原發(fā)性單側(cè)腎上腺非霍奇金淋巴瘤1例并文獻(xiàn)分析

楊元元，宋臻，張志昌，宋海濱

作者單位：德州市人民醫(yī)院，a泌尿外科，b病理科，c手術(shù)室，山東 德州253000

腎上腺的淋巴瘤有繼發(fā)性與原發(fā)性區(qū)別，原發(fā)性腎上腺惡性淋巴瘤（Primary Adrenal Lymphoma，PAL）是一種罕見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，占結(jié)外惡性淋巴瘤的比例不到1%[1]。PAL是指雙側(cè)或單側(cè)腎上腺非霍奇金淋巴瘤（Non Hodgkin's Lymphoma）不伴有淋巴結(jié)增大、無(wú)同細(xì)胞型白血病和結(jié)外器官的受侵[2]。其臨床表現(xiàn)不典型，單純通過(guò)影像學(xué)無(wú)法做出定性的診斷，術(shù)前診斷常不能完全確診。本研究回顧1例單側(cè)PAL臨床資料，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析。探討PAL的臨床特點(diǎn)，以期在臨床上使病人獲益。病人及其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1 資料與方法

1.1 一般資料 男，69歲，因查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎上腺占位2月余，于2017年12月8日入院。無(wú)發(fā)熱、乏力、納差及腰腹部疼痛等不適癥狀，體力、體質(zhì)量無(wú)明顯下降。既往心臟供血不足病史10年，口服丹參滴丸，平時(shí)極少有胸悶憋氣發(fā)作。

查體：體溫為36.6℃，血壓為139/86 mmHg，全身未見(jiàn)皮膚色素沉著，淺表淋巴結(jié)未觸及。心肺聽(tīng)診未見(jiàn)明顯異常。腹平軟，未見(jiàn)腸型及蠕動(dòng)波，全腹未觸及腫物，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy氏征（-），肝脾區(qū)無(wú)叩痛，移動(dòng)性濁音（-），無(wú)液波震顫及振水音。腸鳴音5次/分鐘，未聞及血管雜音。雙側(cè)肋脊角無(wú)壓痛，雙腎區(qū)無(wú)叩痛。

輔助檢查：白細(xì)胞：4.03×109/L，紅細(xì)胞：4.22×1012/L，血紅蛋白：136 g/L，血沉：23 mm/h，C反應(yīng)蛋白：10.8 mg/L，乳酸脫氫酶：130 U/L，肝腎功、血糖、電解質(zhì)均正常；去甲腎上腺素：73（正常＜145 pg/mL），腎上腺素：13.1（正常＜62 pg/mL），醛固酮立位、臥位均正常范圍，皮質(zhì)醇 18.89 μg/dL（6.7～22.6 μg/dL）。B超提示左側(cè)腎上腺區(qū)占位。胸片提示老年胸部改變。心電圖大致正常。2017年12月3日（術(shù)前）腹部CT示：左腎上腺區(qū)間一大小約6.6 cm×4.2 cm軟組織腫塊影，邊緣光滑，增強(qiáng)掃描呈漸進(jìn)性強(qiáng)化，其內(nèi)下方見(jiàn)小淋巴結(jié)影，左側(cè)正常腎上腺形態(tài)未見(jiàn)明確顯示；右側(cè)腎上腺大小形態(tài)密度未見(jiàn)明顯異常。診斷：左側(cè)腎上腺占位，腎上腺瘤惡變不除外（見(jiàn)圖1）。于2017年12月26日在全麻下行后腹腔鏡下左腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)中在腎臟內(nèi)上方腎上腺區(qū)見(jiàn)不規(guī)則腫瘤，周?chē)窘M織皂化，由于腫瘤包繞未見(jiàn)正常腎上腺組織，解剖中央靜脈分離粘連后，行腫瘤完全切除。

1.2 后續(xù)診療 術(shù)后2周就診于濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，完善PET-CT：左腎上腺淋巴瘤切除術(shù)后改變，術(shù)區(qū)未見(jiàn)明顯腫瘤殘存征象。術(shù)區(qū)FDG代謝增高淋巴結(jié)，考慮淋巴瘤累及所致。術(shù)后1個(gè)月就診于我院腫瘤科，行骨髓穿刺未提示異常，胸部CT：肺野內(nèi)未見(jiàn)明顯異常密度及異常強(qiáng)化灶，縱隔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。診斷：左腎上腺?gòu)浡驜細(xì)胞淋巴瘤（術(shù)后）。遂行R-CHOP方案化療（利妥昔單抗+長(zhǎng)春新堿+表柔比星+環(huán)磷酰胺+潑尼松）。病人耐受尚可，按療程完成8個(gè)周期。

2 結(jié)果

2.1 病理 大體檢查：（左腎上腺腫物）紫紅色結(jié)節(jié)樣腫物1枚，表面粗糙呈顆粒狀，大小約7.5 cm×4.5 cm×3.5 cm；切面大部分灰白色，少量區(qū)域棕褐色，切面呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)脆，肉眼觀大部分覆有包膜，腫物周?chē)猩倭繀^(qū)域金黃色，似腎上腺組織。

組織病理：鏡下可見(jiàn)大量大小一致的細(xì)胞彌漫生長(zhǎng)，細(xì)胞呈圓形，橢圓形，泡狀核，染色質(zhì)深，核漿比大，可見(jiàn)2～4個(gè)核仁，胞漿較少，雙嗜色性或嗜堿性，病理性核分裂象易見(jiàn)，腫瘤周?chē)橐?jiàn)少量腎上腺組織（見(jiàn)圖2）。

免疫組織化學(xué)：內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物35kDa跨膜蛋白（CD20），B細(xì)胞分化蛋白（PAX-5）彌漫（+），增殖活性（Ki-67）為80%左右（+），急性淋巴細(xì)胞白血病共同抗原中性內(nèi)肽酶（CD10）（-），干擾素調(diào)節(jié)因子4（MUM-1）彌漫（+），淋巴瘤6基因（Bcl-6）（+），原癌基因（C-myc）弱-中等強(qiáng)度30%左右（+），淋巴瘤2基因（Bcl-2）70%左右（+），T細(xì)胞蛋白（CD3）（+），T細(xì)胞（+），細(xì)胞角蛋白（CKpan）（-），嗜鉻素A（CgA）（-）（見(jiàn)圖3）。

病理診斷：（左腎上腺腫物）符合彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來(lái)源。

2.2 預(yù)后及隨訪 本例行后腹腔鏡下左腎上腺腫瘤切除術(shù)，并給予R-CHOP方案化療，每3月復(fù)查胸腹部強(qiáng)化CT均未見(jiàn)復(fù)發(fā)征象。2018年3月26日（術(shù)后3月）CT結(jié)果顯示：左側(cè)腎上腺區(qū)見(jiàn)多發(fā)條狀高密度，左腎周筋膜無(wú)增厚，腹腔及腹膜后未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，符合左腎上腺腫瘤術(shù)后所見(jiàn)（圖4A）。2018年6月22日（術(shù)后6月）CT結(jié)果顯示：與前片比較左側(cè)腎上腺區(qū)見(jiàn)多發(fā)條狀高密度，左腎周筋膜增厚，腹腔及腹膜后未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，符合左腎上腺腫瘤術(shù)后所見(jiàn)，大致同前（圖4B）；2018年11月23日（術(shù)后11月）CT結(jié)果顯示：左側(cè)腎上腺區(qū)見(jiàn)多發(fā)條狀高密度，左腎周筋膜增厚，左腎周?chē)喟l(fā)條狀影，腹腔及腹膜后未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，符合左腎上腺腫瘤術(shù)后所見(jiàn)，大致同前（圖4C）。2019年1月電話隨訪病情穩(wěn)定，病人一般情況良好，無(wú)特殊不適。

3 討論

3.1 流行病學(xué) 原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺的淋巴瘤均罕見(jiàn)，約25%的NHL可能牽涉腎上腺[3]，腎上腺無(wú)淋巴組織，發(fā)生的淋巴瘤均為淋巴結(jié)外淋巴瘤，一般情況下極少數(shù)繼發(fā)性非霍奇金淋巴瘤亞型彌漫大B淋巴瘤可以累及腎上腺，原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤亞型彌漫大B淋巴瘤罕見(jiàn)，而繼發(fā)性腎上腺淋巴瘤主要為非霍奇金淋巴瘤和漿細(xì)胞瘤。

在 1961年 Hayes、Christensen[4]首次報(bào)道了PAL，目前國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的病例不超過(guò)200例[5-6]。PAL主要見(jiàn)于中老年人，男女比例為2∶1或3∶1，中位年齡68歲，約70%左右可同時(shí)累及雙側(cè)腎上腺[7-8]，腫瘤主要局限于腎上腺，腎上腺外淋巴結(jié)及骨髓侵襲少見(jiàn)[7-9]，本例屬于單側(cè)局限性發(fā)病。

3.2 發(fā)病機(jī)制 PAL的病因至今不明，發(fā)病可能與病毒[如：HIV、HHV-8、EBV、JC多瘤病毒及人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒（HTLV）-1等]感染，自身免疫系統(tǒng)紊亂，基因變異（如：c-kit基因突變、p53基因等），細(xì)胞凋亡機(jī)制異常、先天遺傳以及DNA修復(fù)錯(cuò)誤等相關(guān)[10]。Barzon等[11]得出結(jié)論表明在大量腎上腺瘤體中存在著致癌病毒的DNA序列和發(fā)生惡性瘤的潛在危險(xiǎn)。研究提示在原發(fā)性腎上腺非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤的瘤體中可以檢測(cè)出JC多瘤病毒與EBV。此病可能來(lái)源于腎上腺的固有造血組織，而有人認(rèn)為是發(fā)源于血管周?chē)奈捶只酀撃荛g葉細(xì)胞。PANHL絕大部分發(fā)源于非生發(fā)中心型的B細(xì)胞，以彌漫大B細(xì)胞瘤多見(jiàn)，少數(shù)起源于T細(xì)胞。Horiguchi等[12]專(zhuān)家認(rèn)為趨化因子受體和黏附分子在腎上腺淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程里起著重要作用。

3.3 臨床特點(diǎn) 腎上腺位于腹膜后位，PAL多隱匿起病，臨床癥狀不典型，個(gè)別可無(wú)任何表現(xiàn)與體征，多由影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)。最常見(jiàn)的臨床癥狀為淋巴瘤的B組癥狀（包括發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕等）、腹痛（疼痛與病情嚴(yán)重程度不一致）及不明原因的乏力。有結(jié)果顯示，雙側(cè)腎上腺受累比單側(cè)受累更容易出現(xiàn)B組癥狀[7，9]。約半數(shù)病人在明確診斷時(shí)既已經(jīng)出現(xiàn)嘔吐、疲勞、皮膚色素沉著、低血壓等腎上腺功能不全癥狀[9]。由于腎上腺代償能力強(qiáng)，當(dāng)90%的腎上腺實(shí)質(zhì)被破壞時(shí)，臨床大夫才有可能發(fā)現(xiàn)這些表現(xiàn)[5]。當(dāng)發(fā)生腎上腺功能不全，予以激素替代是不可或缺的[7]。

Hirano等[13]學(xué)者報(bào)道本病可出現(xiàn)血小板減少，自身免疫性溶血性貧血、高兒茶酚胺血癥、高鈣血癥和下腔靜脈血栓形成等癥狀；有學(xué)者則發(fā)現(xiàn)大部分病人血乳酸脫氫酶（LDH）有升高，其升高程度與腫瘤負(fù)荷正相關(guān)，因此認(rèn)為L(zhǎng)DH也可以作為判斷預(yù)后的指標(biāo)。Ichikawa等[14]報(bào)道的7例病人中，3例無(wú)任何臨床癥狀，僅在檢查其他疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)；本例病人也是沒(méi)有任何癥狀，僅體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腎上腺占位。

由于PAL臨床癥狀不明顯，所以一般發(fā)現(xiàn)時(shí)腫塊體積已經(jīng)較大，最大直徑達(dá)到在6 cm以上，形狀多呈圓形或卵圓形，更大時(shí)則形狀更不規(guī)則。早期PAL腫塊界限尚清，晚期呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，CT上顯示腫瘤與周?chē)M織，包括肝臟、脾臟、腎臟、血管等粘連不清，一般手術(shù)較困難，腫瘤難以完整切除[15]。PAL的CT特點(diǎn)：平掃時(shí)大多密度尚均勻，少數(shù)可伴壞死或囊性變及表現(xiàn)混雜不均密度腫塊影，鈣化不明顯。瘤體大部分密度一般低于肝臟和脾臟密度；增強(qiáng)掃描多數(shù)呈漸進(jìn)性輕-中度強(qiáng)化，均勻或者不均勻[16]。MRI特點(diǎn)：T1加權(quán)像呈低信號(hào)強(qiáng)度，T2加權(quán)像為高信號(hào)[10]。PET-CT顯示腎上腺示蹤劑濃集明顯，由于PAL癥狀隱匿，早期診斷PAL及鑒別原發(fā)和繼發(fā)意義重大，Chihara等[17]學(xué)者認(rèn)為高的SUV-max值與預(yù)后不良有關(guān)。本例病人是單側(cè)腎上腺腫物，比雙側(cè)腎上腺腫物的病人更加罕見(jiàn)，且具有結(jié)外淋巴瘤的共性特點(diǎn)。

Ozimek等[18]學(xué)者認(rèn)為淋巴瘤腫瘤細(xì)胞對(duì)FDG（氟脫氧葡萄糖）攝取率與淋巴細(xì)胞增殖率及代謝水平呈正相關(guān)，18FDG-PET在診斷淋巴瘤上有價(jià)值，可用于區(qū)分腎上腺腫瘤的良惡性及原發(fā)、繼發(fā)，準(zhǔn)確率大于95%。

PAL為中-重度惡性淋巴瘤，組織學(xué)分4型：混合細(xì)胞型、彌漫性大細(xì)胞型、未分化型及小無(wú)裂細(xì)胞型，彌漫性大細(xì)胞型最常見(jiàn)。B細(xì)胞亞型約占90%，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤占B細(xì)胞亞型超過(guò)70%，多為非生發(fā)中心來(lái)源；T細(xì)胞亞型約占10%，外周T細(xì)胞淋巴瘤常見(jiàn)，約占7%[5]。本例病人的臨床特點(diǎn)及病理亞型與以往文獻(xiàn)報(bào)道較一致。

3.4 診斷 當(dāng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腎上腺占位，就不排除PAL，若滿足這些條件[19]：①腫瘤僅局限于腎上腺而無(wú)其他部位淋巴瘤；②無(wú)其他臟器腫物，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大；③外周血及骨髓內(nèi)不含任何異常細(xì)胞；就應(yīng)該考慮PAL。時(shí)一添等[20]學(xué)者認(rèn)為PAL診斷需符合以下條件：①腎上腺病理分型為惡性淋巴瘤；②既往否認(rèn)淋巴瘤病史；③若合并結(jié)外器官或淋巴結(jié)受累，其腫瘤負(fù)荷需低于腎上腺局部病灶。

PAL早期臨床癥狀不典型，B超、CT及MRI較易查見(jiàn)腎上腺占位，但良惡性及病理類(lèi)型和來(lái)源較難確診，可通過(guò)穿刺活檢或手術(shù)切除標(biāo)本送檢病理學(xué)進(jìn)一步明確診斷。

此例病人通過(guò)PET-CT等其他檢查顯示腫瘤僅局限在腎上腺，無(wú)其他部位的淋巴瘤，骨髓細(xì)胞學(xué)與血液學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，全身體檢未觸及表淺淋巴結(jié)腫大，結(jié)合病理結(jié)果符合PAL的診斷。

3.5 鑒別診斷 中老年病人，雙側(cè)或單側(cè)腎上腺腫物且沒(méi)有原發(fā)腫瘤史，無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大時(shí)，無(wú)血象或骨髓異常，就應(yīng)該想到PAL的可能。PET-CT可以區(qū)分腎上腺腫瘤的良惡性，確定有無(wú)其它病灶，也可以評(píng)價(jià)治療效果、術(shù)后腫塊殘留及復(fù)發(fā)情況。進(jìn)一步骨髓穿刺檢查明確骨髓是否受累，是PAL分期和分型的重要依據(jù)，對(duì)治療有指導(dǎo)意義。

PAL需與其他類(lèi)型腎上腺腫瘤鑒別：①腎上腺皮質(zhì)腺癌：腫瘤細(xì)胞呈腺泡狀、實(shí)性排列，胞漿透明亮，核異型性大，免疫組化CKpan等上皮標(biāo)記可用于鑒別。②腎上腺轉(zhuǎn)移瘤：影像學(xué)檢查可找到原發(fā)病灶，考慮PET-CT可鑒別；③嗜鉻細(xì)胞瘤：腫瘤細(xì)胞巢狀排列，瘤細(xì)胞間血竇豐富，免疫組化Syn、CgA可鑒別[21]。④腎上腺結(jié)核：多繼發(fā)于肺結(jié)核，臨床表現(xiàn)明顯，如：低熱、消瘦、乏力等結(jié)核病的臨床表現(xiàn)，結(jié)核實(shí)驗(yàn)室PCR檢查和病理抗酸染色及影像學(xué)可鑒別。

3.6 治療方案 目前治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常把作為一種全身性疾病來(lái)診治，早期診斷及治療可以明顯延長(zhǎng)病人的存活期[22]。一般手術(shù)聯(lián)合放化療及生物治療作為首選治療方式。對(duì)于僅有局部受累，無(wú)轉(zhuǎn)移的早期病人，手術(shù)根治切除腫瘤被認(rèn)為是最有效的治療手段，術(shù)式可行后腹腔鏡下腫瘤切除術(shù)（經(jīng)腹膜后）或腹腔鏡下腫瘤切除術(shù)（經(jīng)腹腔）；經(jīng)腹腔或是經(jīng)腹膜后途徑應(yīng)該根據(jù)瘤體大小及術(shù)者習(xí)慣而定。本例病人因瘤體較大經(jīng)腹膜后途徑操作時(shí)發(fā)現(xiàn)空間受限，術(shù)野顯露及操作均較困難，增加了手術(shù)時(shí)間，因此筆者認(rèn)為瘤體較大者選擇經(jīng)腹腔途徑操作空間會(huì)有明顯優(yōu)勢(shì)，或能縮短手術(shù)時(shí)間。吳迪等學(xué)者認(rèn)為，早期發(fā)現(xiàn)病變并接受手術(shù)切除，可能會(huì)延長(zhǎng)病人的生存期[23]。由于PAL浸潤(rùn)范圍一般遠(yuǎn)超出肉眼所見(jiàn)范圍，術(shù)后常復(fù)發(fā)，難以完全切除或者達(dá)到根治目的，因此術(shù)后建議進(jìn)一步的放化療或生物治療。部分病人無(wú)法耐受手術(shù)，可穿刺病理確診后建議首選化療?；煼桨笓?jù)病理分型而定，常用的聯(lián)合化療方案包括CHOP（長(zhǎng)春新堿+表柔比星+環(huán)磷酰胺+潑尼松）、R-CHOP（利妥昔單抗+長(zhǎng)春新堿+表柔比星+環(huán)磷酰胺+潑尼松）、CHO（長(zhǎng)春新堿+表柔比星+環(huán)磷酰胺）+氫化潑尼松，CVP（環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）和MACOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松+甲氨蝶呤+博萊霉素）。其中R-CHOP化療方案最為常用，對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療效果較好[24]。值得一提的是化療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能，必要時(shí)給予激素替代治療[25]。李綿洋等[25]學(xué)者認(rèn)為DNA疫苗或成為治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的方案之一。

淋巴瘤細(xì)胞在全身的擴(kuò)散，以及放療對(duì)PAL的效果明不明確，另外放療對(duì)腎臟功能的影響，限制了放療在PAL中的效用[26]。研究認(rèn)為存在2%～10%的CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的復(fù)發(fā)率，尤其是高血漿LDH與高IPI評(píng)分病人，多數(shù)專(zhuān)家堅(jiān)持鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤用可預(yù)防淋巴瘤轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[7]。3.7 預(yù)后 既往報(bào)道PAL病情進(jìn)展快，惡性程度高，預(yù)后差，生存期3周至8年不等[26]，大部分病人在病情確診后1年內(nèi)死于進(jìn)展期。本例病人行腎上腺腫瘤根治術(shù)，并給予R-CHOP方案化療，隨訪1年情況良好，其遠(yuǎn)期效果仍需進(jìn)一步密切隨訪。本院收治的PAL病人預(yù)后好于過(guò)往的文獻(xiàn)報(bào)道，我們推測(cè)采取合理的聯(lián)合治療方案能明顯改善病人的預(yù)后。

PAL是一種少發(fā)、惡性且預(yù)后不良的腫瘤，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查不典型，病理是明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但目前還沒(méi)有公認(rèn)的統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，結(jié)合本例病人我們推薦一般情況好的病人應(yīng)先行手術(shù)切除（減瘤）然后再進(jìn)行化療或放療的聯(lián)合治療方案進(jìn)行綜合治療。早期診斷并在早期給予合理診治可以延長(zhǎng)病人的無(wú)病存活期，改善病人預(yù)后。當(dāng)然由于缺乏大宗病例研究，認(rèn)識(shí)可能存在局限性。本研究旨在積累資料，以期在以后的臨床工作中對(duì)本病獲得更全面系統(tǒng)優(yōu)質(zhì)的診療方案。

（本文圖1～4見(jiàn)插圖7-2）