新型冠狀病毒肺炎臨床研究注冊現(xiàn)狀分析

侯飛飛，劉珺，白朝輝，吳艷艷，祁興順*

1北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽 110015；2解放軍32684部隊軍事共同教研室，沈陽 110000

2019年12月，湖北省武漢市暴發(fā)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情并迅速蔓延。截至2020年3月9日，全國31個省(自治區(qū)、直轄市)和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團報告，累計確診80 754例，死亡3136例；港澳臺地區(qū)通報確診170例，死亡4例[1]。目前仍無有效的抗病毒治療方法，但已開展了大量有關(guān)COVID-19防治的臨床研究。近來，有學(xué)者對當(dāng)前已注冊的COVID-19臨床試驗研究設(shè)計的質(zhì)量提出質(zhì)疑[2]。為此，本研究通過檢索中國和美國臨床試驗注冊網(wǎng)站，分析已注冊的關(guān)于COVID-19臨床研究的現(xiàn)狀，以期為后續(xù)臨床試驗的設(shè)計及實施提供建議。

1 資料與方法

1.1文獻篩選 通過中國臨床試驗注冊中心(http://www.chictr.org.cn)與美國NIH臨床試驗注冊網(wǎng)站(https://clinicaltrials.gov)，檢索有關(guān)COVID-19的臨床研究，時間截至2020年3月9日。檢索詞為“新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)”、“2019-nCoV”和“novel coronavirus pneumonia”。納入標(biāo)準：所有關(guān)于COVID-19的觀察性、診斷方法、預(yù)防或治療的臨床研究。排除標(biāo)準：注冊信息有誤、系統(tǒng)提示撤銷注冊的研究。

1.2數(shù)據(jù)提取 提取數(shù)據(jù)包括：①研究類型(干預(yù)性研究、觀察性研究、診斷試驗性研究)；②是否為對照研究；③是否為多中心研究；④是否為藥企發(fā)起的研究；⑤根據(jù)研究發(fā)起機構(gòu)、主要研究者及樣本量等相關(guān)信息是否相同，鑒定在兩個臨床試驗注冊中心重復(fù)注冊的研究；⑥研究樣本量、研究單位及地域(尤其關(guān)注是否在湖北省進行)；⑦干預(yù)方式(抗病毒治療、康復(fù)者血漿、中醫(yī)治療等)；⑧具體藥物名稱。所有數(shù)據(jù)均以頻數(shù)及百分比表示，并繪制柱狀圖。

2 結(jié) 果

2.1研究項目數(shù)量 中國臨床試驗注冊中心注冊的研究共360項，其中尚未獲得倫理委員會批準的研究56項(15.56%)。美國NIH臨床試驗注冊網(wǎng)站注冊的研究共74項，尚未開始招募受試者的研究40項(54.05%)；其中11項同時在中國臨床試驗注冊中心注冊。

2.2研究類型及內(nèi)容 中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站提供的信息顯示，干預(yù)性研究237項(65.83%)，觀察性研究108項(30.00%)，診斷試驗性研究15項(4.17%)。其中，隨機對照研究87項，多中心研究41項，明確提及藥企發(fā)起的研究9項。主要干預(yù)措施包括中醫(yī)辨證論治(80項)、抗病毒治療(58項)、干細胞治療(19項)、康復(fù)者血漿治療(13項)、激素治療(7項)、分子靶向治療(4項)和疫苗(2項)等。另有51項研究以體外膜肺、呼吸機支持、太極拳、八段錦、心理疏導(dǎo)等為臨床輔助治療方式。在以中醫(yī)辨證論治為主要干預(yù)措施的研究中，以清熱化濕解毒、扶正祛邪為治則，明確列出的方劑有連花清瘟膠囊、清瘟敗毒飲、金銀花口服液、復(fù)方魚腥草合劑及參芪扶正注射液等。在以抗病毒治療為主要干預(yù)措施的研究中，以磷酸氯喹、羥氯喹等為主要干預(yù)措施的研究23項，以洛匹那韋、利托那韋為主要干預(yù)措施的研究15項，以法匹拉韋為主要干預(yù)措施的研究6項，其他藥物包括干擾素、阿比多爾、阿茲夫定、來氟米特等。

美國N I H 臨床試驗注冊網(wǎng)站提供的信息顯示，干預(yù)性研究54項(72.97%)，觀察性研究17項(22.97%)，診斷試驗性研究3項(4.05%)。其中設(shè)有對照組的研究31項，明確提及藥企發(fā)起的研究 3項。根據(jù)網(wǎng)站提供的信息，無法明確多中心研究的數(shù)量。主要干預(yù)措施包括抗病毒治療(16項)、干細胞治療(7項)、中醫(yī)辨證論治(6項)、分子靶向治療(3項)和疫苗(3項)等?？共《舅幬镏饕迤ツ琼f、利托那韋、利巴韋林、瑞德西韋、阿比多爾等。

2.3研究樣本量 中國臨床試驗注冊中心注冊的所有研究預(yù)計招募的樣本量總數(shù)為268 773例；其中確診COVID-19的患者為66 896例，其余201 877例為高暴露風(fēng)險的醫(yī)護人員、隔離者和疫區(qū)居民。干預(yù)性研究預(yù)計招募的樣本量為9～20 000例，總數(shù)為57 021例；觀察性研究預(yù)計招募的樣本量為10～150 000例，總數(shù)為201 818例；診斷試驗性研究預(yù)計招募的樣本量為40～3000例，總數(shù)為9934例。

美國NIH臨床試驗注冊中心注冊的所有研究預(yù)計招募的樣本量為8～30 000例，總數(shù)為73 723例。由于部分研究未明確顯示受試者的特征，因此無法進一步計算確診COVID-19的患者例數(shù)。

2.4研究機構(gòu)的地域分布 在中國臨床試驗注冊中心注冊的研究涉及20個省、4個直轄市和香港特別行政區(qū)。其中湖北省研究機構(gòu)注冊的項目最多(112項，31.11%)，然后為廣東省(39項，10.83%)、四川省(32項，8.89%)、北京市(30項，8.33%)、上海市(29項，8.06%)、浙江省(28項，7.78%)，具體如圖1。

在美國NIH臨床試驗注冊網(wǎng)站注冊的研究主要來自中國(66項，89.19%)，其中主要包括湖北省(20項，27.03%)、北京市(12項，16.22%)、廣東省(6項，8.11%)、上海市(5項，6.76%)、浙江省(4項，5.41%)等，而美國、法國和加拿大機構(gòu)注冊的研究分別為4項、3項和1項(圖2)。

圖1 在中國臨床試驗注冊中心注冊的研究機構(gòu)地域分布Fig.1 Regional distribution of research institutions registered in China Clinical Trial Registration Center

3 討 論

COVID-19的主要傳播途徑為飛沫傳播和密切接觸，且存在糞口傳播的可能[3]。COVID-19臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等呼吸道癥狀為主，同時可伴隨頭暈、乏力、心悸、腹瀉等癥狀[4-7]，嚴重者可在短期內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙，甚至多器官衰竭(MOF)[8]。目前，我國學(xué)者已啟動了眾多臨床研究，以尋找有效的COVID-19防治方法。本研究檢索了在中美臨床試驗注冊中心注冊的COVID-19相關(guān)臨床研究。截至2020年3月9日在中國臨床試驗注冊中心注冊的研究達360項，大部分研究來自湖北省(112項，占31.11%)。這些研究預(yù)計需招募66 896例COVID-19患者以及201 877例高暴露風(fēng)險的醫(yī)護人員及居民。近來，隨著疫情好轉(zhuǎn)，患者數(shù)量日趨減少，如何高效招募足夠的確診患者將成為研究者關(guān)心的首要問題。

圖2 在美國NIH臨床試驗注冊網(wǎng)站注冊的研究機構(gòu)地域分布Fig.2 Regional distribution of research institutions registered in U.S. NIH

基因序列研究顯示，2019-nCoV與SARS-CoV的同源性極高(>85%)[9]，且臨床癥狀相似，臨床經(jīng)驗性治療首選廣譜抗病毒藥物，如利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋等。這些藥物通過抑制核酸合成或與病毒蛋白酶結(jié)合而抑制病毒復(fù)制。鑒于利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋治療SARS及MERS的臨床療 效[10-11]，這些藥物已被列入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，成為試用性抗病毒藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，15項臨床研究以洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林為研究藥物，其余用于對照觀察組。此外，瑞德西韋作為一款尚未獲得國家批準上市的在研藥物，體外實驗已證實其可有效控制SARS-CoV及MERS-CoV的病毒復(fù)制[12-13]。本研究檢索到5項有關(guān)瑞德西韋治療COVID-19的臨床研究。氯喹可以抑制細胞受體的糖基化從而阻斷病毒感染，被列為潛在的廣譜抗病毒藥物[14]。已有體外研究顯示，氯喹可有效控制2019-nCoV復(fù)制[15]。同時氯喹具有免疫調(diào)節(jié)活性，已被第六版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》新增為試用性抗病毒藥物，并推出了《磷酸氯喹治療COVID-19的臨床專家共識》[16]。中國臨床試驗注冊中心共注冊了58項以抗病毒治療為主要干預(yù)措施的研究，其中23項以磷酸氯喹、羥氯喹作為研究藥物。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥在既往SARS暴發(fā)時發(fā)揮了重要的治療作用，在此次疫情中亦備受關(guān)注。各省市陸續(xù)推出COVID-19中醫(yī)防治方案及相關(guān)指南共24部[17]。 目前已有研究顯示，常規(guī)治療聯(lián)合連花清瘟膠囊可有效控制COVID-19的臨床癥狀，降低疾病進展至重癥的比例[18-19]。在中國臨床試驗注冊中心共檢索到80項以中醫(yī)辨證論治為主要干預(yù)措施的研究，主要包括的方劑有連花清瘟膠囊、清瘟敗毒飲、金銀花口服液、復(fù)方魚腥草合劑及參芪扶正注射液。

C O V I D-1 9 康復(fù)者恢復(fù)期血漿中含有抗COVID-19的多克隆抗體，理論上可能會中和病毒并阻止新一輪的感染。在埃博拉病毒、SARS及MERS感染防控中，康復(fù)者恢復(fù)期血漿可有效降低病死率[20]。中國臨床試驗注冊中心共注冊了13項以COVID-19康復(fù)者血漿治療為主要干預(yù)措施的研究。

間充質(zhì)干細胞可調(diào)節(jié)免疫功能，修復(fù)受損的肺部組織，以及改善肺部微環(huán)境[21]。另有研究顯示，干細胞本身具有抗病毒能力[22-23]。中國和美國臨床試驗注冊中心共注冊了26項以干細胞治療為主要干預(yù)措施的研究。

眾所周知，針對各類病毒感染最有效的防控措施為接種疫苗，全球科研機構(gòu)也積極推動疫苗的研發(fā)工作。中國和美國臨床試驗注冊中心共注冊了5項以疫苗為主要干預(yù)措施的研究。

在檢索臨床注冊研究時發(fā)現(xiàn)了一些共性問題：①僅少數(shù)臨床試驗設(shè)計遵循了隨機、對照、雙盲的原則。②部分研究預(yù)計納入樣本量過少。部分研究的注冊信息顯示，納入的試驗組或?qū)φ战M樣本量不足10例。樣本量太少將很可能無法達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異。另外，部分研究的注冊信息不規(guī)范，如顯示納入的對照組樣本量為0，更有個別顯示樣本量為0，這些研究已被排除。③臨床試驗注冊網(wǎng)站并未提及樣本量的計算方法和標(biāo)準，故無法評估樣本量估計是否正確。④臨床試驗注冊網(wǎng)站信息并未提及隨機化分組方法、盲法等，故無法評估研究設(shè)計的質(zhì)量。

綜上所述，在大力開展COVID-19臨床診治研究時，認真、嚴謹?shù)目蒲袘B(tài)度對未來產(chǎn)生客觀、準確的研究結(jié)果至關(guān)重要。研究者應(yīng)有序、規(guī)范地開展臨床研究，避免重復(fù)、低效甚至錯誤的研究設(shè)計方案。只有高質(zhì)量的研究得出的結(jié)論才能科學(xué)、有效地指導(dǎo)臨床醫(yī)師抗擊疫情。