重組人血管內(nèi)皮抑制素窗口期聯(lián)合化療治療晚期大腸癌的臨床療效

潘歡① 滕彌明 董洪敏 王文玲 王剛 陳娟 李小凱 李國棟 陳望花 陳唯唯

化療是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段，聯(lián)合分子靶向藥物治療可進一步提高晚期結(jié)直腸癌的療效。NCCN（2007年）結(jié)直腸癌臨床指南中推薦，抗血管生成藥物貝伐單抗為晚期結(jié)直腸癌的一線治療。貝伐單抗價格昂貴，多數(shù)晚期大腸癌患者難以自費使用。重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）是中國自主研發(fā)抗血管生成藥物，推薦用于晚期非小細胞肺癌［1］。賴軍明等［2］Meta分析結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期大腸癌的近期療效優(yōu)于單純化療。重組人血管內(nèi)皮抑制素于2010年進入貴州省晚期大腸癌乙類醫(yī)療保險（醫(yī)保編號：810851054801），通過貴州省腫瘤醫(yī)院倫理委員會審查后進入臨床研究。聞楊等［3］研究結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期大腸癌較單純化療具有較高的疾病控制率，并提高了生存率。重組人血管內(nèi)皮抑制素常規(guī)使用方案（說明書推薦方案）為7.5 mg/m2/d，連用14 天，休息7 天重復(fù)。目前優(yōu)化抗血管生成藥物聯(lián)合化療的治療方案是否可以增加晚期大腸癌療效的研究報道較少。本研究旨在觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素窗口期聯(lián)合化療治療晚期大腸癌的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2014年6月至2018年6月貴州省腫瘤醫(yī)院共收治的晚期大腸癌患者520 例。納入標準：1）年齡≥18歲，性別不限；2）組織學(xué)或/和細胞學(xué)證實為直腸癌或結(jié)腸癌；3）晚期不可手術(shù)結(jié)直腸癌，包括不能根治手術(shù)的初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌及根治術(shù)后輔助化療或/和放療后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不能再手術(shù)者；4）至少有一個雙徑可測量病灶；5）體力狀況尚好，卡氏評分（KPS）為60～100分；6）預(yù)計生存期≥3 個月；7）器官功能良好；8）自愿入組，依從性好，不采用貝伐單抗、西妥昔單抗治療。均簽署知情同意書。排除標準：1）妊娠，哺乳期婦女；2）伴嚴重心臟疾病及頑固性高血壓；3）伴惡性漿膜腔積液；4）中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移瘤；5）機體上有未愈合的創(chuàng)傷；6）機體上有活動性出血；7）同時參加其他臨床實驗。根據(jù)上述標準，共納入120 例患者，隨機分為重組人血管內(nèi)皮抑制素窗口期聯(lián)合化療（試驗組）60例與重組人血管內(nèi)皮抑制素常規(guī)應(yīng)用方案聯(lián)合化療（對照組）60例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 重組人血管內(nèi)皮抑制素治療方案 對照組：重組人血管內(nèi)皮抑制素15 mg/d，d1～d14，間歇7 天重復(fù)，21 天為1 個周期，使用3～4 個周期，化療于重組人血管內(nèi)皮抑制素治療第1天開始。試驗組：重組人血管內(nèi)皮抑制素15 mg/d，d1～d7，間歇7 天重復(fù)，用藥14 天為1 個周期，使用3～4 個周期。化療于每周期使用重組人血管內(nèi)皮抑制素第5 天（窗口期）開始，因化療不良反應(yīng)需延遲下一周期化療，重組人血管內(nèi)皮抑制素順延治療。

1.2.2 化療 兩組患者均采用mFOLFOX6或FOLFIRI方案化療，每14天重復(fù)，2次化療為1個周期。mFOLFOX6方案：奧沙利鉑為85 mg/m2，靜脈滴注2～6 h，d1；亞葉酸鈣為400 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；5-Fu為400 mg/m2靜脈推注于亞葉酸鈣后，2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入46 h。FOLFIRI 方案：伊立替康：UGT1A1 為6/6、6/7 型的患者的劑量選用180 mg/m2，UGT1A1 為7/7型的患者選用150 mg/m2，靜脈滴注30～90 min，d1；5-Fu 用法同mFOLFOX6方案?；煼桨高x擇原則：首次就診時為Ⅳ期、未行任何抗腫瘤相關(guān)治療患者選用mFOLFOX6方案，既往根治術(shù)后接受奧沙利鉑方案輔助化療的患者選用FOLFIRI方案。

1.2.3 放療 針對結(jié)直腸原發(fā)病灶及骨轉(zhuǎn)移非靶病灶予以姑息減癥放療。直腸病灶放療劑量為61.2 Gy/34次；結(jié)腸病灶放療劑量50.4 Gy/28次；骨轉(zhuǎn)移病灶放療劑量30 Gy/10次。

1.2.4 療效及不良反應(yīng)評價 采用實體瘤RECIST 1.0 標準評價即刻療效。每4～6 次化療結(jié)束評價療效1 次，以完全緩解（complete response，CR）+部分緩解（partial response，PR）計算客觀有效率（objective response rate，ORR），以CR+PR+穩(wěn)定（stable disease，SD）計算疾病控制率（disease control rate，DCR）?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為從隨機分組開始直至死亡或末次隨訪時間。疾病進展時間（time to progression，TTP）指從隨機分組開始至腫瘤客觀進展的時間。不良反應(yīng)評估：按照NCI-CTC 3.0 標準分為Ⅰ～Ⅴ級。第1 周期使用重組人血管內(nèi)皮抑制素前及末次使用后進行心電圖、心臟B 超及心功能、心肌酶學(xué)檢查，余每周期使用前后只復(fù)查心電圖。

1.2.5 隨訪 自治療結(jié)束開始，每3 個月隨訪1 次，采用門診復(fù)查及電話隨訪。內(nèi)容包括病史詢問、體格檢查、癌胚抗原、糖類抗原、影像學(xué)復(fù)查（胸、腹、盆腔CT或MRI）。隨訪截止至2018年12月，失訪4例，中位隨訪時間16.0個月，隨訪率96.7%。隨訪中發(fā)現(xiàn)試驗組及對照組各1例出現(xiàn)腸梗阻并進行手術(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用χ2檢驗比較ORR、DCR，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間的生存比較采用Log-rank檢驗。計數(shù)資料采用率（%）表示。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

120 例患者中，中位年齡為58 歲。試驗組男性44例、女性16例；對照組男性40例、女性20例。兩組均以晚期直腸癌病例為主，以肝轉(zhuǎn)移多見，轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目以多個為主。兩組患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、病理類型、轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移器官數(shù)量、化療方案等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 治療完成情況

兩組患者均完成2個周期以上重組人血管內(nèi)皮抑制素治療及化療，試驗組25例患者完成2～3個周期化療，35例患者完成4～6個周期化療；對照組23例患者完成2～3個周期化療，37例完成4～6個周期化療（表2）。試驗組行直腸原發(fā)病灶放療9例，結(jié)腸原發(fā)病灶放療2例，骨轉(zhuǎn)移灶放療2例；對照組行直腸原發(fā)病灶放療6例，結(jié)腸原發(fā)病灶放療2例，骨轉(zhuǎn)移灶放療3例。治療中試驗組1例乙狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶，接受原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療，術(shù)后完成輔助化療。

2.4 近期療效

兩組患者均進行系統(tǒng)療效評價，其中試驗組CR、PR、SD、疾病進展（progressive disease，PD）分別為1、14、33、12例，對照組CR、PR、SD、PD分別為0、11、33、16例；試驗組及對照組ORR分別為25.0%、18.3%，DCR分別為80.0%、73.3%（均P＞0.05，表3）。

2.5 遠期療效

120例患者的1、2、3年生存率分別為66.0%、30.5%、20.6%；中位生存時間為19個月。

2.5.1 試驗組與對照組生存比較 試驗組與對照組的1年生存率分別為69.6%、62.5%，2年生存率分別為39.7%、21.3%，3年生存率分別為26.8%、13.3%，中位生存時間分別為22個月（95%CI：16.817～27.183）與16個月（95%CI：11.890～20.110），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.551，P=0.033，圖1）。

2.5.2 試驗組與對照組中重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFOX方案化療生存比較 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFOX方案治療共49例，1、2、3年生存率分別為63.0%、25.8%、22.6%，中位生存時間為18個月。其中，試驗組27例、對照組22例，1年生存率分別為73.3%、50.4%，2年生存率分別為38.3%、13.0%，3年生存率分別為38.3%、6.5%，中位生存時間分別為24個月（95%CI：18.628～29.372）、13個月（95%CI：10.008～15.992），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.584，P=0.006，圖2）。

2.5.3 試驗組與對照組中重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFIRI方案化療生存比較 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFIRI方案化療共71例，1、2、3年生存率分別為68.8%、34.3%、21.1%，中位生存時間為19個月。其中，試驗組33例，對照組38例，1年生存率分別為66.7%、70.9%，2年生存率分別為41.1%、28.3%，3年生存率分別為23.5%、18.8%，中位生存時間分別為22個月（95%CI：11.393～32.607）、19個月（95%CI：15.530～22.470），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.108，P=0.742，圖3）。

2.5.4 試驗組與對照組TTP比較 全組120例患者TTP為8個月。試驗組與對照組的TTP分別為9、8個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.052，P=0.819，圖4）。

表1 患者一般資料

表2 試驗組及對照組治療完成情況 例

表3 試驗組及對照組療效對比

圖1 試驗組與對照組患者的總生存對比

圖2 試驗組與對照組中重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合mFOLFOX6 方案化療生存比較

圖3 試驗組與對照組中重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFIRI 方案化療生存比較

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者主要不良反應(yīng)均表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及心臟毒性，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級反應(yīng)發(fā)生率低，一般經(jīng)對癥治療可恢復(fù)正常，未發(fā)生較重的心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)，未發(fā)生治療相關(guān)性臨床死亡事件。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

圖4 試驗組與對照組TTP比較

表4 試驗組與對照組不良反應(yīng)比較

3 討論

1971年Folkmam［4］提出腫瘤血管生成是腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的必備條件。阻斷腫瘤新生血管生成即可阻斷腫瘤的發(fā)生發(fā)展?？鼓[瘤血管生成藥物貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期大腸癌較單純化療明顯延長患者生存時間［5］。有研究表明［6］重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合氟尿嘧啶具有協(xié)同作用，并可以抑制大腸癌的肝轉(zhuǎn)移。另有研究報道［7-9］，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期大腸癌，無論是與FOLFOX/XELOX，還是FOLFIRI方案聯(lián)合，較單純化療均具有較好的臨床療效。

有研究提出腫瘤血管正?；碚?，腫瘤血管的正常化期為“窗口期”，在此時間內(nèi)腫瘤細胞對化療藥物更加敏感［10-11］。有研究證明，重組人血管內(nèi)皮抑制素能夠使肺癌血管正?；?，血管正?；摹皶r間窗”為用藥開始的第5天左右，聯(lián)合使用放療或化療可發(fā)揮最大抗腫瘤作用［12］。另有研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素對小鼠胃癌移植瘤的血管正常化“時間窗”為用藥后5～9天［13］。重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合窗口期化療明顯提高治療肺鱗癌ORR及DCR［14］。目前尚未見大腸癌中血管正?；按翱谄凇甭?lián)合化療的相關(guān)基礎(chǔ)研究報道，臨床研究報道亦較少。本研究根據(jù)腫瘤血管正?；碚摷巴砥诮Y(jié)直腸癌mFOLFOX6或FOLFIRI化療方案14天重復(fù)的周期性特點，設(shè)計于每個周期重組人血管內(nèi)皮抑制素窗口期聯(lián)合化療，結(jié)果顯示ORR、DCR較對照組提高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；遠期療效方面，試驗組較對照組具有更好的1、2、3年OS及中位生存時間（P＜0.05），考慮可能與重組人血管內(nèi)皮抑制素窗口期內(nèi)腫瘤血管趨于正?；筛佑行У剡\輸藥物和氧到腫瘤細胞，進一步提高化療的敏感性有關(guān)。本研究全組TTP為8個月，試驗組較對照組延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往報道［15］相近。本研究中重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合mFOLFOX6方案的1、2、3年生存率分別為63.0%、25.8%、22.6%，中位生存時間為18個月，高于既往報道［7，16］，且試驗組療效明顯高于對照組，提示該方案可能具有更好的生存獲益。本研究兩組患者共71例使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFIRI方案治療，1、2、3年生存率分別為68.8%、34.3%、21.1%，中位生存時間達19個月，高于既往報道［9］，且試驗組療效高于對照組，考慮可能與本研究中重組人血管內(nèi)皮抑制素窗口期聯(lián)合化療有關(guān)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，尚需進一步臨床研究證實該方案是否更具生存優(yōu)勢。

重組人血管內(nèi)皮抑制素Ⅲ期臨床試驗中顯示的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心臟毒性，包括竇性心動過速、STT改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏和偶發(fā)室性早搏等，多見于有冠心病和高血壓史的患者，程度均較輕，未發(fā)生Ⅳ級不良反應(yīng)［2］。本研究中主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常及心臟毒性，多為Ⅰ～Ⅱ級，兩組Ⅲ～Ⅳ級反應(yīng)發(fā)生率均較低，無治療相關(guān)性臨床死亡事件發(fā)生，與重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的既往報道相似［3，7-9］。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素窗口期聯(lián)合化療較常規(guī)使用方案聯(lián)合化療提高晚期大腸癌的1、2、3年生存率，延長中位生存時間，值得臨床進一步研究及推廣應(yīng)用。