早期干預(yù)非罪犯血管對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病變患者預(yù)后的影響

成彪，高凌云

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016

急性心肌梗死多為在冠狀動(dòng)脈病變基礎(chǔ)上出現(xiàn)斑塊急性破裂，進(jìn)而形成血栓致罪犯血管血供減少或中斷，最終導(dǎo)致相應(yīng)的心肌嚴(yán)重缺血壞死。因此早期、及時(shí)行血運(yùn)重建開(kāi)通血管，可以挽救更多的心肌，改善患者預(yù)后[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)技術(shù)的普及，在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，52.8%的患者合并多支血管病變(MVD)，其中存在1支或2支阻塞性非罪犯血管的比例為48.4%，單支病變患者的病死率及不良心血管事件發(fā)生率明顯低于多支病變患者[2]。近期PRAMI研究[3]、CvLPRIT研究[4]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并MVD的STEMI患者，急診開(kāi)通罪犯血管的同時(shí)處理非罪犯血管可降低復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率。因此無(wú)論是歐洲指南還是美國(guó)指南，目前均已將完全血運(yùn)重建的級(jí)別逐漸升級(jí)[5]。但合并MVD時(shí)患者冠脈病變通常比較復(fù)雜，開(kāi)通難度大，且急性心肌梗死時(shí)患者處于應(yīng)激狀態(tài)下，非梗死相關(guān)動(dòng)脈的痙攣會(huì)導(dǎo)致對(duì)血管狹窄程度的高估。因此，是否需要對(duì)非罪犯血管同時(shí)行完全血運(yùn)重建仍存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)對(duì)STEMI合并MVD患者住院期間的非罪犯血管行早期PCI，探討早期干預(yù)對(duì)STEMI合并MVD患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2016年1月1日-2018年7月30日在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科監(jiān)護(hù)室住院并診斷為STEMI且合并MVD的患者212例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①心電圖提示2個(gè)或以上連續(xù)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV或新出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯；②冠狀動(dòng)脈存在2支或以上主要血管(直徑≥2 mm)明顯狹窄(≥70%)；③胸痛癥狀發(fā)作≤24 h并于24 h內(nèi)行急診PCI開(kāi)通梗死相關(guān)血管；④胸痛發(fā)作24 h內(nèi)出現(xiàn)肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T或肌鈣蛋白I升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①左主干病變(造影提示左主干狹窄≥50%)；②既往行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)；③在急診PCI后24 h內(nèi)死亡、PCI前已行溶栓治療；④PCI失敗或失訪；⑤嚴(yán)重多臟器衰竭，嚴(yán)重心臟瓣膜病，腎、肝衰竭，慢性阻塞性肺疾病等。按是否在住院期間干預(yù)非梗死相關(guān)血管將212例患者分為兩組：對(duì)照組153例，僅干預(yù)梗死相關(guān)血管(住院期間未對(duì)非梗死相關(guān)血管行PCI)；試驗(yàn)組59例，在急診對(duì)梗死相關(guān)動(dòng)脈PCI的同時(shí)，早期(住院14 d內(nèi))對(duì)非梗死相關(guān)血管行PCI。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2研究方法 記錄兩組患者的性別、年齡、既往病史、主要實(shí)驗(yàn)室檢查、冠狀動(dòng)脈病變特征、支架相關(guān)數(shù)據(jù)等信息。血管成形術(shù)及支架置入均由經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟介入專(zhuān)家按照標(biāo)準(zhǔn)完成。所有患者術(shù)前均常規(guī)給予口服阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛藥物負(fù)荷，術(shù)中靜脈給予普通肝素。采用Philip FD-10c 行常規(guī)冠狀動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影術(shù)，造影劑為碘普羅胺。根據(jù)心電圖和血管造影結(jié)果確定梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈。根據(jù)急診PCI時(shí)進(jìn)行的診斷性冠狀動(dòng)脈造影初步確定非梗死相關(guān)動(dòng)脈，并在擇期PCI時(shí)行冠狀動(dòng)脈造影再次確認(rèn)。對(duì)照組患者在進(jìn)行急診PCI時(shí)開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈，其他冠狀動(dòng)脈在PCI期間和住院期間均未再干預(yù)。試驗(yàn)組患者在進(jìn)行急診PCI時(shí)開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈，并在急診時(shí)或出院前對(duì)其他冠狀動(dòng)脈再行PCI。所有患者均隨訪至少12個(gè)月。

1.3終點(diǎn)事件及相關(guān)定義 本研究主要研究終點(diǎn)為：首次或二次PCI術(shù)后12個(gè)月內(nèi)的主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、再發(fā)非致死性心肌梗死、再次冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建(PCI和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))、心力衰竭的復(fù)合終點(diǎn)。次要研究終點(diǎn)為：主要終點(diǎn)各獨(dú)立組分及全因死亡、惡化性心絞痛住院、出血事件、缺血性腦卒中、造影劑腎病等安全終點(diǎn)事件。PCI成功的定義：經(jīng)血運(yùn)重建后，相關(guān)的動(dòng)脈血流達(dá)到心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)2級(jí)或3級(jí)，且血管造影結(jié)果顯示殘余狹窄<30%。在急診PCI術(shù)后24 h內(nèi)由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查(飛利浦IE33超聲系統(tǒng))，測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。按照4個(gè)等級(jí)的血流速度，在完成PCI前后評(píng)估梗死相關(guān)動(dòng)脈的TIMI血流等級(jí)。造影劑腎病定義：在急診PCI和早期PCI術(shù)后72 h內(nèi)，血清肌酐值增加44.2 μmol/L或相對(duì)基線增加25%。所有患者均通過(guò)電話隨訪，隨訪時(shí)間(13.6±1.6)個(gè)月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。應(yīng)用Kaplan-Meier曲線分析兩組的MACE發(fā)生率，采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以MACE是否發(fā)生為因變量(有=1，無(wú)=0)，以是否早期干預(yù)非梗死相關(guān)血管(即組別，試驗(yàn)組=0，對(duì)照組=1)、β受體阻滯劑使用、ACEI/ARB使用、吸煙(賦值均為有=1，無(wú)=0)、肌鈣蛋白峰值(<0.71 ng/ml=0，0.71～6.78 ng/ml=1，6.78～20.15 ng/ml=2，≥20.15 ng/ml=3)、手術(shù)時(shí)間(<33.25 min=0，3 3.2 5 ～4 5.0 0 m i n=1，4 5.0 0 ～5 5.7 5 m i n=2，≥55.75 min=3)為自變量進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析MACE的影響因素。所有假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床基線資料比較 兩組的性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病史、PCI手術(shù)史，以及入院后高敏C反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白峰值、罪犯血管部位、病變血管支數(shù)、入院心功能分級(jí)、PCI術(shù)后LVEF等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組STEMI合并MVD患者的臨床基線特征比較Tabl.1 Comparison of the clinical baseline data of STEMI with MVD patients in two groups

2.2PCI術(shù)中情況及院外服藥情況 試驗(yàn)組的手術(shù)時(shí)間、β受體阻滯劑和ACEI/ARB使用率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的罪犯血管置入支架個(gè)數(shù)、長(zhǎng)度、直徑，發(fā)病到血管開(kāi)通時(shí)間，PCI術(shù)后TIMI分級(jí)，術(shù)中術(shù)后Ⅱb/Ⅲa拮抗劑使用率，術(shù)中使用IABP，以及出院后阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類(lèi)藥物、口服硝酸酯類(lèi)藥物使用情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3兩組患者預(yù)后情況比較 試驗(yàn)組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)的無(wú)MACE存活率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank χ2=5.442，P=0.020，圖1)；兩組患者的全因死亡、惡性心絞痛、消化道出血、腦卒中、造影劑腎病發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

2.4MACE影響因素的logistic回歸分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，對(duì)照組(即早期未干預(yù)非梗死相關(guān)血管)及手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)是MACE發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05，表4)。

3 討 論

目前，越來(lái)越多的研究表明，對(duì)于STEMI合并MVD的患者，早期對(duì)非罪犯血管行血運(yùn)重建可以使患者獲益更大。但CULPRIT-SHOCK研究[6]結(jié)果表明，對(duì)于STEMI合并MVD且伴有心源性休克的患者，僅對(duì)罪犯血管行PCI可降低患者30 d死亡發(fā)生率及腎臟替代治療的發(fā)生率，其結(jié)果挑戰(zhàn)了目前的指南推薦。而PRAMI研究[3]、CvLPRIT研究[4]也發(fā)現(xiàn)，急診開(kāi)通罪犯血管并未降低再發(fā)心肌梗死及死亡等終點(diǎn)事件的發(fā)生率。因此，對(duì)于非罪犯血管是否進(jìn)行血運(yùn)重建以及干預(yù)的時(shí)機(jī)尚存在爭(zhēng)議。本研究比較了兩種不同血運(yùn)重建策略對(duì)STEMI合并MVD患者的影響，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，住院期間干預(yù)非罪犯血管可以降低患者復(fù)合心血管終點(diǎn)事件和獨(dú)立心血管事件的發(fā)生率。兩組安全終點(diǎn)事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組的β受體阻滯劑、ACEI/ARB使用率高于對(duì)照組，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。既往研究表明，β受體阻滯劑、ACEI/ARB可以改善急性心肌梗死患者的預(yù)后[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的MACE發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，與PRAMI研究[3]、CvLPRIT研究[4]結(jié)果一致，即早期對(duì)非罪犯血管的血運(yùn)重建策略可以改善患者預(yù)后，降低不良心血管事件的發(fā)生率。PRAMI研究[3]、CvLPRIT研究[4]策略中對(duì)非罪犯血管的血運(yùn)重建是在首次急診PCI過(guò)程中同臺(tái)進(jìn)行，而本研究中的血運(yùn)重建策略包括同臺(tái)及擇期進(jìn)行，延長(zhǎng)了對(duì)非罪犯血管干預(yù)的時(shí)間窗，可以為術(shù)者提供充足的時(shí)間去評(píng)估、選擇手術(shù)方案。另外，本研究中部分患者非罪犯血管并未完全開(kāi)通，根據(jù)Patel等[9]研究發(fā)現(xiàn)STEMI合并MVD患者血管病變多彌漫，且常合并有慢性閉塞、鈣化、分叉病變，部分血管病變開(kāi)通難度大，因此，本研究的血運(yùn)重建策略更符合臨床實(shí)際。

表2 兩組STEMI合并MVD患者的PCI情況及院外服藥比較Tab.2 Comparison of PCI and out-hospital medication in two groups

圖1 兩組STEMI合并MVD患者無(wú)MACE存活曲線Fig.1 Kaplan-Meier curve for MACE-free survival in two groups of STEMI with MVD patients

表3 兩組STEMI合并MVD患者的預(yù)后比較[例(%)]Tab.3 Comparison of the prognosis in two groups of STEMI with MVD patients [n(%)]

表4 影響MACE發(fā)生的多元logistic回歸分析結(jié)果Tab.4 Multiple logistic regression analysis on the influencing factors of MACE

研究發(fā)現(xiàn)，30%～50%的STEMI患者合并MVD，而且合并有非罪犯血管病變的患者近期及遠(yuǎn)期死亡發(fā)生率及再次心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，非罪犯血管?chē)?yán)重病變與患者預(yù)后不良密切相關(guān)[10-11]。其病理生理機(jī)制可能為：STEMI患者常伴有全身凝血異常、炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能異常，斑塊的不穩(wěn)定性可能并不局限于罪犯血管，因此對(duì)STEMI合并MVD患者早期進(jìn)行血運(yùn)重建可以穩(wěn)定這些不穩(wěn)定斑塊；另外早期開(kāi)通非罪犯血管可以增加血流流向分水嶺梗死區(qū)，減少心肌冬眠、頓抑，改善側(cè)支循環(huán)，縮小梗死面積，增強(qiáng)非梗死區(qū)心肌功能，預(yù)防其再次出現(xiàn)心肌缺血，維持電生理穩(wěn)定，進(jìn)而降低心功能下降的發(fā)生率，從而改善近期及長(zhǎng)期預(yù)后[4]。而在CULPRIT-SHOCK研究[5]中得出的相反結(jié)果，其主要原因可能是完全血運(yùn)重建時(shí)手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，造影劑用量明顯增多，增加了腎功能不全的發(fā)生率，同時(shí)也增加了心室容量負(fù)荷，不利于心肌功能恢復(fù)。此外，應(yīng)激狀態(tài)下非罪犯血管痙攣可能會(huì)使醫(yī)師高估血管固定狹窄的程度[12]。因此，對(duì)非罪犯血管進(jìn)行全面評(píng)估，包括血管狹窄程度、斑塊易損狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)功能的評(píng)估，可能有助于進(jìn)一步降低圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。

本研究主要通過(guò)傳統(tǒng)冠脈造影方法對(duì)患者冠脈病變進(jìn)行定量測(cè)定，評(píng)估狹窄節(jié)段血管直徑、橫截面積，但不能分辨斑塊部位的組織學(xué)成分，也不能有效評(píng)估斑塊的易損性。血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)可以用于客觀判斷血管功能性改變引起的心肌缺血程度，在缺血識(shí)別上有較高的靈敏度及特異度。在COMPARE-ACUTE研究[13]及DANAMI 3PRIMULTI研究[14]中，均根據(jù)非罪犯血管FFR來(lái)決定是否行完全血運(yùn)重建，結(jié)果表明，在FFR指導(dǎo)下對(duì)非罪犯血管進(jìn)行血運(yùn)重建可明顯降低復(fù)合心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，中國(guó)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)臨床應(yīng)用專(zhuān)家組制定的專(zhuān)家共識(shí)也推薦，對(duì)于多支或真分叉冠狀動(dòng)脈病變可采用FFR評(píng)估是否需要進(jìn)行完全性血運(yùn)重建[15]。但是，Ghani等[16]的研究不支持FFR指導(dǎo)下的血運(yùn)重建，因?yàn)樵赟TEMI急性期血管病變的FFR值可能存在很大的變異并被高估。因此，對(duì)非罪犯血管的評(píng)估可能還需要綜合冠脈造影結(jié)果、臨床特征及更多影像學(xué)檢查[如FFR、血管內(nèi)超聲(IVUS)、光學(xué)相關(guān)斷層掃描(OCT)]等進(jìn)行綜合判斷[17]，再?zèng)Q定是否需要對(duì)非罪犯血管進(jìn)行血運(yùn)重建。

本研究尚存在一定的局限，如未對(duì)非罪犯血管不同狹窄程度進(jìn)行分層，納入患者數(shù)量少，終點(diǎn)事件的發(fā)生率低；血管內(nèi)影像學(xué)技術(shù)使用率低，導(dǎo)致治療策略上存在巨大的主觀性；且主要通過(guò)電話進(jìn)行隨訪，可能存在某些結(jié)局遺漏的現(xiàn)象。

綜上所述，早期對(duì)STEMI合并MVD患者的非罪犯血管進(jìn)行干預(yù)是安全、可行的，可以有效改善患者的預(yù)后。但該結(jié)果仍需多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，且對(duì)于非罪犯血管的干預(yù)時(shí)機(jī)，可能需要更加全面、綜合的評(píng)估策略才能使患者有更大的獲益。