 慢性阻塞性肺疾?。–OPD)急性加重期痰瘀阻肺證病人60例一般資料比較
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性阻塞性肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專家共識(shí)》[2]。中醫(yī)痰瘀阻肺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺系專業(yè)委員會(huì)2011年發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]。
1.3 病例的選擇 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合西醫(yī)COPD急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②符合中醫(yī)痰瘀阻肺證的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。③年齡范圍50~85歲,性別不限。④知情同意自愿接受治療者。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他疾病引起的慢性咳喘者,如結(jié)核、腫瘤、矽肺、支擴(kuò)、哮喘等。②合并嚴(yán)重其他系統(tǒng)原發(fā)疾病及精神病病人。
1.4 治療方法 對(duì)照組:給予西醫(yī)常規(guī)綜合治療。根據(jù)病人需要予低流量吸氧,抗感染,化痰,平喘,維持水電解質(zhì)、酸堿平衡,支持等治療,14 d為1個(gè)療程。
治療組:在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世教授的經(jīng)驗(yàn)方——益氣化痰祛瘀方加減。處方:黃芪30 g,淫羊藿20 g,紫石英30 g(先煎),五味子8 g,桃仁10 g,杏仁12 g,浙貝母10 g,地龍12 g,白芥子6 g,皂莢6 g,老鸛草15 g。用法:每日一劑,分兩次服。加減:痰濕郁而化熱者,可加黃芩10 g、魚腥草15 g、生石膏30 g;上腹飽脹納差者,可加木香10 g、砂仁6 g等理氣健脾;郁熱傷津者,可加知母10 g、蘆根10 g生津潤(rùn)燥。
1.5 觀察指標(biāo)
1.5.1 癥候積分比較 分別對(duì)兩組病人治療前后分別進(jìn)行咳嗽、咳痰、喘息、納呆、腹脹、口粘、苔膩、面色或唇甲青紫、舌紫暗瘀斑等癥候情況評(píng)分,按4分制:正常0分、輕度1分、中度2分、重度3分。
1.5.2 生化指標(biāo) 循環(huán)酶法檢測(cè)治療前后血清同型半胱氨酸(Hcy)水平、酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)治療前后組織纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)均用表示,兩組計(jì)量資料比較使用t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
治療后兩組舌質(zhì)積分改善不明顯(P>0.05),其他癥候積分較治療前明顯改善(P<0.01),其中咳嗽、咳痰較對(duì)照組比較無(wú)明顯差異(P>0.05),喘息、納呆、腹脹、口粘苔膩、面色或唇甲青紫方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表2。
兩組治療后Hcy、PAI-1水平較治療前明顯下降(P<0.05或P<0.01),t-PA水平較治療前明顯升高(P<0.01),且對(duì)照組優(yōu)于治療組(P<0.05或P<0.01)。見表3。
根據(jù)COPD臨床表現(xiàn),多歸屬于“肺脹”范疇,痰濁和瘀血是COPD疾病進(jìn)展過程中的病理產(chǎn)物。痰濁阻礙氣機(jī)升降運(yùn)行,進(jìn)而影響肺絡(luò)氣血運(yùn)行,影響津液的輸布,致肺絡(luò)瘀阻,津凝成痰。因此,COPD急性加重期則因痰瘀伏肺、氣道壅塞而表現(xiàn)為喘、悶、咳、嗽、唇紺、紫黯舌、濁膩苔、滑澀脈等?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD病人由于慢性缺氧,繼發(fā)紅細(xì)胞增多,血黏度增加,又因反復(fù)感染、呼吸酸中毒等原因損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,膠原組織暴露,刺激血小板附著和聚集,從而激活凝血,出現(xiàn)血小板數(shù)量增 多、功能亢進(jìn),凝血因子增多、激活或異常,抗凝物質(zhì)減少或異常,纖溶活性過低等一系列凝血——纖溶功能的失調(diào)[4-6]。
表2 慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期痰瘀阻肺證病人60例治療前后癥候積分比較/(分,)
表2 慢性阻塞性肺疾?。–OPD)急性加重期痰瘀阻肺證病人60例治療前后癥候積分比較/(分,)
images/BZ_177_236_467_2240_586.png對(duì)照組治療組t值P值3 0 10.427/0.000 11.005/0.000 12.985/0.000 10.997/0.000 8.797/0.000 10.216/0.000 30 2.46±0.56 2.56±0.49 0.736 0.465 2.56±0.49 2.66±0.47 0.807 0.423 1.13±0.61 1.20±0.54 0.471 0.640 1.10±0.59 1.16±0.58 0.397 0.693 2.76±0.42 2.80±0.40 0.378 0.707 1.23±0.49 1.53±0.49 2.371 0.021images/BZ_177_236_822_2240_945.png對(duì)照組治療組3.921/0.000 11.186/0.000 9.146/0.000 14.295/0.000images/BZ_177_236_1066_2240_1309.png9.134/0.000 15.571/0.000 2.60±0.48 2.73±0.44 1.33±0.59 0.83±0.58 2.36±0.48 2.43±0.49 1.13±0.56 0.46±0.49 2.06±0.77 2.16±0.63 1.26±0.81 0.53±0.49對(duì)照組治療組t值P值2.16±0.58 2.10±0.65 0.377 0.707 1.16±0.73 0.53±0.49 3.925 0.000 5.875/0.000 10.564/0.000 2.63±0.48 2.73±0.44 0.841 0.404 1.80±0.60 1.23±0.42 4.263 0.000 5.917/0.000 13.505/0.000 2.70±0.45 2.83±0.37 1.222 0.227 2.56±0.49 2.70±0.45 1.153 0.254 1.153/0.254 1.222/0.227
表3 慢性阻塞性肺疾?。–OPD)急性加重期痰瘀阻肺證病人60例治療前后t-PA、PAI-1、血清Hcy水平比較/
表3 慢性阻塞性肺疾?。–OPD)急性加重期痰瘀阻肺證病人60例治療前后t-PA、PAI-1、血清Hcy水平比較/
注:Hcy為血清同型半胱氨酸,t-PA為組織纖溶酶原激活物,PAI-1為纖溶酶原激活物抑制物-1
images/BZ_177_236_1653_2240_1772.png對(duì)照組治療組t值P值3 0 30 0.51±0.07 0.53±0.07 0.594 0.555 0.61±0.13 0.69±0.12 2.259 0.028 4.777/0.000 6.852/0.000 62.67±7.22 61.13±8.30 1.648 0.105 57.80±8.26 45.03±8.68 6.123 0.000 3.204/0.003 8.131/0.000 15.49±2.50 15.59±2.79 0.146 0.884 14.37±1.62 13.34±2.18 2.077 0.042 2.059/0.044 3.481/0.001
Hcy是一種含硫氨基酸,是硫氨酸循環(huán)與半胱氨酸代謝的中間代謝產(chǎn)物,其生理功能是維持身體平衡的含硫氨基酸,影響內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞功能,增加血管壁的通透性及促進(jìn)凝血。有研究發(fā)現(xiàn)COPD病人與高Hcy血癥可能存在一定的相關(guān)性,且血Hcy水平與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),即氣流受限越嚴(yán)重,血Hcy水平越高[7-9]。崔紫陽(yáng)等[10]研究認(rèn)為不同程度肺氣腫表型病人血清Hcy水平存在不同程度升高,其升高程度與肺氣腫程度和缺氧程度呈正相關(guān)。肖順瓊[11]研究發(fā)現(xiàn)COPD病人Hcy水平與炎性因子C反應(yīng)蛋白水平成獨(dú)立正相關(guān),認(rèn)為Hcy可能通過活化炎癥反應(yīng)參與COPD的發(fā)展。王監(jiān)利[12]研究認(rèn)為高濃度的Hcy參與了慢性阻塞性肺疾病,高Hcy可能通過刺激成纖維細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致氣道重塑。研究[13]證實(shí)COPD病人體內(nèi)升高的Hcy能影響肺部抗氧化應(yīng)激的主要活性物質(zhì)的還原性谷胱甘肽(GSH)的合成,從而削弱肺部抗氧化能力,加劇氧化應(yīng)激,導(dǎo)致肺損傷。而且高Hcy亦是引起機(jī)體凝血功能異常的危險(xiǎn)因素之一[14],高Hcy是多種慢性病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,高Hcy可阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞合成,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,與動(dòng)脈阻塞性疾病密切相關(guān),高Hcy加速了COPD病人肺動(dòng)脈高壓的形成[15-16],并且可以預(yù)測(cè)AECOPD病人死亡風(fēng)險(xiǎn)程度[17]。本研究結(jié)果顯示,COPD急性加重期痰瘀阻肺型病人存在高Hcy血癥,與文獻(xiàn)研究一致。
t-PA和PAI是纖溶系統(tǒng)中一對(duì)作用相反的重要蛋白,對(duì)于健康機(jī)體,t-PA與PAI-1之間保持著動(dòng)態(tài)平衡,以調(diào)節(jié)凝血功能。t-PA是一種絲氨酸蛋白酶,由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌,使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶,降解纖維蛋白原,其分泌量會(huì)隨著血管的受損而增加。PAI由內(nèi)皮細(xì)胞和胎盤合成,能與t-PA以等比例形成復(fù)合物,從而使t-PA失活。PAI分為PAI-1和PAl-2,其中PAI-1活性最強(qiáng),在調(diào)節(jié)血漿纖溶活性方面起主要作用,PAI-1可對(duì)抗纖溶系統(tǒng)來調(diào)節(jié)纖溶酶活性,從而阻止纖溶過度引起的出血[18-19]。本研究結(jié)果顯示,COPD急性加重期痰瘀阻肺型病人存在t-PA/PAI-1失衡,即t-PA水平下降和PAI-1水平的升高。
益氣化痰祛瘀方是國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世教授的經(jīng)驗(yàn)方,徐老認(rèn)為COPD病人因久咳、久喘導(dǎo)致肺氣虧虛,久則傷及脾腎,致肺脾腎三臟虧虛,由氣虛而損及陽(yáng),最終陽(yáng)損及陰,導(dǎo)致陰陽(yáng)俱虛的病理過程。氣虛可致化痰不利、痰濁阻塞,血瘀形成致咳喘、胸悶等反復(fù)發(fā)作,進(jìn)行性加重。徐老強(qiáng)調(diào)COPD一病不僅治痰,久則肺絡(luò)瘀滯,當(dāng)病從絡(luò)治。基于病機(jī)當(dāng)立足于本,主以三臟同治,宣上納下,化痰和絡(luò),扶正固本的治則,自擬益氣化痰祛瘀方。本方以黃芪、仙靈脾、紫石英為君藥,其中黃芪補(bǔ)肺定喘、固表補(bǔ)氣,仙靈脾溫補(bǔ)脾腎、止咳平喘,紫石英,溫肺下氣、納氣平喘;白芥子、皂莢、杏仁、浙貝母,溫肺豁痰利氣、止咳平喘為臣藥,佐以地龍、桃仁、老鸛草通經(jīng)活血祛瘀和絡(luò),五味子斂肺止咳,滋腎平喘。諸藥相合共奏補(bǔ)肺納氣,化痰祛瘀和絡(luò)之功。
本研究結(jié)果顯示,益氣化痰祛瘀方能明顯改善COPD痰瘀阻肺證病人喘息、納呆、腹脹、口粘苔膩、面色或唇甲青紫等癥候,明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01);兩組病人經(jīng)治療后血清Hcy水平均較治療前有所下降(P<0.05,P<0.01),中藥治療組要優(yōu)于西醫(yī)對(duì)照組(P<0.05);COPD痰瘀阻肺證病人存在t-PA/PAI-1失衡,益氣化痰祛瘀方能改善失衡狀態(tài),明顯升高t-PA水平(P<0.01),降低PAI-1水平(P<0.05,P<0.01),且要優(yōu)于西醫(yī)對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。綜上所述,益氣化痰祛瘀方可能通過降低血Hcy水平減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷,改善纖溶失衡狀態(tài),從而有效緩解COPD痰瘀阻肺證病人臨床癥候,延緩疾病進(jìn)展。