益氣化痰祛瘀方對(duì)慢性阻塞性肺病急性加重期血清同型半胱氨酸、組織纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物抑制物?1水平的影響

徐升，張念志，徐經(jīng)世

作者單位：安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 合肥230031

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)常見病，反復(fù)發(fā)作，病情遷延難愈，隨著疾病進(jìn)展，COPD病人血液普遍存在高凝狀態(tài)，又稱血栓前狀態(tài)。高凝狀態(tài)的形成與凝血因子增多、激活或異常，抗凝物質(zhì)減少或異常有關(guān)，是肺內(nèi)血栓形成的前提和基礎(chǔ)[1]。高凝狀態(tài)可以歸類于中醫(yī)“痰飲、血瘀”證的范疇，中醫(yī)認(rèn)為“痰”和“瘀”是COPD疾病發(fā)展過程中重要的病理產(chǎn)物。本研究以COPD高凝狀態(tài)改變?yōu)榍腥朦c(diǎn)，探討益氣化痰祛瘀方對(duì)COPD痰瘀互結(jié)證病人的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2017年6月至2019年9月收治住院的COPD急性加重期痰瘀阻肺證病人60例，按照受試者入選的先后順序查閱隨機(jī)對(duì)照表分為觀察組和對(duì)照組各30例，兩組病人基線資料包括年齡、性別、病程、病情的嚴(yán)重程度方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵照《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》，病人或近親屬簽署知情同意書。

表1 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性加重期痰瘀阻肺證病人60例一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性阻塞性肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專家共識(shí)》[2]。中醫(yī)痰瘀阻肺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺系專業(yè)委員會(huì)2011年發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]。

1.3 病例的選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)COPD急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②符合中醫(yī)痰瘀阻肺證的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。③年齡范圍50～85歲，性別不限。④知情同意自愿接受治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他疾病引起的慢性咳喘者，如結(jié)核、腫瘤、矽肺、支擴(kuò)、哮喘等。②合并嚴(yán)重其他系統(tǒng)原發(fā)疾病及精神病病人。

1.4 治療方法 對(duì)照組：給予西醫(yī)常規(guī)綜合治療。根據(jù)病人需要予低流量吸氧，抗感染，化痰，平喘，維持水電解質(zhì)、酸堿平衡，支持等治療，14 d為1個(gè)療程。

治療組：在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世教授的經(jīng)驗(yàn)方——益氣化痰祛瘀方加減。處方：黃芪30 g，淫羊藿20 g，紫石英30 g（先煎），五味子8 g，桃仁10 g，杏仁12 g，浙貝母10 g，地龍12 g，白芥子6 g，皂莢6 g，老鸛草15 g。用法：每日一劑，分兩次服。加減：痰濕郁而化熱者，可加黃芩10 g、魚腥草15 g、生石膏30 g；上腹飽脹納差者，可加木香10 g、砂仁6 g等理氣健脾；郁熱傷津者，可加知母10 g、蘆根10 g生津潤(rùn)燥。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 癥候積分比較 分別對(duì)兩組病人治療前后分別進(jìn)行咳嗽、咳痰、喘息、納呆、腹脹、口粘、苔膩、面色或唇甲青紫、舌紫暗瘀斑等癥候情況評(píng)分，按4分制：正常0分、輕度1分、中度2分、重度3分。

1.5.2 生化指標(biāo) 循環(huán)酶法檢測(cè)治療前后血清同型半胱氨酸（Hcy）水平、酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)治療前后組織纖溶酶原激活物（t-PA）、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)均用表示，兩組計(jì)量資料比較使用t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療后兩組舌質(zhì)積分改善不明顯（P＞0.05），其他癥候積分較治療前明顯改善（P＜0.01），其中咳嗽、咳痰較對(duì)照組比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），喘息、納呆、腹脹、口粘苔膩、面色或唇甲青紫方面優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）。見表2。

兩組治療后Hcy、PAI-1水平較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），t-PA水平較治療前明顯升高（P＜0.01），且對(duì)照組優(yōu)于治療組（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

3 討論

根據(jù)COPD臨床表現(xiàn)，多歸屬于“肺脹”范疇，痰濁和瘀血是COPD疾病進(jìn)展過程中的病理產(chǎn)物。痰濁阻礙氣機(jī)升降運(yùn)行，進(jìn)而影響肺絡(luò)氣血運(yùn)行，影響津液的輸布，致肺絡(luò)瘀阻，津凝成痰。因此，COPD急性加重期則因痰瘀伏肺、氣道壅塞而表現(xiàn)為喘、悶、咳、嗽、唇紺、紫黯舌、濁膩苔、滑澀脈等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD病人由于慢性缺氧，繼發(fā)紅細(xì)胞增多，血黏度增加，又因反復(fù)感染、呼吸酸中毒等原因損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，膠原組織暴露，刺激血小板附著和聚集，從而激活凝血，出現(xiàn)血小板數(shù)量增 多、功能亢進(jìn)，凝血因子增多、激活或異常，抗凝物質(zhì)減少或異常，纖溶活性過低等一系列凝血——纖溶功能的失調(diào)[4-6]。

表2 慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期痰瘀阻肺證病人60例治療前后癥候積分比較/（分，）

表2 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性加重期痰瘀阻肺證病人60例治療前后癥候積分比較/（分，）

images/BZ_177_236_467_2240_586.png對(duì)照組治療組t值P值3 0 10.427/0.000 11.005/0.000 12.985/0.000 10.997/0.000 8.797/0.000 10.216/0.000 30 2.46±0.56 2.56±0.49 0.736 0.465 2.56±0.49 2.66±0.47 0.807 0.423 1.13±0.61 1.20±0.54 0.471 0.640 1.10±0.59 1.16±0.58 0.397 0.693 2.76±0.42 2.80±0.40 0.378 0.707 1.23±0.49 1.53±0.49 2.371 0.021images/BZ_177_236_822_2240_945.png對(duì)照組治療組3.921/0.000 11.186/0.000 9.146/0.000 14.295/0.000images/BZ_177_236_1066_2240_1309.png9.134/0.000 15.571/0.000 2.60±0.48 2.73±0.44 1.33±0.59 0.83±0.58 2.36±0.48 2.43±0.49 1.13±0.56 0.46±0.49 2.06±0.77 2.16±0.63 1.26±0.81 0.53±0.49對(duì)照組治療組t值P值2.16±0.58 2.10±0.65 0.377 0.707 1.16±0.73 0.53±0.49 3.925 0.000 5.875/0.000 10.564/0.000 2.63±0.48 2.73±0.44 0.841 0.404 1.80±0.60 1.23±0.42 4.263 0.000 5.917/0.000 13.505/0.000 2.70±0.45 2.83±0.37 1.222 0.227 2.56±0.49 2.70±0.45 1.153 0.254 1.153/0.254 1.222/0.227

表3 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性加重期痰瘀阻肺證病人60例治療前后t-PA、PAI-1、血清Hcy水平比較/

表3 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性加重期痰瘀阻肺證病人60例治療前后t-PA、PAI-1、血清Hcy水平比較/

注：Hcy為血清同型半胱氨酸，t-PA為組織纖溶酶原激活物，PAI-1為纖溶酶原激活物抑制物-1

images/BZ_177_236_1653_2240_1772.png對(duì)照組治療組t值P值3 0 30 0.51±0.07 0.53±0.07 0.594 0.555 0.61±0.13 0.69±0.12 2.259 0.028 4.777/0.000 6.852/0.000 62.67±7.22 61.13±8.30 1.648 0.105 57.80±8.26 45.03±8.68 6.123 0.000 3.204/0.003 8.131/0.000 15.49±2.50 15.59±2.79 0.146 0.884 14.37±1.62 13.34±2.18 2.077 0.042 2.059/0.044 3.481/0.001

Hcy是一種含硫氨基酸，是硫氨酸循環(huán)與半胱氨酸代謝的中間代謝產(chǎn)物，其生理功能是維持身體平衡的含硫氨基酸，影響內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞功能，增加血管壁的通透性及促進(jìn)凝血。有研究發(fā)現(xiàn)COPD病人與高Hcy血癥可能存在一定的相關(guān)性，且血Hcy水平與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即氣流受限越嚴(yán)重，血Hcy水平越高[7-9]。崔紫陽(yáng)等[10]研究認(rèn)為不同程度肺氣腫表型病人血清Hcy水平存在不同程度升高，其升高程度與肺氣腫程度和缺氧程度呈正相關(guān)。肖順瓊[11]研究發(fā)現(xiàn)COPD病人Hcy水平與炎性因子C反應(yīng)蛋白水平成獨(dú)立正相關(guān)，認(rèn)為Hcy可能通過活化炎癥反應(yīng)參與COPD的發(fā)展。王監(jiān)利[12]研究認(rèn)為高濃度的Hcy參與了慢性阻塞性肺疾病，高Hcy可能通過刺激成纖維細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致氣道重塑。研究[13]證實(shí)COPD病人體內(nèi)升高的Hcy能影響肺部抗氧化應(yīng)激的主要活性物質(zhì)的還原性谷胱甘肽（GSH）的合成，從而削弱肺部抗氧化能力，加劇氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肺損傷。而且高Hcy亦是引起機(jī)體凝血功能異常的危險(xiǎn)因素之一[14]，高Hcy是多種慢性病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高Hcy可阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，與動(dòng)脈阻塞性疾病密切相關(guān)，高Hcy加速了COPD病人肺動(dòng)脈高壓的形成[15-16]，并且可以預(yù)測(cè)AECOPD病人死亡風(fēng)險(xiǎn)程度[17]。本研究結(jié)果顯示，COPD急性加重期痰瘀阻肺型病人存在高Hcy血癥，與文獻(xiàn)研究一致。

t-PA和PAI是纖溶系統(tǒng)中一對(duì)作用相反的重要蛋白，對(duì)于健康機(jī)體，t-PA與PAI-1之間保持著動(dòng)態(tài)平衡，以調(diào)節(jié)凝血功能。t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，降解纖維蛋白原，其分泌量會(huì)隨著血管的受損而增加。PAI由內(nèi)皮細(xì)胞和胎盤合成，能與t-PA以等比例形成復(fù)合物，從而使t-PA失活。PAI分為PAI-1和PAl-2，其中PAI-1活性最強(qiáng)，在調(diào)節(jié)血漿纖溶活性方面起主要作用，PAI-1可對(duì)抗纖溶系統(tǒng)來調(diào)節(jié)纖溶酶活性，從而阻止纖溶過度引起的出血[18-19]。本研究結(jié)果顯示，COPD急性加重期痰瘀阻肺型病人存在t-PA/PAI-1失衡，即t-PA水平下降和PAI-1水平的升高。

益氣化痰祛瘀方是國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世教授的經(jīng)驗(yàn)方，徐老認(rèn)為COPD病人因久咳、久喘導(dǎo)致肺氣虧虛，久則傷及脾腎，致肺脾腎三臟虧虛，由氣虛而損及陽(yáng)，最終陽(yáng)損及陰，導(dǎo)致陰陽(yáng)俱虛的病理過程。氣虛可致化痰不利、痰濁阻塞，血瘀形成致咳喘、胸悶等反復(fù)發(fā)作，進(jìn)行性加重。徐老強(qiáng)調(diào)COPD一病不僅治痰，久則肺絡(luò)瘀滯，當(dāng)病從絡(luò)治。基于病機(jī)當(dāng)立足于本，主以三臟同治，宣上納下，化痰和絡(luò)，扶正固本的治則，自擬益氣化痰祛瘀方。本方以黃芪、仙靈脾、紫石英為君藥，其中黃芪補(bǔ)肺定喘、固表補(bǔ)氣，仙靈脾溫補(bǔ)脾腎、止咳平喘，紫石英，溫肺下氣、納氣平喘；白芥子、皂莢、杏仁、浙貝母，溫肺豁痰利氣、止咳平喘為臣藥，佐以地龍、桃仁、老鸛草通經(jīng)活血祛瘀和絡(luò)，五味子斂肺止咳，滋腎平喘。諸藥相合共奏補(bǔ)肺納氣，化痰祛瘀和絡(luò)之功。

本研究結(jié)果顯示，益氣化痰祛瘀方能明顯改善COPD痰瘀阻肺證病人喘息、納呆、腹脹、口粘苔膩、面色或唇甲青紫等癥候，明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）；兩組病人經(jīng)治療后血清Hcy水平均較治療前有所下降（P＜0.05，P＜0.01），中藥治療組要優(yōu)于西醫(yī)對(duì)照組（P＜0.05）；COPD痰瘀阻肺證病人存在t-PA/PAI-1失衡，益氣化痰祛瘀方能改善失衡狀態(tài)，明顯升高t-PA水平（P＜0.01），降低PAI-1水平（P＜0.05，P＜0.01），且要優(yōu)于西醫(yī)對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。綜上所述，益氣化痰祛瘀方可能通過降低血Hcy水平減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善纖溶失衡狀態(tài)，從而有效緩解COPD痰瘀阻肺證病人臨床癥候，延緩疾病進(jìn)展。