左乳腺癌保乳術(shù)后全乳和鎖骨上下及內(nèi)乳淋巴結(jié)區(qū)三種放療方式的劑量學(xué)研究

馮旭東 張勇 岳麒 肖斌② 張燕華 李榮清

乳腺癌在導(dǎo)致全球女性死亡的惡性腫瘤中位于第2位［1］，放療已成為保乳術(shù)后治療的必要部分。隨著研究進(jìn)展，從2016年NCCN乳腺癌治療指南對(duì)于保乳術(shù)后以及乳房切除術(shù)后的區(qū)域淋巴結(jié)預(yù)防性照射指征和范圍均進(jìn)行了大幅度更新。根據(jù)NCCN指南（2019年）的推薦，本研究旨在通過(guò)對(duì)左乳腺癌患者保乳術(shù)后全乳及區(qū)域淋巴結(jié)（包括鎖骨上、下以及內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)）行固定野滑窗調(diào)強(qiáng)放療（dynamic multi-leaf collimator，dMLC）、容積弧形調(diào)強(qiáng)放療（volumetric intensity modulated arc therapy，VMAT）和螺旋斷層放療（tomotherapy，HT）三種放療方式的比較研究，分析靶區(qū)覆蓋和危及器官（organs at risk，OARs）的劑量學(xué)，及不同照射方式在保證靶區(qū)得到足夠照射劑量的同時(shí)減少肺、心臟及冠狀動(dòng)脈等重要器官受量的優(yōu)勢(shì)，以獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 選取2018年1月至2019年10月20例于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行左乳腺癌保乳術(shù)后女性患者的臨床資料，術(shù)后病理均為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，病理分期Ⅰ期1 例、Ⅱ期7 例、Ⅲ期12 例，腫瘤位置分別位于內(nèi)上象限3 例、內(nèi)下象限8 例、外上象限4 例、外下象限5 例，手術(shù)切緣均無(wú)癌細(xì)胞殘留，腋窩或前哨淋巴結(jié)數(shù)≥4枚12例、1～3枚8例。

1.1.2 設(shè)備 5.1.2 版Tomotherapy 計(jì)劃系統(tǒng)（美國(guó)Accuray公司），6.7版MIM醫(yī)生工作站（美國(guó)MIM公司），5.1.2版Monaco計(jì)劃系統(tǒng)（瑞士Elekta公司），西門(mén)子大孔徑定位CT（德國(guó)西門(mén)子公司）。

1.2 方法

1.2.1 定位及劑量 使用乳腺托架組合真空袋行體位固定，患側(cè)臂上舉、外展90°，手握托架握桿，臂托固定上臂，真空墊塑形，在真空袋和體表畫(huà)出擺位線和Mark點(diǎn)。乳腺范圍、手術(shù)皮膚切口及引流口使用鉛絲標(biāo)記。CT掃描上界至環(huán)狀軟骨上3～5 cm，下界至鉛絲標(biāo)記的乳腺范圍下3～5 cm，圖像重建層厚5 mm。根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）標(biāo)準(zhǔn)勾畫(huà)靶區(qū)、全乳、鎖骨上、下及內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)，均給予處方劑量50 Gy/27次，術(shù)后瘤床（plan targetvolumeoftumorbed，PTVtb）給予處方劑量60 Gy/27次，治療5次/周。

1.2.2 計(jì)劃設(shè)計(jì) 使用Tomotherapy和Monaco計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)dMLC、VMAT及HT三種計(jì)劃。dMLC均采用八野設(shè)置，先設(shè)2個(gè)切線野，以6°間隔增加射野，布野遵循盡量避開(kāi)健側(cè)肺原則。VMAT使用部分拉弧技術(shù)，弧度為200°，圍繞乳腺靶區(qū)設(shè)2個(gè)弧，最大控制點(diǎn)為120個(gè)。HT 計(jì)劃射野寬度均為5 cm、螺距為0.212，在離靶區(qū)2 cm處沿靶區(qū)切線方向畫(huà)細(xì)條狀輔助結(jié)構(gòu)并設(shè)置為完全阻擋（complete block，CP）模式，使射線只沿切線方向。

1.2.3 計(jì)劃參數(shù) 采用雙95 標(biāo)準(zhǔn)（95%劑量線包繞95%以上靶區(qū)體積），以劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）收集靶區(qū)及OARs 劑量分布參數(shù)。對(duì)靶區(qū)的D1、D98、均勻性（conformity index，CI）、適形度（homogeneity index，HI），肺部的V5、V20、V30、平均劑量（mean dose，Dmean），冠狀動(dòng)脈的左前降支和右冠狀動(dòng)脈的Dmean、D1，健側(cè)乳腺的Dmean、D1，脊髓的D1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，再行兩兩比較，行配對(duì)t檢驗(yàn)分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 計(jì)劃設(shè)計(jì)結(jié)果

dMLC、VMAT、HT 計(jì)劃設(shè)計(jì)及相應(yīng)劑量分布見(jiàn)圖1，圖2。

圖1 三種治療方式的計(jì)劃設(shè)野圖

圖2 三種治療方式的劑量分布圖

2.2 靶區(qū)劑量比較

PTVtb和全乳及淋巴引流區(qū)的計(jì)劃靶區(qū)（plan target volume，PTV）的劑量參數(shù)見(jiàn)表1。VMAT 的D1和Dmean在三種計(jì)劃中最大，與HT 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在三種計(jì)劃中，HT 的HI 最優(yōu)、dMLC 次之、VMAT 稍差，但三者間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HT 的Dmean與dMLC 和VMAT 相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而HT 的D98稍差于dMLC 和VMAT。三種計(jì)劃的CI兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 肺部劑量比較

三種計(jì)劃的肺部劑量參數(shù)見(jiàn)表2。HT 對(duì)患側(cè)肺Dmean、V5、V20和V30的控制最佳、VMAT 次之、dMLC 最差。dMLC對(duì)健側(cè)肺的Dmean和V5控制明顯好于VMAT和HT，且與HT比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VMAT對(duì)全肺的V20和V30控制比dML 佳，與dMLC 相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HT 對(duì)Dmean、V5、V20和V30的控制明顯優(yōu)于dMLC和VMAT，與dMLC的V20和V30比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與VMAT的Dmean和V5比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 心臟及冠狀動(dòng)脈劑量比較

心臟及冠狀動(dòng)脈的劑量參數(shù)見(jiàn)表3。HT 對(duì)心臟的各項(xiàng)劑量指標(biāo)控制均顯著優(yōu)于dMLC 和VMAT，VMAT 只在V30與dMLC 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HT對(duì)冠狀動(dòng)脈左前降支和右冠狀動(dòng)脈的劑量控制也最佳，與dMLC在冠狀動(dòng)脈左前降支的Dmean以及右冠狀動(dòng)脈的Dmean和D1相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與VMAT在右冠狀動(dòng)脈的Dmean相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 健側(cè)乳腺、脊髓、氣管和甲狀腺的劑量比較

健側(cè)乳腺、脊髓、氣管和甲狀腺的劑量參數(shù)見(jiàn)表4。dMLC 對(duì)健側(cè)肺的Dmean和D1的控制最佳，且dMLC 與HT 和VMAT 的Dmean比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VMAT 對(duì)脊髓的D1控制最佳，且與HT 和dMLC比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。dMLC對(duì)氣管及甲狀腺Dmean的控制最差，且與HT 和VAMT 比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HT 和VMAT 對(duì)氣管Dmean的控制相差只有0.29 Gy，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 左乳腺癌患者三種治療方式的靶區(qū)劑量參數(shù)比較

表2 左乳腺癌患者三種治療方式的肺部劑量參數(shù)比較

表3 左乳腺癌患者三種治療方式的心臟及冠狀動(dòng)脈劑量參數(shù)比較

表4 左乳腺癌患者三種治療方式的健側(cè)乳腺、脊髓、氣管和甲狀腺的劑量參數(shù)比較

3 討論

對(duì)于靶區(qū)，本研究發(fā)現(xiàn)HT 在PTVtb的Dmean和D1、PTV 的Dmean，比VMAT 及dMLC 有優(yōu)勢(shì)，但在靶區(qū)HI和CI上三種治療方式間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能是在計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，HT 為了降低肺受照劑量使用CP 模式，其出束角度被嚴(yán)格局限于沿靶區(qū)的切線方向，而dMLC和VMAT的出束角度也均被嚴(yán)格限制于切線方向。對(duì)于肺部，本研究發(fā)現(xiàn)HT在患側(cè)肺的各項(xiàng)劑量指標(biāo)最優(yōu)，HT 在患側(cè)肺的V20與dMLC 相比更有優(yōu)勢(shì)，且肺部的其余各劑量指標(biāo)比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與VMAT的Dmean和低劑量區(qū)體積比較也有較大優(yōu)勢(shì)。Graham 等［2］研究顯示，當(dāng)患側(cè)肺V20＜22%、V20為22%～30%、V20為31%～41%時(shí)，2年放射性肺炎發(fā)生率分別為0.7%、13.0%及36.0%，并隨V20劑量增高放射性肺炎發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。Schllenkamp 等［3］研究發(fā)現(xiàn)V5＜60%，而本研究中只有HT 在患側(cè)肺的V5＜60%，其余劑量指標(biāo)相對(duì)較低。Haciislamoglu 等［4］對(duì)15 例患者的左側(cè)全乳放療研究顯示，HT 對(duì)患側(cè)肺的保護(hù)明顯優(yōu)于VMAT、3DCRT 和其他調(diào)強(qiáng)方式，但對(duì)健側(cè)肺V5的控制相對(duì)較差。本研究顯示，HT對(duì)健側(cè)肺Dmean的控制與VMAT差異不大，但HT和VMAT對(duì)V5的控制明顯差于dMLC。

因dMLC計(jì)劃為固定射照射，設(shè)野沿乳腺切線方向，可完全避開(kāi)健側(cè)肺，使dML C 對(duì)健側(cè)肺的保護(hù)更有優(yōu)勢(shì)。但dMLC 出束角度受限，調(diào)制能力相對(duì)較弱，使得患側(cè)肺的劑量高于HT 和VMAT。VMAT 技術(shù)雖是連續(xù)旋轉(zhuǎn)治療，但可設(shè)置弧度范圍，本研究只在患側(cè)乳腺拉弧，也能使健側(cè)肺的劑量相對(duì)較低。HT 在360°范圍內(nèi)旋轉(zhuǎn)連續(xù)出束，雖使用輔助結(jié)構(gòu)結(jié)合CP 模式使多葉光柵（multileaf collimator，MLC）完全關(guān)閉，出束角度限制在切線方向，但在MLC關(guān)閉的角度上束流沒(méi)有中斷，存在一定程度漏射，造成健側(cè)肺組織低劑量區(qū)的受照體積增加。此外，還有一定量的射線從患側(cè)對(duì)穿到健側(cè)肺。以上原因使HT 在健側(cè)肺的Dmean和V5偏高［5-6］。但HT子野相對(duì)較多，調(diào)制能力強(qiáng)，其對(duì)患側(cè)肺的高劑量區(qū)域控制優(yōu)于VMAT和dMLC?？傊?，HT 在健側(cè)肺的低劑量范圍雖高于VMAT 和dMLC，但其對(duì)患側(cè)肺和全肺的控制均優(yōu)于VMAT和dMLC。肺部所受低劑量對(duì)患者長(zhǎng)期的影響目前尚無(wú)定論，還需長(zhǎng)期的臨床觀察隨訪［7］。

研究顯示心臟的Dmean越低越好［8-10］，Darby等［9］長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，心臟Dmean每增加1 Gy，發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病的概率就增長(zhǎng)7.4%，這種相關(guān)性始于放療后的5年內(nèi)，并持續(xù)于放療后的30年。本研究顯示，HT對(duì)心臟Dmean的控制最佳，是唯一符合RTOG1304研究提出的左乳腺癌全乳放療對(duì)心臟Dmean＜4 Gy 的要求［10］。Gyenes 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，心臟V30越小局部缺血性心臟病的發(fā)生率越低。本研究中心臟的V5、V10、V30比較的結(jié)果證明，HT 對(duì)于心臟保護(hù)的各項(xiàng)劑量指標(biāo)均顯著低于dMLC 和VMAT，與放療心臟保護(hù)相關(guān)研究結(jié)論一致［2，12-13］。本研究中HT 對(duì)心臟的保護(hù)優(yōu)于dMLC和VMAT，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

近年來(lái)，放射線對(duì)冠狀動(dòng)脈的損傷逐漸受到重視，且被認(rèn)為是放療后心臟病發(fā)病率升高的關(guān)鍵因素；同時(shí)乳腺癌術(shù)后放療，尤其是左側(cè)乳腺癌放療對(duì)心臟的防護(hù)也逐漸受到重視［14］?；诖耍狙芯吭敿?xì)對(duì)比了冠狀動(dòng)脈左前降支和右冠狀動(dòng)脈的受照劑量，故這兩個(gè)OARs是串行還是并行器官仍需進(jìn)一步臨床觀察確定。本研究同時(shí)評(píng)價(jià)兩者的D1和Dmean，發(fā)現(xiàn)HT對(duì)冠狀動(dòng)脈左前降支的保護(hù)最佳、VMAT次之、dMLC 最差；HT 對(duì)右冠狀動(dòng)脈的保護(hù)最佳、dMLC 次之、VMAT最差。雖然目前對(duì)冠狀動(dòng)脈的劑量限定尚不明確，但HT 降低了冠狀動(dòng)脈的D1和Dmean，可認(rèn)為HT 增加了冠狀動(dòng)脈的保護(hù)，有利于降低乳腺癌放療后患者的心臟病發(fā)病率。

本研究對(duì)脊髓和對(duì)側(cè)乳腺的比較分析發(fā)現(xiàn)，HT、dMLC 和VMAT 對(duì)脊髓的劑量控制差別不大，且兩兩相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于健側(cè)乳腺的保護(hù)，dMLC最有優(yōu)勢(shì)、VMAT次之、HT最差。原因是dMLC設(shè)野沿乳腺切線方向，可完全避開(kāi)健側(cè)乳腺，HT則在MLC 關(guān)閉時(shí)存在漏射。目前，放射線導(dǎo)致健側(cè)乳腺癌的發(fā)生率與未放療患者相比并無(wú)顯著性差異［15］。因此，HT 對(duì)健側(cè)乳腺第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率是否高于dMLC和VMAT，難以論斷。

綜上所述，本研究認(rèn)為HT、VMAT 和dMLC 各有優(yōu)劣。一定程度上，HT 對(duì)于降低心臟毒性和患側(cè)肺放射性肺炎發(fā)生率有一定優(yōu)勢(shì)，但對(duì)健側(cè)肺的低劑量控制相對(duì)較差。dMLC 對(duì)健側(cè)肺及健側(cè)乳腺的低劑量控制較佳，但對(duì)心臟及患側(cè)肺的高劑量控制相對(duì)較差。因乳腺癌患者的生存期較長(zhǎng)，正常肺受低劑量照射而導(dǎo)致的長(zhǎng)期影響目前尚無(wú)明確報(bào)道，還需長(zhǎng)期的臨床觀察，所以在臨床中要根據(jù)實(shí)際情況，按需選擇合適的計(jì)劃方式。