可溶性基質(zhì)裂解素2和腦利鈉肽對射血分數(shù)保留型心力衰竭診斷的臨床意義

郭曉 王肖龍 湯仁智 孫元隆 李益萍 肖正達 阮小芬

[摘要] 射血分數(shù)保留型心力衰竭（HFpEF）的患病率正在逐年上升，HFpEF的特點是左室舒張壓升高，病理生理改變是心肌肥大以及進行性心肌纖維化和心肌細胞硬度增加。心肌纖維化與HFpEF密切相關(guān)。目前HFpEF診斷標準仍然存在爭議，既往主要依賴于超聲心動圖對左心室舒張功能和充盈壓力進行評價，近年來研究發(fā)現(xiàn)腦利鈉肽和可溶性基質(zhì)裂解素2（sST2）診斷HFpEF敏感度和特異性尚可。本綜述從心肌纖維化及其檢測方法著手，論述sST2在HFpEF患者中的變化及意義、sST2與BNP聯(lián)合檢測對于HFpEF診斷價值、預(yù)后判斷及對于臨床的指導(dǎo)作用。

[關(guān)鍵詞] 心力衰竭;射血分數(shù)保留;可溶性基質(zhì)裂解素2;腦利鈉肽

[中圖分類號] R541.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（c）-0029-05

Clinical significance of soluble tumorigenic source 2 and brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction

GUO Xiao1? ?WANG Xiaolong2? ?TANG Renzhi1? ?SUN Yuanlong2? ?LI Yiping1? ?XIAO Zhengda1? ?RUAN Xiaofen2

1.Department of Geriatric Medicine， Shanghai Yingkang Nursing Hospital， Shanghai? ?201712， China; 2.Department of Cardiovascular， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?201203， China

[Abstract] The prevalence of heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） is increasing. HFpEF is characterized by increased left ventricular diastolic blood pressure， and pathophysiological changes are myocardial hypertrophy， progressive myocardial fibrosis， and increased myocardial cell hardness. Myocardial fibrosis is closely related to HFpEF. At present， HFpEF diagnostic criteria are still controversial and used to mainly rely on echocardiographic to evaluate left ventricular diastolic sfunction and filling pressure. In recent years， studies have found that the sensitivity and specificity of brain natriuretic peptide and soluble tumorigenic source2 （sST2） are satisfactory in the diagnosis of HFpEF. This review starts with myocardial fibrosis and its detection methods and discusses the changes and significance of sST2 in HFpEF patients， the diagnostic value， prognostic judgment and clinical guidance of sST2 combined with BNP for HFpEF.

[Key words] Heart failure; Preserved ejection fraction; Soluble tumorigenic source 2; Brain natriuretic peptide

心力衰竭（heart failure，HF）是一種臨床綜合征，是一種發(fā)病率高、預(yù)后差的疾病;近年來發(fā)病率呈增長趨勢，病死率與惡性腫瘤相仿;可因心衰加重反復(fù)住院，生活質(zhì)量差，治療方案復(fù)雜[1]。根據(jù)左心室射血分數(shù)（LVEF）降低與否分為射血分數(shù)降低型HF（HFrEF）和射血分數(shù)保留型HF（HFpEF）[2]。結(jié)合HF患者的癥狀和體征如容量超負荷、呼吸困難、運動不耐受，且LVEF>50%，可以診斷為HFpEF。隨著科學(xué)的發(fā)展，更具體的診斷標準也在不斷出現(xiàn)，包括HF的體征和癥狀，舒張功能障礙的客觀證據(jù)如左心室松弛受損或舒張期僵硬度增加、左心室充盈受損、結(jié)構(gòu)性心臟病、腦利鈉肽（BNP）或氨基末端前腦鈉肽（NT-proBNP）升高[3-5]。HFpEF病因有限制性心肌病、運動誘發(fā)的二尖瓣關(guān)閉不全、缺血性心臟病、心包疾病和肺動脈高壓等[6]。約有一半出現(xiàn)HF癥狀和體征的患者為HFpEF，而在過去的10年中，隨著對HFpEF認識及診斷手段的進步，HFpEF患者在HF患者中所占比例有所上升[7-8]。

1 HFpEF的病理生理學(xué)

1.1 HFpEF的特點

與HFrEF比較，HFpEF患者通常年齡較大，更常見于女性，高血壓、超重/肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動、貧血等非心臟和心臟合并癥的患者[9-10]。最近，Paulus等[11]提出慢性心力衰竭（CHF）發(fā)生發(fā)展的過程中基礎(chǔ)疾病誘發(fā)的全身炎癥前狀態(tài)導(dǎo)致的微血管內(nèi)皮細胞炎癥是HF的起源。在HFpEF中，基礎(chǔ)疾病條件下的炎性反應(yīng)可能在一定比例上發(fā)揮更大的作用;另一方面，心肌纖維化使血液動力學(xué)負荷增加和細胞外基質(zhì)纖維膠原，最終導(dǎo)致的左室舒張壓（LVDP）升高，可能是HFpEF發(fā)展的重要機制[12]。

1.2 HFpEF的病理生理改變

HFpEF心肌重塑和功能障礙包括心肌肥大以及進行性心肌纖維化和心肌細胞硬度增加[13-14]。細胞外基質(zhì)積聚和纖維化，導(dǎo)致左心室充盈受損，心肌纖維化是膠原蛋白合成過度和膠原降解的不平衡結(jié)果。心室重構(gòu)表現(xiàn)為心肌膠原沉積、成纖維細胞的增生、心肌細胞肥大、凋亡及壞死等改變，與HF的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有密切聯(lián)系。HF患者普遍存在心室重構(gòu)，但HFpEF和HFrEF特點各不同，HFpEF患者心室重構(gòu)主要以向心性心肌肥厚為主，具體表現(xiàn)為僵硬度增加、順應(yīng)性降低、心肌舒張功能降低等。HFrEF患者主要以離心性心肌肥厚最為多見，具體表現(xiàn)為LVEF降低、心肌收縮功能障礙。HFpEF與HFrEF在分子生物學(xué)機制、血流動力學(xué)改變、心臟結(jié)構(gòu)改變、臨床藥物選用等諸多方面均不同。

1.3 心肌纖維化與HFpEF

心肌纖維化與HF的病程進展密切相關(guān)，Schelbert等[15]研究顯示，在1174例心血管疾病患者中，250例患者存在BNP增高并伴有HFpEF“風險”，160例臨床診斷為HFpEF，其余745例BNP水平正常。與沒有HFpEF的患者比較，HFpEF或HFpEF風險的患者表現(xiàn)出類似的、更高的心肌纖維化程度且預(yù)后更差。因此，心肌纖維化與疾病嚴重程度（即BNP）相關(guān)，且心肌纖維化可能先于臨床HFpEF診斷。LVDP和纖維化的測量通常需要侵入性手術(shù)或復(fù)雜的影像學(xué)檢查;而血漿中測量的生物標志物已被證明可準確反映血液動力學(xué)負荷和心肌纖維化的變化，并可能對HFpEF患者的治療有重要價值[16]。例如，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPS）、膠原蛋白處理前肽膠原和膠原端肽等生物標志物反映了膠原蛋白穩(wěn)態(tài)的變化，以及從高血壓等基礎(chǔ)疾病向臨床癥狀性HFpEF的轉(zhuǎn)變[17];而新近出現(xiàn)的半乳糖凝集素-3和可溶性基質(zhì)裂解素2（sST2）能夠反映纖維化的程度和HFpEF的嚴重程度[18]。除了上述標志物，生長分化因子15（GDF-15）和miRNA也是最新提出的可用于檢測纖維化的新生物標志物[19]。

2 HFpEF的生物標志物

HFpEF的診斷仍未有明確的標準，目前主要依賴于超聲心動圖和BNP的檢測，其他指標如左心室充盈壓（LVFP）也有很大的臨床價值。在這種情況下，生物標志物檢測包含可以檢測HFpEF發(fā)病機制等重要信息在內(nèi)的重要指標，有助于識別有HFpEF風險的患者、HFpEF診斷、判斷風險以及治療效果評價。然而，大多數(shù)已知的生物標志物在臨床試驗中顯示敏感度和特異性均不理想，且不能反映與HFpEF密切相關(guān)的心肌纖維化的程度，因此需要新的生物標志物，幫助臨床醫(yī)生更準確地診斷HFpEF和進行臨床療效判斷[20]。目前臨床應(yīng)用較多，敏感度和特異性尚可的指標如下：

2.1 BNP

BNP是由于心室負荷和室壁張力改變刺激心室肌細胞合成和分泌的一種肽類物質(zhì)，當心肌細胞收到牽拉刺激時，首先分泌pre-proBNP，隨后形成proBNP，proBNP在內(nèi)切酶作用下裂解為有利鈉、利尿、擴血管等生物活性的肽類物質(zhì)-BNP及無生物活性的NT-proBNP。BNP有血管舒張作用，且能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。心肌細胞分泌的BNP被內(nèi)肽酶和腦利鈉肽受體C（NPR-C）快速降解，半衰期約為20 min;而NT-proBNP主要由腎臟代謝，并且相應(yīng)地具有1～2 h的半衰期[21-22]，臨床更易測定。當使用BNP來診斷HFpEF時，不應(yīng)將其血漿水平與臨床背景和超聲心動圖分開使用。由于BNP受舒張功能以外的許多因素影響，因此其可能出現(xiàn)假陽性;另一方面，與HFrEF比較，HFpEF的BNP水平較低，提示其舒張壁應(yīng)力較低，這可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。在這種情況下，除了BNP之外，還需要更敏感和更特異的生物標志物來診斷HFpEF。

2.2 sST2

sST2是屬于白細胞介素（IL）-1受體家族的受體，其在心肌細胞和其他組織中均有表達[23]。ST2隸屬于IL受體家族，分為跨膜型ST2（ST2L）和可溶性循環(huán)形式sST2，后者缺乏細胞內(nèi)和跨膜結(jié)構(gòu)域，這兩種亞型的配體都是IL-33。研究顯示[24]，ST2L與受體跨膜形式結(jié)合時，對心肌細胞具有潛在的保護性抗肥大、抗纖維化效果;而sST2可以與IL-33結(jié)合并將IL-33從循環(huán)中去除，因此可能促進心肌肥大，纖維化和心室功能障礙。sST2對不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征[20]和晚期CHF患者具有診斷和預(yù)后價值，并被納入2013年ACCF/AHA指南，用于急性和CHF患者的附加風險分層[25]。

3 HFpEF生物標志物的臨床意義

3.1 sST2在HFpEF患者中的變化及意義研究

心室重構(gòu)在HF發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，表現(xiàn)為心肌細胞肥大、凋亡和壞死及心肌纖維化，還表現(xiàn)為成纖維細胞增生及心肌膠原沉積。ST2L與sST2存在競爭關(guān)系，而IL-33/ST2L信號通路能夠通過抑制心室肌肥厚和纖維化，達到拮抗心肌重構(gòu)的目的;而心肌在機械牽拉影響下可使sST2的表達增加更為明顯，從而使IL-33/ST2L信號通路對心臟的保護功能受到壓制[26]。因此，監(jiān)測sST2水平變化對于HF的預(yù)測具有重要臨床意義。

2017年美國心臟病專家第一次將sST2和其他抗心肌纖維化指標一起用于HFpEF診斷中，認為其對于CHF急性失代償患者預(yù)后評估有一定幫助，因為sST2指標直接反映心肌纖維化程度。BNP不能反映心肌纖維化的程度，BNP反映急性狀態(tài)、心肌纖維前擴張狀態(tài)，而纖維化是反映慢性的過程，sST2能夠反映慢性過程中患者纖維化是否加重。

3.2 sST2聯(lián)合BNP對HFpEF的診斷價值

臨床上BNP或NT-proBNP的水平變化對早期HF的診斷、病情預(yù)測和監(jiān)護起到重要作用，但NT-proBNP的水平變化對HF的遠期預(yù)測不夠理想[27-29]。與基于癥狀的治療比較，BNP指導(dǎo)下的治療決策可以降低HF的再入院率，但不能降低全因死亡率及全因再入院率，全因死亡率與治療方案及受試者年齡密切相關(guān)[30]。因此，需要更多的研究提供更準確的信息或其他生物標志物共同參與HF的臨床效果判斷。有研究[31-33]顯示，sST2可替代BNP預(yù)測HF的近期及遠期風險，當受到機械性牽張刺激時，心肌細胞及心肌成纖維細胞中ST2蛋白的表達增加，其中以sST2升高為主。而且sST2的表達不受年齡、腎功能、肥胖等因素的影響，對于HFpEF患者，sST2水平的高低對其診治可能具有更大的指導(dǎo)意義。但有研究數(shù)據(jù)顯示，在心衰的短期治療中，sST2水平可能不會出現(xiàn)太明顯的變化。因此將兩種檢測方式結(jié)合使用不失為理想的途徑[34]。

3.3 血漿sST2聯(lián)合BNP檢測判斷HFpEF患者預(yù)后

血漿sST2聯(lián)合BNP對HFpEF患者短期發(fā)生主要心血管事件（MACE）發(fā)生率的預(yù)測具有較高的臨床應(yīng)用價值。在一項隨訪1年的研究中發(fā)現(xiàn)[35]，128例HFpEF患者中，短期發(fā)生MACE的患者其循環(huán)中sST2與NT-proBNP水平顯著高于未發(fā)生MACE的HFpEF患者，并且其他可能的危險因素如糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均無顯著差異，提示sST2與NT-proBNP血漿濃度可能特異性地反映HFpEF患者的短期預(yù)后。同時心室的解剖結(jié)構(gòu)結(jié)果也顯示，短期發(fā)生MACE的HFpEF患者舒張功能顯著降低，而收縮功能未見顯著差異。PIONEER-HF研究[36]提示sST2、高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）、NT-proBNP對受試者不良事件均具有較高的預(yù)測價值。且有研究[37]顯示，sST2在HFpEF和HFrEF患者中的預(yù)后價值相當。

meta分析顯示[38]，sST2對急性HF患者全因死亡和心源性死亡均具有較高的預(yù)測價值;并且出院sST2水平是隨訪患者心衰再入院率的重要預(yù)測指標。近期一項隊列研究提出以28 ng/mL作為sST2預(yù)測全因、心血管死亡、HF再入院率的臨界值，并且聯(lián)合sST2、NT-proBNP、hs-TnT對全因死亡、心血管死亡以及HF再入院率預(yù)測能力分別增加26%、25%、30%。此外，PARADIGM-HF研究[39]以sST2的中位數(shù)32.2（25.4～41.5）ng/mL為閾值對不良事件進行預(yù)測，提示sST2對治療較為敏感，具有一定的指導(dǎo)治療價值。

尋找適宜、簡單易行的標志物早期評估HFpEF患者的預(yù)后情況，對于改善患者的病死率及再入院率極為重要。

4 小結(jié)

sST2是一種新型的HF標志物，可評估HF的嚴重程度，雖敏感度不如BNP/NT-proBNP，但在HFpEF患者心血管事件發(fā)生的預(yù)測中不受年齡、腎功能不全等因素的影響，與BNP/NT-proBNP聯(lián)合檢測可增加預(yù)測準確度，有較高的預(yù)測價值，應(yīng)當引起臨床高度重視與關(guān)注[40]。以上關(guān)于sST2在HFpEF中重要性的研究仍是回顧性的，且各研究中使用的納入標準不同，目前尚無定論，有待于大規(guī)模的臨床研究進一步論證。

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（收稿日期：2019-09-19? 本文編輯：劉明玉）